EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 600 mg/200 mg/245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (ve formě tenofoviri disoproxili maleas).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 7,5 mg disiřičitanu sodného a 105,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová, bikonvexní, potahovaná tableta ve tvaru tobolky, se zkoseným okrajem velikosti přibližně 21 mm × 11 mm, na jedné straně tablety je vyraženo „M“ a na druhé straně straně „TME“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan je přípravek s fixní kombinací dávek efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxil. Je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1) u dospělých ve věku od 18 let s virovou supresí do stupně RNA HIV-1 < 50 kopií/ml trvající při současné kombinované antiretrovirové terapii více než tři měsíce. Pacienti nesmí mít v anamnéze virologické selhání předchozí antiretrovirové terapie a musí být o nich známo, že se u nich nevyskytly kmeny viru s mutací prokazující významnou rezistenci na kteroukoli ze tří složek obsažených v přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan před zahájením jejich prvního antiretrovirového režimu léčby (viz body 4.4 a 5.1).

Důkaz přínosu fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je založen zejména na údajích z 48týdenní klinické studie, ve které pacienti se stabilizovanou virovou supresí přešli z kombinované antiretrovirové terapie na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 5.1). V současnosti nejsou dostupné žádné údaje z klinických studií s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dosud neléčených pacientů ani u pacientů intenzivně předléčených.

Nejsou dostupné žádné údaje podporující fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a jiných antiretrovirových látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je jedna tableta užívaná perorálně jednou denně.

Pokud pacient zmešká dávku přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan do 12 hodin od doby, kdy je obvykle užita, má užít přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan co nejdříve a pokračovat v normálním dávkovacím režimu. Pokud pacient zmešká dávku přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan o více než 12 hodin a je téměř čas na další dávku, nemá užít zmeškanou dávku a má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Pokud pacient zvrací během jedné hodiny po užití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, má být užita další tableta. Pokud pacient zvrací více než jednu hodinu po užití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, nemusí užívat další dávku.

Doporučuje se, aby se přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan užíval nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Ke zlepšení snášenlivosti efavirenzu s ohledem na nežádoucí účinky na nervový systém se doporučuje podávání před spaním (viz bod 4.8).

Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan nalačno ve srovnání s užitím jednotlivé složky tenofovir disoproxilu s jídlem (viz bod 5.2). Údaje o klinickém významu snížení farmakokinetické expozice nejsou dostupné. U virologicky suprimovaných pacientů se předpokládá omezený klinický význam tohoto snížení (viz bod 5.1).

Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan nebo kde je nezbytná úprava dávky, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil. Podívejte prosím se do souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Jestliže se léčba přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan vysadí, musí se vzít v úvahu dlouhý poločas efavirenzu (viz bod 5.2) a dlouhé intracelulární poločasy emtricitabinu a tenofoviru. Kvůli variabilitě těchto parametrů mezi pacienty a obavám z rozvoje rezistence se má postupovat podle pravidel léčby HIV a je třeba také vzít v úvahu důvod přerušení léčby.

Úprava dávky

Jestliže je pacientům s tělesnou hmotností 50 kg nebo více podáván přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan současně s rifampicinem, je možné zvážit přidání efavirenzu v dávce 200 mg/den (800 mg celkem) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Starší pacienti

Při podávání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan starším pacientům je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxil, kterého nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh-Turcotte (CPT), třída A) mohou být léčeni běžně doporučenou dávkou přípravku

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů se mají pozorně sledovat nežádoucí účinky, zejména neurologické symptomy související s efavirenzem (viz body 4.3 a 4.4).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan u pacientů infikovaných současně HIV a HBV, mají se u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dětí do 18 let věku nebyla dosud stanovena (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se mají spolknout celé jednou denně a zapít vodou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžká porucha funkce jater (CPT, třída C) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (například ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometrinem). Kompetice o cytochrom P450 (CYP) 3A4 s efavirenzem by mohla vést k inhibici metabolismu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například srdeční arytmie, prodloužená sedace nebo respirační deprese) (viz bod 4.5).

Současné podávání s elbasvirem/grazoprevirem vzhledem k předpokládanému významnému poklesu plazmatických koncentrací elbasviru a grazopreviru. Tento účinek je způsoben indukcí CYP3A4 nebo P-gp působením efavirenzu a může mít za důsledek snížení terapeutického účinku elbasviru/grazopreviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s vorikonazolem. Efavirenz významně snižuje plazmatickou koncentraci vorikonazolu, zatímco vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci efavirenzu. Protože Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je přípravek s fixní kombinací dávek, dávka efavirenzu nemůže být změněna (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

Podávání pacientům, kteří mají:

• v rodinné anamnéze náhlé úmrtí nebo vrozené prodloužení intervalu QTc na

  elektrokardiogramu nebo jinou klinickou poruchu, o níž je známo, že prodlužuje interval QTc,

• v anamnéze symptomatické srdeční arytmie nebo mají klinicky relevantní bradykardii nebo městnavé srdeční selhání doprovázené sníženou ejekční frakcí levé komory,
• závažné poruchy rovnováhy elektrolytů, např. hypokalemii nebo hypomagnesemii.

Současné podávání s léčivými přípravky, u nichž je známo, že prodlužují interval QTc (proarytmika). Mezi tyto léčivé přípravky patří:

• antiarytmika třídy IA a III,
• neuroleptika, antidepresiva,
• některá antibiotika včetně některých látek z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony, imidazolová a triazolová antimykotika,
• některá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol),
• cisaprid,
• flekainid,
• některá antimalarika,
• methadon (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podání s jinými léčivými přípravky

Jako fixní kombinace se efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími stejné účinné složky, emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil. Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem se kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid.

Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru se nedoporučuje, protože se očekává, že plazmatická koncentrace velpatasviru a voxilapreviru po současném podávání s efanvirenzem klesne, což povede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (viz bod 4.5).

Nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti fixní kombinace

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky.

Současné užívání extraktů z jinanu dvoulaločného (Ginkgo biloba) se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Převedení z antiretrovirového režimu založeném na inhibitorech proteázy (PI)

Nyní dostupné údaje naznačují trend, že u pacientů léčených inhibitory proteázmůže vést převedení na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil ke snížení odpovědi na léčbu (viz bod 5.1). Tito pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli vzestupu virové nálože, a také kvůli nežádoucím účinkům, jelikož bezpečnostní profil efavirenzu se liší od bezpečnostního profilu inhibitorů proteázy.

Oportunní infekce

U pacientů užívajících fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kteroukoli jinou antiretrovirovou léčbu se mohou dále rozvíjet oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV, a proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s onemocněními spojenými s HIV.

Vliv jídla

Podávání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan nalačno, nejlépe před spaním.

Onemocnění jater

Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly stanoveny u pacientů s významnými doprovodnými poruchami jater (viz bod 5.2). Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Protože efavirenz je metabolizován hlavně systémem CYP, je třeba dbát opatrnosti při podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s lehkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů musí být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků efavirenzu, zejména neurologických příznaků. Pravidelně se mají provádět laboratorní testy k vyhodnocení onemocnění jater (viz bod 4.2).

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy se objevuje během kombinované antiretrovirové léčby (CART) zvýšená frekvence abnormalit jaterních funkcí a mají být monitorováni podle standardní praxe. Jestliže se objeví zhoršení jaterního onemocnění nebo trvalé zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozsahu, je třeba zvážit přínos pokračující léčby přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan proti možným rizikům významné jaterní toxicity. U takových pacientů se musí zvážit přerušení nebo vysazení léčby (viz bod 4.8).

U pacientů léčených jinými léčivými přípravky spojovanými s jaterní toxicitou se také doporučuje monitorování jaterních enzymů.

Hepatální příhody

Selhání funkce jater bylo po uvedení přípravku na trh hlášeno u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů (viz bod 4.8). Monitorování jaterních enzymů nutno zvážit u všech pacientů, a to nezávisle na předchozí jaterní dysfunkci nebo jiných rizikových faktorech.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV)

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a léčení CART jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných a potencionálně fatálních hepatických nežádoucích účinků.

Pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně infikovaných HBV se mají lékaři řídit současnými pokyny pro léčbu HIV.

V případě souběžné antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C věnujte prosím také pozornost příslušným souhrnům údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla stanovena pro léčbu chronické infekce HBV. Emtricitabin a tenofovir samostatně i v kombinaci prokázaly ve farmakodynamických studiích účinnost proti HBV (viz bod 5.1). Omezené klinické zkušenosti naznačují, že emtricitabin a tenofovir-disoproxil působí proti HBV, když jsou používány v kombinované antiretrovirové léčbě infekce HIV. Po přerušení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil může u pacientů infikovaných HIV a současně HBV dojít k závažné akutní exacerbaci hepatitidy. Pacienti s infekcí HIV a souběžně infikovaní HBV, kteří přestanou užívat fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, mají být pečlivě sledováni klinickými i laboratorními kontrolami nejméně po dobu čtyř měsíců po přerušení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil. Je-li to vhodné, může být indikováno obnovení terapie hepatitidy B. U pacientů se závažnějším onemocněním jater nebo cirhózou není přerušení léčby doporučeno, protože by následná exacerbace hepatitidy mohla vést k jaterní dekompenzaci.

Prodloužení intervalu QTc

Při použití s efavirenzem bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc (viz body 4.5 a 5.1). U pacientů se zvýšeným rizikem vzniku torsade de pointes nebo užívajících léčivé přípravky se známým rizikem vzniku torsade de pointes je třeba zvážit alternativní léčiva místo fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Psychiatrické symptomy

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Pacienti s psychiatrickými poruchami v předchozí anamnéze jsou zřejmě vystaveni většímu riziku závažných nežádoucích psychiatrických účinků. Zejména těžká deprese byla častější u pacientů s depresí v anamnéze. Po uvedení fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil na trh se objevila i hlášení závažné deprese, úmrtí sebevraždou, bludů, chování podobného psychóze a katatonie. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který posoudí možnost, zda mohou tyto symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračující terapie převáží nad přínosy (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy

U pacientů v klinických studiích, užívajících efavirenz 600 mg denně, jsou často hlášenými nežádoucími účinky kromě jiných neurologické symptomy včetně závrati, insomnie, somnolence, poruch koncentrace a abnormálního snění. Závrať byla také pozorována v klinických studiích s emtricitabinem a tenofovir disoproxilem. V klinických studiích s emtricitabinem byla hlášena bolest hlavy (viz bod 4.8). Neurologické symptomy spojované s efavirenzem obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle ustupují po prvních dvou až čtyřech týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní, a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů.

Záchvaty

U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány křeče, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. Pacienti, kteří užívají souběžně antikonvulzivní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako jsou fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, mohou vyžadovat periodické monitorování jejich plazmatické hladiny. Ve studii interakcí léčivých přípravků se koncentrace karbamazepinu v plazmě snížily, když byl karbamazepin podáván společně s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u pacientů se záchvaty v anamnéze.

Poruchy funkce ledvin

Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 5.2). Je třeba se vyvarovat užívání přípravku obsahujícího fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s užíváním nefrotoxického léčivého přípravku současně nebo v nedávné době. Pokud je současné užívání přípravku obsahujícího kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a nefrotoxických látek (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru, interleukinu 2) nevyhnutelné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.

V klinické praxi byly při užívání tenofovir-disoproxilu hlášeny renální selhání, renální insuficience, zvýšená hladina kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Před začátkem léčby přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s renální dysfunkcí v anamnéze nebo u pacientů s rizikem renální dysfunkce je nutné častější sledování funkce ledvin.

Jsou-li u pacientů užívajících přípravek obsahující kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil hladiny sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukózy a draslíku v krvi a koncentrace glukózy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Protože Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je kombinovaný přípravek a interval dávkování jednotlivých složek nelze změnit, léčba přípravkem obsahujícím kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se musí přerušit u pacientů s potvrzenou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo snížením hladiny sérového fosfátu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Přerušení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek přípravku obsahujícího fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kde je nezbytná úprava dávky, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil.

Působení na kosti

Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin mohou souviset s proximální renální tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD) bylo u tenofovir-disoproxilu pozorováno v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích trvajících až 144 týdnů u pacientů infikovaných HIV nebo HBV. Tyto poklesy BMD se obvykle zlepšily po přerušení léčby.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko zlomenin mají být u pacientů s osteoporózou nebo s anamnézou zlomenin kostí zváženy alternativní terapeutické režimy.

Pokud je podezření na abnormality kostí nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být provedena příslušná konzultace.

Kožní reakce

U jednotlivých složek fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byly hlášeny lehké až středně těžké vyrážky. Vyrážka spojená se složkou efavirenz obvykle ustoupí s pokračující léčbou. Snášenlivost mohou zlepšit a zhojení vyrážky urychlit vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, s vlhkou deskvamací nebo ulcerací byla hlášena u méně než 1 % pacientů léčených efavirenzem (viz bod 4.8). Incidence erythema multiforme nebo Stevens-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %. Léčba přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan musí být přerušena u pacientů s rozvojem závažné vyrážky spojené s tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznice nebo horečkou. Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří přerušili léčbu jinými antiretrovirovými přípravky skupiny nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), jsou omezené. Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se nedoporučuje u pacientů, kteří měli během léčby NNRTI život ohrožující kožní reakci (např. Stevens-Johnsonův syndrom).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pacienti s mutacemi HIV-1

Podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je třeba se vyhnout u pacientů s HIV-1 mutacemi K65R, M184V/I nebo K103N (viz body 4.1 a 5.1).

Starší pacienti

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem obsahujícím fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 4.2).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 7,5 mg disiřičitanu sodného v jedné dávce, který může vzácně způsobit vážné hypersenzitivní reakce a bronchospazmus.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Tento léčivý přípravekobsahuje 105,5 mg laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože tento přípravek obsahuje efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, mohou se při jeho užívání objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u jednotlivých látek jednotlivě. Studie interakcí s těmito látkami byly provedeny pouze u dospělých.

Jako fixní kombinace se přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími složky – emtricitabin nebo tenofovir disoproxil. Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Kvůli podobnosti s emtricitabinem se přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je lamivudin. Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir alafenamid.

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, jež jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace při podání spolu s efavirenzem. Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9, přesto lze inhibici také sledovat in vitro a výsledný účinek společného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).

Současné podávání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan s metamizolem, který je induktorem metabolizujících enzymů včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje při současném podávání metamizolu a přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan opatrnost. Klinickou odpověď a/nebo hladiny léčivých přípravků je třeba náležitě sledovat.

Expozici efavirenzu lze zvýšit, pokud se podá spolu s léčivými přípravky (např. ritonavir) nebo potravinami (například grapefruitový džus), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z jinanu dvoulaločného a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatické koncentrace efavirenzu. Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z jinanu dvoulaločného se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Studie in vitro a klinické farmakokinetické studie ukázaly, že interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP jsou málo pravděpodobné.

Interakce s testem na kanabinoidy

Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. U subjektů neinfikovaných i infikovaných HIV, kteří dostali efavirenz, byly u některých testů hlášeny falešně pozitivní výsledky testů na kanabinoidní látky v moči. V takových případech se doporučuje provést potvrzující vyšetření pomocí přesnější metody, jako je např. chromatografie/hmotnostní spektrometrie.

Kontraindikace při souběžném užívání

Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometrinem), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: Souběžné podávání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno, protože může způsobit oslabení virologické odpovědi na elbasvir/grazoprevir (viz bod 4.3 a tabulka 1).

Vorikonazol: Současné podávání standardních dávek efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikováno. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je přípravek s fixní kombinací dávek, dávku efavirenzu nelze změnit; proto se vorikonazol a kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nesmí podávat současně (viz bod 4.3 a tabulka 1).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum): Společné podávání přípravku

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan a třezalky nebo rostlinných přípravků obsahujících třezalku je kontraindikováno. Plazmatické hladiny přípravku efavirenz mohou být sníženy při současném použití třezalky v důsledku indukce metabolizujících enzymů léčivým přípravkem a/nebo transportních proteinů působením třezalky. Pokud již pacient užívá třezalku, ukončete toto podávání, zkontrolujte virové hladiny a pokud možno hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou zvyšovat při zastavení podávání třezalky tečkované. Indukční vliv třezalky může přetrvávat minimálně 2 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Léčivé přípravky prodlužující interval QT: přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je kontraindikována při souběžném podávání léčivých přípravků, u nichž je známo, že prodlužují interval QTc a mohly by vyvolat vznik torsade de pointes, například antiarytmika tříd IA a III, neuroleptika a antidepresiva, některá antibiotika včetně některých látek z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony, imidazol a triazolová antimykotika, některá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, některá antimalarika a methadon (viz bod 4.3).

Nedoporučuje se souběžné užívání

Atazanavir/ritonavir: Nejsou dostupné dostatečné údaje pro doporučení dávkování atazanaviru/ritonaviru s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Proto se společné podávání atazanaviru/ritonaviru a kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nedoporučuje (viz tabulka 1).

Didanosin: Společné podávání efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz tabulka 1).

Prazikvantel: Souběžné použití efavirenzu s prazikvantelem se nedoporučuje vzhledem k významnému snížení plazmatické koncentrace prazikvantelu s rizikem selhání léčby v důsledku zvýšeného jaterního metabolismu. Je-li souběžné podávání nezbytné, je možné zvážit zvýšení dávky prazikvantelu.

Sofosbuvir/velpatasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: Současné podávání efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu a sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky vylučované ledvinami: Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně vylučovány ledvinami, společné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu s léčivými přípravky, které snižují činnost ledvin nebo jsou kompetitory aktivní tubulární sekrece (např. cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo společně podávaných léčivých přípravků.

Je třeba se vyhnout užívání kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s užíváním nefrotoxického léčivého přípravku současně nebo v nedávné době. Mezi ně kromě jiných patří aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin 2 (viz bod 4.4).

Další interakce

Interakce mezi fixní kombinací dávek efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (zvýšení je označeno „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, dvakrát denně „b.i.d.“, jednou denně „q.d.“ a jednou každých 8 hodin „q8h“). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90 % intervaly spolehlivosti.

Tabulka 1: Interakce mezi fixní kombinací dávek efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky

¹ Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce se nevyskytly, když byl efavirenz podáván spolu s azithromycinem, cetirizinem, fosamprenavirem/ritonavirem, lorazepamem, zidovudinem, antacidy s hydroxidem hlinitým/hořečnatým, famotidinem nebo flukonazolem. Potenciál pro interakce s efavirenzem a jinými azolovými antimykotiky, jako je ketokonazol, nebyl studován.

Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl emtricitabin podáván se stavudinem, zidovudinem nebo famciklovirem. Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl tenofovir disoproxyl podáván společně s emtricitabinem nebo ribavirinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku (viz níže a bod 5.3)

Ženy užívající přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se mají vyvarovat těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby kombinací

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podstoupit těhotenský test.

Antikoncepce u mužů a žen

Vždy je třeba použít bariérovou antikoncepci v kombinaci s jinými metodami antikoncepce (například perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5) během léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Vzhledem k dlouhému poločasu efavirenzu se doporučují vhodné antikoncepční prostředky ještě 12 týdnů po vysazení přípravku

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan.

Těhotenství

Efavirenz: V retrospektivních zprávách se vyskytlo sedm případů nálezů konzistentních s defekty nervové trubice zahrnujících meningomyelokélu, všechny u matek exponovaných režimům s efavirenzem (s výjimkou jakékoliv kombinované tablety s fixní dávkou obsahující efavirenz) v prvním trimestru. Dva další případy (1 prospektivní a 1 retrospektivní) včetně příhod konzistentních s defekty nervové trubice byly hlášeny při podání kombinované tablety s fixní dávkou obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil. Kauzální vztah těchto případů k použití efavirenzu nebyl určen a jmenovatel je neznámý. Vzhledem k tomu, že se defekty objevují v prvních 4 týdnech vývoje plodu (kdy se uzavírají nervové trubice), týkalo by se toto potenciální riziko žen exponovaných efavirenzu během prvního trimestru těhotenství.

K červenci 2013 obdržel Antiretrovirový těhotenský registr (ATR) prospektivní zprávy o 904 těhotenstvích s expozicí režimům s efavirenzem, v prvním trimestru s následnými porody 766 živých novorozenců. U jednoho dítěte byl udáván defekt nervové trubice a frekvence a charakteristiky dalších vrozených defektů byly podobné těm, které jsou pozorovány u dětí exponovaných režimům bez efavirenzu, a také těm které byly pozorovány u HIV negativní kontrolní skupiny. Incidence defektů nervové trubice v obecné populaci je od 0,5 – 1 případ na 1000 živých porodů.

Malformace byly pozorovány u plodů opic léčených efavirenzem (viz bod 5.3).

Emtricitabin a tenofovir-disoproxil: Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační nebo fetální/neonatální toxické účinky spojené s emtricitabinem a tenofovir disoproxilem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu při podávání emtricitabinu a tenofovir disoproxilu (viz bod 5.3).

Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan nemá být používán během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Kojení

Bylo prokázáno, že efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil jsou vylučovány do mateřského mléka. Informace o účincích efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru-disoproxilu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se proto nemá používat během kojení.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích fixní kombinace dávek efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu na člověka. Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Avšak během léčby efavirenzem, emtricitabinem a tenofovirem-disoproxilem byly hlášeny závratě. Efavirenz může také způsobit zhoršenou koncentraci anebo somnolenci. Pacienti mají být poučeni, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nemají vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Kombinace efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byla hodnocena u 460 pacientů buď jako tableta s fixní kombinací dávek efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu (studie AI266073), nebo jako přípravky s komponenty (studie GS-01-934). Nežádoucí účinky byly většinou v souladu s těmi, které byly pozorovány v předchozích studiích jednotlivých komponentů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které byly považovány za možná nebo pravděpodobně spojené s užíváním kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil u pacientů léčených po dobu až 48 týdnů ve studii AI266073, byly psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervového systému (13 %) a gastrointestinální poruchy (7 %).

Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme; neuropsychiatrické nežádoucí účinky (včetně těžké deprese, spáchání sebevraždy, chování podobného psychóze, záchvatů); závažné hepatální příhody; pankreatitida a laktátová acidόza (někdy fatální).

Vzácně byly hlášeny také poruchy funkce ledvin, renální selhání a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (zřídka přispívající k frakturám). U pacientů léčených kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil (viz bod 4.4) se doporučuje monitorování funkce ledvin.

Po přerušení léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil může u pacientů infikovaných HIV a současně HBV dojít k závažné akutní exacerbaci hepatitidy (viz bod 4.4).

Podávání přípravku efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil s jídlem může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a jednotlivými složkami kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v antiretrovirové kombinované terapii jsou uvedeny v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů, frekvence a komponent kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, které jsou považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků. U jednotlivých skupin frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou uváděny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000).

Nežádoucí účinky spojené s podáním kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a jsou považovány za možná či pravděpodobně spojené s užíváním kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, hlášené během studie AI266073 (více než 48 týdnů; n = 203), které nebyly spojeny s žádným z jednotlivých komponentů kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, zahrnují:

Časté: - anorexie

Méně časté: - sucho v ústech

• nesouvislá řeč
• zvýšená chuť k jídlu
• snížené libido
• myalgie

Tabulka 2: Nežádoucí účinky spojované s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil uvedené podle komponentu (komponentů) této kombinace, které jsou považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků

¹ Anémie byla častá a zbarvení kůže (zvýšená pigmentace) bylo velmi časté, když byl emtricitabin podán pediatrickým pacientům.

² K tomuto nežádoucímu účinku může dojít v důsledku proximální renální tubulopatie. Nepovažuje se za příčinně související s léčbou tenofovir disoproxilm bez existence tohoto onemocnění.

³ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků k získání více informací.

⁴ Tento nežádoucí účinek byl zjištěn z postmarketingových sledování po uvedení přípravku na trh buď u efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir disoproxilu. Kategorie frekvence byla získána ze statistických výpočtů na základě celkového počtu pacientů léčených efavirenzem během klinických studií (n = 3 969) nebo vystavených emtricitabinu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n = 1 563) nebo vystavených tenofovirdisoproxilu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka: Během klinických studií s efavirenzem byly vyrážky obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní výsevy, které se objevily během prvních dvou týdnů po zahájení léčby efavirenzem. U většiny pacientů vyrážka odezněla do jednoho měsíce od zahájení léčby efavirenzem. U pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli vyrážce, může být kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil znovu podána. Při opětovném zahájení léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se doporučují vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy.

Psychiatrické symptomy: Pacienti s psychiatrickou poruchou v anamnéze mají zřejmě větší riziko závažných psychiatrických nežádoucích účinků uvedených ve sloupci efavirenz v tabulce 2.

Neurologické symptomy: Neurologické symptomy jsou časté u efavirenzu, jednoho z komponentů kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U klinických kontrolovaných studií s efavirenzem byly neurologické symptomy střední až závažné intenzity pociťovány u 19 % (závažné 2 %) pacientů a 2 % pacientů ukončilo léčbu v důsledku těchto symptomů. Obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby efavirenzem a obecně odeznívají po prvních dvou až čtyřech týdnech. Mohou se vyskytnout častěji, když je kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil užíván současně s jídlem, případně kvůli zvýšené plazmatické hladině efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podávání před spaním zlepšilo snášenlivost těchto symptomů (viz bod 4.2).

Jaterní selhání po efavirenzu: Jaterní selhání po uvedení přípravku na trh, včetně u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů, bylo někdy charakterizováno fulminantním průběhem, který v některých případech měl za následek transplantaci nebo úmrtí.

Porucha funkce ledvin: Protože kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se monitorovat funkci ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léčivými přípravky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza: U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s dekompenzovaným jaterním onemoněním (CPT, třída C) (viz bod 4.3) nebo pacienti užívající souběžně léčivé přípravky, u nichž je známo, že způsobují laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní nedostatečností v době zahájení CART se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence je neznámá (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

K dispozici nejsou dostatečné údaje ohledně podávání přípravku dětem mladším 18 let. Kombinaceefavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se u této populace nedoporučuje (viz bod 4.2).

Jiné zvláštní populace

Starší pacienti: Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Protože může tenofovir-disoproxil způsobit renální toxicitu, doporučuje se všech pacientů s poruchou ledvin, kteří jsou léčeni kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, pečlivě sledovat funkci ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HCV: Pouze malý počet pacientů měl souběžnou infekci HBV (n = 13) nebo HCV (n = 26) ve studii GS-01-934. Profil nežádoucích účinků u kombinace efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil u pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HIV/HCV byl podobný profilu, který byl pozorován u pacientů s infekcí HIV bez souběžné infekce. Jak by se však dalo očekávat u této populace pacientů, ke zvýšené hladině AST a ALT docházelo mnohem častěji než u běžné populace s infekcí HIV.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U pacientů s infekcí HIV se souběžnou infekcí HBV může po přerušení léčby dojít k výskytu klinických a laboratorních příznaků hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Někteří pacienti, kteří omylem užili 600 mg efavirenzu dvakrát denně, hlásili zvýšený výskyt neurologických symptomů. Jeden pacient pociťoval mimovolné svalové kontrakce.

Jestliže dojde k předávkování, musí být u pacienta sledován výskyt příznaků toxicity (viz bod 4.8) a podle potřeby se musí aplikovat standardní podpůrná léčba.

Odstranění neabsorbovaného efavirenzu lze napomoci podáním živočišného uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje specifické antidotum. Protože se efavirenz silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza odstranila významné množství efavirenzu z krve.

Hemodialýzou lze odstranit až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru. Není známo, zda emtricitabin nebo tenofovir mohou být odstraněny peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR06.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu (RT) HIV-1 a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 (HIV-2) ani polymerázy buněčné kyseliny dezoxyribonukleové (DNA) (α, β, γ a δ). Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir- disoproxilu se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, (nukleotid), analog adenosinmonofosfátu.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru. Studie in vitro studie ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.

Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla prokázána mitochondriální toxicita in vitro a in vivo.

Srdeční elektrofyziologie

Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, pozitivně a placebem kontrolované, zkřížené studii QT s jednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3 léčbami u 58 zdravých subjektů s polymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota C_max pro efavirenz u subjektů s genotypem CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů byla 2,25násobná oproti průměrné hodnotě C_max pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah mezi koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc jsou průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7 ms a 11,3 ms u subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů (viz bod 4.5).

Antivirová aktivita in vitro

Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B (subtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale měl sníženou antivirovou aktivitu proti virům skupiny O. Emtricitabin vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G HIV-1. Tenofovir vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a O HIV-1. Jak emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a antivirový účinek proti HBV.

V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně, efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až synergické antivirové účinky.

Rezistence

Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N. Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.

Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký kvůli různým cílovým enzymům.

U některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo tenofovir in vitro z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R v RT tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na lamivudin, ale podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto lékům plus lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s HIV-1 s mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV 1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem (TAM), které zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir disoproxil.

Rezistence in vivo (pacienti dříve neléčení antiretrovirotiky): V otevřené randomizované klinické studii trvající 144 týdnů (GS-01-934) u pacientů dříve neléčených antiretrovirotiky, ve které byl použit efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxilu jako jednotlivé přípravky (nebo jako efavirenz a fixní kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu (Truvada) v 96. až 144. týdnu), byla provedena genotypizace na plazmatických HIV-1 izolátech všech pacientů s potvrzenou hodnotou HIV RNA > 400 kopií/ml v 144. týdnu nebo při předčasném vysazení léčivého přípravku (viz bod Klinické zkušenosti). Do 144. týdne:

• Mutace M184V/I se objevila u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných od pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir disoproxilu a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných ze skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir disoproxilu se skupinou lamivudinu/zidovudinu u všech subjektů).
• Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.

• Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od 13/19

  (68 %) pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir disoproxilu a u virů od 21/29 (72 %) pacientů ve skupině efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu. Shrnutí rozvoje mutací vedoucích k rezistenci je uvedeno v Tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne

* p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem + emtricitabinem+tenofovir-disoproxilem se skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zidovudinem u všech pacientů.

¹ Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) a M230L (n = 1). ² Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N (n = 1) a K70R (n = 1).

V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence. Všechny tři subjekty dostávaly fixní kombinace lamivudinu a zidovudinu a efavirenzu po 144 týdnů a pak přešly na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů s potvrzeným zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 (96 týdnů na přípravku obsahujícím efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil) a v týdnu 204 (60 týdnů na přípravku obsahujícímefavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil). Třetí subjekt již měl substituce spojené s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, a došlo u něj k suboptimální virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 (36 týdnů na přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil).

K získání dalších informací, které se týkají rezistence, in vivo nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost

V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou dvakrát denně a efavirenz jednou denně (nahlédněte do souhrnu údajů o tomto léčivém přípravku). Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie GS-01-934, dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s přípravkem obsahujícím efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podávaným nalačno. K dispozici jsou údaje od 286 pacientů, kteří přešli na přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 z nich předtím dostávalo kombinacei efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, 126 předtím dostávalo lamivudin/zidovudin a efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby přípravkem obsahujícím efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV 1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < 400 kopií/ml (analýza podle původního léčebného záměru (ITT), chybí = selhání).

Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která srovnávala účinnost přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s antiretrovirovou terapií sestávající nejméně ze dvou nukleosidových a nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) s inhibitorem proteázy nebo s nenuklosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, avšak neobsahovala všechny složky přípravku obsahujícího

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil). Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byla podávána nalačno (viz bod 4.2). Pacienti byli bez virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek přípravku obsahujícího

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil a byli, při vstupu do studie, virologicky suprimováni po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na přípravek obsahující

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (N = 203) nebo pokračovali ve svém původním antiretrovirovém režimu léčby (N = 97). 48týdenní data ukázala, že vysoký stupeň virové suprese, srovnatelný s původním režimem léčby, byl udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz tabulka 4).

Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které bylapodávána fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s virovou supresí na kombinované antiretrovirové terapii

PVR (KM): Čistá virologická odpověď (Pure virologic response) odhadnutá pomocí Kaplanovy-Meierovy metody (KM) M: Chybějící

Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba, nebo přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního pozorování LOCF (last observation carried forward)

Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí PI-léčbou byla numericky nižší u pacientů převedených na přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil [92,4 % versus 94,0 % pro PVR (analýzy citlivosti) pro přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95 % CI) -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. V předchozí skupině NNRTI četnost odpovědí byla 98,9 % vs. 97,4 % pro přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95 % CI) 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-1 RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie (data shromážděna v průběhu 20 měsíců, viz tabulka 5).

Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi (Kaplan Meier % (standardní chyba) [95% interval spolehlivosti]) v 48. týdnu pro dříve léčené pacienty s výchozí hladinou HIV-1 RNA < 75 kopií/ml, u nichž došlo k převedení léčby na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podle typu předchozího - antiretrovirového režimu (databáze pacientů Kaiser Permanente)

V současnosti nejsou dostupné údaje z klinických studií s přípravkem obsahujícím efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dosud neléčených pacientů ani u pacientů intenzivně předléčených.

Nejsou žádné klinické zkušenosti s přípravkem obsahujícím efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba první linie nebo kombinace s jinými antiretrovirovými léky.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a HBV

Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii pro kontrolu infekce HIV má také za následek redukci HBV DNA (3 log₁₀ redukci 4 nebo 5 log₁₀ (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dětí do 18 let věku nebyla ještě stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ke zjištění farmakokinetiky kombinace efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil byly použity samostatné lékové formy efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, podávané jednotlivým pacientům infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177-0105 byla stanovena bioekvivalence jedné potahované tablety přípravku efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jednoupotahovanou tabletou s 600 mg efavirenzu plus jednou tvrdou tobolkou s 200 mg emtricitabinu plus jednou potahovanou tabletou s 245 mg tenofovir-disoproxilu (ekvivalent 300 mg tenofovir-disoproxil fumarátu), podávaných společně, po jednorázovém podání subjektům nalačno (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177-0105

Test: jednorázové podání kombinované tablety s fixní dávkou užívaná nalačno.

Reference: jednorázové podání tablety s 600 mg efavirenzu, tobolky s 200 mg s emtricitabinu a tablety s 300 mg tenofovir-disoproxilu užité nalačno.

Hodnoty pro test a reference jsou průměrné hodnoty (% koeficient variace).

GMR: geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI = interval spolehlivosti

Absorpce

U pacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do 5 hodin a ustálený stav byl dosažen za 6 až 7 dní. U 35 pacientů dostávajících 600 mg efavirenzu jednou denně byl vrchol koncentrace v ustáleném stavu (C_max) f12,9 ± 3,7 μM (29 %) [průměr ± standardní deviace (S.D.) (koeficient variace (%CV))], minimální koncentrace v ustáleném stavu C_min byl 5,6 ± 3,2 μM (57 %) a AUC byla 184 ± 73 μM•hod (40 %).

Emtricitabin je rychle absorbován a jeho vrchol plazmatické koncentrace se vyskytuje 1 až 2 hodiny po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20 pacientům infikovaným HIV byla maximální koncentrace v ustáleném stavu C_max 1,8 ± 0,7 μg/ml (průměr ± S.D.) (39 % CV), minimální koncentrace v ustáleném stavu C_min byla 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) a AUC byla 10,0 ± 3,1 μg•hod/ml (31 %) po celý 24hodinový interval dávkování.

Po perorálním podání jedorázové dávky 245 mg tenofovir disoproxilu pacientům infikovaným HIV-1 nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny a C_max a AUC (průměr ± S.D.) (% CV) byly 296 ± 90 ng/ml (30 %) a 2,287 ± 685 ng•hod/ml (30 %). Perorální biodostupnost tenofoviru z tenofovir disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %.

Účinek jídla

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena při podávání spolu s jídlem.

Podání efavirenzu ve formě tobolky s velmi tučným jídlem zvýšilo průměr AUC a C_max efavirenzu o 28 % a 79 % ve srovnání s podáním nalačno. Ve srovnání s podáním nalačno zvýšilo podání tenofovir disoproxilu a emtricitabinu v kombinaci s velmi tučným jídlem průměrAUC tenofoviru o 43,6 % a v kombinaci s lehkým jídlem 40,5 % a C_max o 16 % a 13,5 % ve srovnání s podáním nalačno, expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny.

Doporučuje se podávat přípravek obsahující efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno ve srovnání s užitím jednotlivé složky tenofovir disoproxilu s jídlem (viz bod 5.1).

Distribuce v organismu

Efavirenz se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin. Vazba in vitro emtricitabinu na proteiny v lidské plazmě je < 4 % a je nezávislá na koncentracích v rozsahu 0,02 až 200 μg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrný poměr koncentrace v plazmě ke koncentraci v krvi byl přibližně 1,0 a průměrný poměr koncentrace ve spermatu ke koncentraci v plazmě byl přibližně 4,0.

Vazba in vitro na proteiny lidské plazmy nebo séra je < 0,7 % a 7,2 % v celém rozsahu koncentrace tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenózním podání byl objem distribuce tenofoviru přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání se tenofovir rozsáhle distribuuje do celého těla.

Biotransformace

Studie u lidí a in vitro s využitím mikrozómů lidských jater demonstrovaly, že efavirenz je principiálně metabolizován systémem CYP na hydroxilované metabolity s následnou glukuronidací těchto hydroxilovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou v podstatě neúčinné proti HIV-1. Studie in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izozymy odpovědnými za metabolismus efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozymy CYP 2C9, 2C19 a 3A4. Ve studiích in vitro efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze v koncentracích mnohem vyšších, než jaké byly dosaženy klinicky.

Expozice efavirenzu v plazmě se může zvýšit u pacientů s homozygotní genetickou variantou G516T izozymu CYP2B6. Klinické implikace takového spojení jsou neznámé; avšak potenciál pro zvýšenou frekvenci a závažnost nežádoucích účinků spojovaných s efavirenzem nelze vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje CYP3A4 a CYP2B6, což vede k indukci jeho vlastního metabolismu, který může být u některých pacientů klinicky relevantní. U neinfikovaných dobrovolníků mělo opakované podávání dávky 200 až 400 mg denně po 10 dnů za následek nižší rozsah kumulace, než se předpokládalo (o 22 až 42 % nižší) a kratší terminální poločas o 40 až 55 hodin (poločas po jednorázovém podání je 52 až 76 hodin). Ukázalo se také, že efavirenz indukuje UGT1A1. Expozice raltegraviru (substrátu UGT1A1) se v přítomnosti efavirenzu snižuje (viz bod 4.5, tabulka 1). I když údaje in vitro naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují protichůdné zprávy o snížení i zvýšení expozic substrátů těchto enzymů, když jsou podávány spolu s efavirenzem in vivo. Výsledný efekt společného podávání není jasný.

Metabolismus emtricitabinu je limitován. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu a tvorbu 3’-sulfoxid diastereomerů (přibližně 9 % dávky) a sloučení s kyselinou glukuronovou tvoří 2’-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro ukázaly, že ani tenofovir-disoproxil ani tenofovir není substrátem pro enzymy CYP. Ani emtricitabin ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léčivých přípravků zprostředkovaný kteroukoli hlavní lidskou izoformou CYP podílející se na biotransformaci léčivých přípravků. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronylovou transferázu, enzym odpovědný za glukuronidaci.

Eliminace z organismu

Efavirenz má relativně dlouhý poločas nejméně 52 hodin po jednorázové dávce (viz také údaje z bioekvivalenční studie popsané výše) a 40 až 55 hodin po opakovaném podání. Přibližně 14 až 34 % radioaktivně označené dávky efavirenzu bylo zjištěno v moči a méně než 1 % dávky bylo vyloučeno v moči jako nezměněný efavirenz.

Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin. Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami s dosažením úplného vyloučení v moči (přibližně 86 %) a stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu bylo nalezeno v moči jako tři metabolity. Systémová clearance emtricitabinu byla v průměru 307 ml/min.

Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem s přibližně 70 až 80 % dávky vyloučenými beze změny v moči po intravenózní aplikaci. Zjevná clearance tenofoviru byla průměrně přibližně 307 ml/min. Renální clearance se odhaduje na přibližně 210 ml/min, což přesahuje míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Věk

Farmakokinetické studie s efavirenzem, emtricitabinem ani tenofovirem nebyly provedeny u starších pacientů (starších 65 let).

Pohlaví

Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru je podobná u mužských i ženských pacientů. I když omezená data naznačují, že ženy mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášely.

Etnický původ

I když omezená data naznačují, že pacienti z Asie a tichomořských ostrovů mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášeli.

Pediatrická populace

Farmakokinetické studie s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly provedeny u kojenců a dětí mladších18 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu po společném podávání oddělených lékových forem nebo jako fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována u pacientů infikovaných HIV s poruchami funkce ledvin.

Farmakokinetické parametry byly zjišťovány po jednorázovém podání jednotlivých přípravků obsahujících 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy ledvin. Stupeň poruchy ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (normální funkce ledvin je tehdy, když je clearance kreatininu > 80 ml/min; lehká porucha při clearance kreatininu = 50 až 79 ml/min; středně těžká porucha při clearance kreatininu = 30 až 49 ml/min a těžká porucha funkce při clearance kreatininu = 10 až 29 ml/min).

Průměrná (% CV) expozice emtricitabinu se zvýšila z 12 μg•hod/ml (25 %) u osob s normální funkcí ledvin na 20 μg•hod/ml (6 %) u pacientů s mírnou poruchou, na 25 μg•hod/ml (23 %) se střední a 34 μg•hod/ml (6 %) se závažnou poruchou ledvin.

Průměrná (% CV) vystavení tenofoviru se zvýšilo z 2,185 ng•hod/ml (12 %) u pacientů s normální funkcí ledvin na 3,064 ng•hod/ml (30 %) u pacientů s lehkou, 6,009 ng•hod/ml (42 %) se středně těžkou a 15,985 ng•hod/ml (45 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) vyžadujících hemodialýzu se expozice léku mezi dialýzami podstatně zvýšila po 72 hodinách na 53 μg•hod/ml (19 %) emtricitabinu a po 48 hodinách na 42,857 ng•hod/ml (29 %) tenofoviru.

Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Avšak méně než 1 % dávky efavirenzu je vyloučeno beze změny v moči, takže dopad poruchy ledvin na expozici efavirenzu je pravděpodobně minimální.

Efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, kterého nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.4 a 4.4).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika kombbinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu nebyla studována u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin. Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil musí být podávána s opatrností pacientům s lehkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Během studie hodnotící jednorázové podání efavirenzu byl poločas u jednoho pacienta s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh-Turcotte třída C) zdvojnásoben, což signalizuje možnost pro mnohem větší stupeň kumulace. Studie hodnotící opakované podávání efavirenzu neprokázala žádný významný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s lehkou poruchou (Child-Pugh-Turcotte třída A) ve srovnání s kontrolními pacienty. K dispozici byly nedostatečné údaje ke stanovení, zdali má středně těžká až těžká porucha funkce jater (Child-Pugh-Turcotte třída B nebo C) nějaký vliv na farmakokinetiku efavirenzu.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů neinfikovaných HBV s různým stupněm nedostatečnosti jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV podobná farmakokinetice zdravých osob a osob infikovaných HIV.

Jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu byla podána pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy jater definované podle klasifikace CPT. Farmakokinetika tenofoviru se u osob s poruchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že u těchto osob není třeba žádná úprava dávky tenofovir disoproxilu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Efavirenz: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u efavirenzu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity opakované dávky byla pozorována biliární hyperplazie u makaků, kterým byl podáván efavirenz po dobu ≥ 1 rok v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC přibližně dvakrát vyšší než u člověka při doporučeném dávkování. Biliární hyperplazie ustoupila po vysazení léčby. Biliární fibróza byla pozorována u potkanů. Nesetrvalé křeče byly pozorovány u některých opic, kterým byl podáván efavirenz po dobu ≥ 1 rok v dávkách vedoucích k hodnotám AUC v plazmě 4 až 13krát vyšším, než které byly dosaženy u člověka při doporučeném dávkování.

Efavirenz neprokázal mutagenní či klastogenní účinky při konvenčních studiích genotoxicity. Studie karcinogenity prokázaly zvýšený výskyt jaterních a plicních nádorů u samic myší, ale nikoli u samců myší. Mechanismus tvorby nádoru a možný význam pro člověka není znám. Studie karcinogenity u myších samců a a potkaních samic a samců byly negativní.

Studie reprodukční toxicity prokázaly zvýšenou fetální resorpci u potkanů. Nebyly pozorovány žádné malformace u plodů u potkanů a králíků, kterým byl podáván efavirenz. Byly však pozorovány malformace u 3 z 20 plodů/novorozenců makaků léčených efavirenzem po podání dávek vedoucích k plazmatické koncentraci efavirenzu podobné, jako je pozorována u lidí. U jednoho plodu byla pozorována anencefalie a jednostranná anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u jiného plodu byla pozorována mikrooftalmie a u třetího rozštěp patra.

Emtricitabin: Neklinické údaje emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Tenofovir-disoproxil: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u tenofovir-disoproxilu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nálezy ze studií toxicity po opakovaném podání u potkanů, psů a opic při úrovních expozice vyšších nebo rovných klinické expozici a s možnou relevancí ke klinickému použití zahrnují renální a kostní toxicitu a snížení koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (u opic) a snížila se hustota minerálů v kosti (BMD) (u potkanů a psů). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při expozicích ≥ 5násobek expozice u pediatrických a dospělých pacientů; kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po podkožním podání (≥ 40násobek expozice u pacientů). Nálezy u potkanů a opic ukázaly, že došlo ke snížení intestinální absorpce fosfátu závislé na dávce s možným sekundárním snížením BMD.

Studie genotoxicity odhalily pozitivní výsledky v analýze myšího lymfomu in vitro, nejednoznačné výsledky u jednoho z kmenů používaného u Amesova testu a slabě pozitivní výsledky v testu na léky v moči (UDS) na primárních hepatocytech potkanů. Byly však negativní v testu in vivo mikronukleárního testu kostní dřeně u myší.

Perorální studie karcinogenity u potkanů a myší ukázaly pouze nízkou incidenci nádorů duodena v extrémně vysoké dávce u myší. Je nepravděpodobný jakýkoliv vztah těchto nádorů k člověku.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a myší neprokázaly žádné účinky na páření, fertilitu, březost nebo fetální parametry. Tenofovir disoproxil však snižoval index přežití a hmotnost mláďat ve studiích peri-postnatální toxicity při dávkách toxických pro matku.

Kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu: Studie genotoxicity a studie toxicity opakované dávky v délce jednoho měsíce nebo kratší v kombinaci s těmito dvěma látkami nezjistily žádné zhoršení toxikologických účinků v porovnání se studiemi s oddělenými složkami.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelózy

Hyprolóza

Částečně substituovaná hyprolóza

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulóza

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Disiřičitan sodný (E223)

Monohydrát laktózy

Červený oxid železitý (E172)

Potahová vrstva tablety

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Makrogol

Polyvinylalkohol

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Lahvička po 30 tabletách: Po prvním otevření spotřebujte do 60 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem nebo polypropylenovým dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem, hliníkovou vložkou a vysoušedlem označeným nápisem „DO NOT EAT“ (Nejezte).

Velikosti balení: 30, 90 potahovaných tablet

Vícenásobné balení: 90 (3 balení po 30) potahovaných tablet

Blistrové balení z OPA/Al/PE/HDPE/Al obsahující 30 a 90 tablet. Perforované blistrové balení z OPA/Al/PE/HDPE/Al s jednotkovými dávkami obsahující 30 × 1, 90 × 1 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1222/001

EU/1/17/1222/002

EU/1/17/1222/003

EU/1/17/1222/004

EU/1/17/1222/005

EU/1/17/1222/006

EU/1/17/1222/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 05 září 2017

Datum posledního prodloužení registrace: 24. května 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.