1.     

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety

2.      

3.

1.

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahované tablety.

Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „M“ nalevo od půlící rýhy a „103“ napravo od půlící rýhy na jedné straně tablety a s půlící rýhou na druhé straně tablety.

Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4.      KLINICKÉ ÚDAJE

4.1       

4.2

4.3

4.4

1.

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahované tablety.

Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „M“ nalevo od půlící rýhy a „103“ napravo od půlící rýhy na jedné straně tablety a s půlící rýhou na druhé straně tablety.

Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Lamivudin/Zidovudin Mylan je indikován ke kombinované antiretrovirové terapii k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 4.2).

4.2

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV.

Dávkování

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 30 kg:

Doporučená dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je jedna tableta dvakrát denně.

Děti s tělesnou hmotností mezi 21 kg a 30 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer.

Děti s tělesnou hmotností od 14 kg do 21 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá dvakrát denně.

Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14–30 kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií užívajících jednotlivé složky, lamivudin a zidovudin. Může dojít ke zvýšené farmakokinetické expozici zidovudinu, proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností 21 – 30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma s podáváním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nemají být podávány dětem s hmotností menší než 14 kg, jelikož dávky pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům mají být podávány samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky. Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, jsou lamivudin a zidovudin dostupné ve formě perorálního roztoku.

Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo snížení její dávky, jsou k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin ve formě tablet/tobolek a roztoku k perorálnímu podání.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Při potřebě úpravy dávkování těchto léčiv se u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Porucha funkce jater

Omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater může v důsledku snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané sledováním pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí ukazují, že poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Pokud je u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu, doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Hematologické nežádoucí účinky

Při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0 × 10⁹/l může být nutná úprava dávkování zidovudinu (viz body 4.3 a 4.4). Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, zidovudin a lamivudin mají být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Starší pacienti

Specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny zvláštní péči s ohledem na změny související s věkem, jako je pokles renální funkce a změny hematologických parametrů.

Způsob podání

Pro perorální podání.

Lamivudin/Zidovudin Mylan lze podávat spolu s jídlem nebo nalačno.

K zajištění podání celé dávky má být tableta(y) nejlépe spolknuta(y) bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2).

4.3

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů (< 0,75 × 10⁹/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (< 7,5 g/dl neboli 4,65 mmol/l). U těchto pacientů je proto kontraindikován také přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan (viz bod 4.4).

4.4

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Do tohoto odstavce jsou zahrnuta zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin. Pro kombinovaný přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan neplatí žádná další, dodatečná upozornění ani bezpečnostní opatření.

Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování (viz bod 4.2) byla terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv. V těchto případech by se lékaři měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5).

Oportunní infekce

U pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Hematologické nežádoucí účinky

U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů, kteří již před zahájením terapie zidovudinem měli slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících Lamivudin/Zidovudin Mylan je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3). Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anémií nebo myelosupresí vzniklou v průběhu terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu <9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů <1,0 × 10⁹/l (viz bod 4.2), může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu. Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, je třeba použít jednotlivé přípravky obsahující zidovudin a lamivudin. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.

Pankreatitida

U pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan neprodleně zastavena.

Laktátová acidóza: při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou jater. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktemie) zahrnují benigní gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a bolest břicha), nespecifickou malátnost, nechutenství, úbytek tělesné hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo prohloubené dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně motorické slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby.

Léčba zidovudinem musí být ukončena, jestliže se vyskytnou příznaky symptomatické laktatemie a metabolické/lak­tátové acidózy, progredující hepatomegalie nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz.

Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní steatózou (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) se má zidovudinem podávat s opatrností. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat zvláštní riziko.

Pacienti se zvýšeným rizikem mají být pečlivě sledováni.

Mitochondriální dysfunkce po expozici v děloze Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivňovat mitochondriální funkci, což je nejvýraznější se stavudinem, didanosinem a zidovudinem. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktemie, hyperlipasemie). Tyto reakce jsou často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění musí být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů a nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické.

Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem souvisí se ztrátou podkožního tuku, která byla spojena s mitochondriální toxicitou. Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulativní expozicí. Tento úbytek tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být reverzibilní při přechodu na léčebný režim bez zidovudinu. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími zidovudin pravidelně hodnotit příznaky lipoatrofie. Při podezření na vývoj lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životního stylu. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstků tělesné hmotnosti není významný průkaz spojený s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii (často označovanou jako PCP). Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Porucha funkce jater

Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC příslušného přípravku obsahujícího jako léčivou látku lamivudin.

U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost zidovudinu stanovena.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravku.

Zastaví-li se podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Koinfekce virem hepatitidy C

Souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anemie (viz bod 4.5).

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Lamivudin/Zidovudin Mylan nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

4.5

1.

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahované tablety.

Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „M“ nalevo od půlící rýhy a „103“ napravo od půlící rýhy na jedné straně tablety a s půlící rýhou na druhé straně tablety.

Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Lamivudin/Zidovudin Mylan je indikován ke kombinované antiretrovirové terapii k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 4.2).

4.2

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV.

Dávkování

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 30 kg:

Doporučená dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je jedna tableta dvakrát denně.

Děti s tělesnou hmotností mezi 21 kg a 30 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer.

Děti s tělesnou hmotností od 14 kg do 21 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá dvakrát denně.

Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14–30 kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií užívajících jednotlivé složky, lamivudin a zidovudin. Může dojít ke zvýšené farmakokinetické expozici zidovudinu, proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností 21 – 30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma s podáváním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nemají být podávány dětem s hmotností menší než 14 kg, jelikož dávky pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům mají být podávány samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky. Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, jsou lamivudin a zidovudin dostupné ve formě perorálního roztoku.

Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo snížení její dávky, jsou k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin ve formě tablet/tobolek a roztoku k perorálnímu podání.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Při potřebě úpravy dávkování těchto léčiv se u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Porucha funkce jater

Omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater může v důsledku snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané sledováním pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí ukazují, že poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Pokud je u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu, doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Hematologické nežádoucí účinky

Při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0 × 10⁹/l může být nutná úprava dávkování zidovudinu (viz body 4.3 a 4.4). Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, zidovudin a lamivudin mají být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Starší pacienti

Specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny zvláštní péči s ohledem na změny související s věkem, jako je pokles renální funkce a změny hematologických parametrů.

Způsob podání

Pro perorální podání.

Lamivudin/Zidovudin Mylan lze podávat spolu s jídlem nebo nalačno.

K zajištění podání celé dávky má být tableta(y) nejlépe spolknuta(y) bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2).

4.3

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů (< 0,75 × 10⁹/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (< 7,5 g/dl neboli 4,65 mmol/l). U těchto pacientů je proto kontraindikován také přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan (viz bod 4.4).

4.4

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Do tohoto odstavce jsou zahrnuta zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin. Pro kombinovaný přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan neplatí žádná další, dodatečná upozornění ani bezpečnostní opatření.

Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování (viz bod 4.2) byla terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv. V těchto případech by se lékaři měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5).

Oportunní infekce

U pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Hematologické nežádoucí účinky

U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů, kteří již před zahájením terapie zidovudinem měli slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících Lamivudin/Zidovudin Mylan je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3). Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anémií nebo myelosupresí vzniklou v průběhu terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu <9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů <1,0 × 10⁹/l (viz bod 4.2), může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu. Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, je třeba použít jednotlivé přípravky obsahující zidovudin a lamivudin. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.

Pankreatitida

U pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan neprodleně zastavena.

Laktátová acidóza: při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou jater. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktemie) zahrnují benigní gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a bolest břicha), nespecifickou malátnost, nechutenství, úbytek tělesné hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo prohloubené dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně motorické slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby.

Léčba zidovudinem musí být ukončena, jestliže se vyskytnou příznaky symptomatické laktatemie a metabolické/lak­tátové acidózy, progredující hepatomegalie nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz.

Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní steatózou (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) se má zidovudinem podávat s opatrností. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat zvláštní riziko.

Pacienti se zvýšeným rizikem mají být pečlivě sledováni.

Mitochondriální dysfunkce po expozici v děloze Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivňovat mitochondriální funkci, což je nejvýraznější se stavudinem, didanosinem a zidovudinem. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktemie, hyperlipasemie). Tyto reakce jsou často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění musí být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů a nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické.

Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem souvisí se ztrátou podkožního tuku, která byla spojena s mitochondriální toxicitou. Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulativní expozicí. Tento úbytek tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být reverzibilní při přechodu na léčebný režim bez zidovudinu. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími zidovudin pravidelně hodnotit příznaky lipoatrofie. Při podezření na vývoj lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životního stylu. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstků tělesné hmotnosti není významný průkaz spojený s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii (často označovanou jako PCP). Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Porucha funkce jater

Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC příslušného přípravku obsahujícího jako léčivou látku lamivudin.

U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost zidovudinu stanovena.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravku.

Zastaví-li se podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Koinfekce virem hepatitidy C

Souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anemie (viz bod 4.5).

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Lamivudin/Zidovudin Mylan nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Lamivudine/Zi­dovudine Mylan obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Lamivudine/Zi­dovudine Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, proto jsou všechny interakce zjištěné u těchto jednotlivých látek relevantní i pro Lamivudine/Zi­dovudine Mylan

Klinické studie prokázaly, že neexistují klinicky významné interakce mezi lamivudinem a zidovudinem.

Zidovudin je primárně metabolizován enzymy UGT; současné podávání induktory nebo inhibitory enzymů UGT proto může ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP nebo nefrotoxickými léčivy proto může zvýšit expozici lamivudinu.

Lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu P450 (např. CYP 3A4, CYP 2C9 a CYP 2D6), ani neinhibují nebo neindukují tento enzymatický systém. Proto je potenciál k interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteázy, nenukleosidy a ostatními léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 nízký.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale pouze za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Zkratky: $ = nárůst, $ = pokles, = žádné významné změny, AUC = plocha pod křivkou koncentrace v průběhu času, Cmax = maximální pozorované koncentrace, CL/F = clearance po perorálním podání

Exacerbace anemie způsobená ribavirinem byla hlášena v případech, kdy byl zidovudin součástí režimu užívaného k léčbě HIV, přesný mechanismus však musí být ještě objasněn. Současné podávání ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika anemie (viz bod 4.4).

Pokud je zidovudin součástí již stanoveného kombinovaného ART režimu, má být zváženo nahrazení zidovudinu jinou léčivou látkou. Toto je důležité zejména u pacientů s anamnézou anemie způsobené zidovudinem.

Současná léčba, zejména akutní terapie, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léčivými přípravky (např. systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin), může rovněž zvyšovat riziko nežádoucích reakcí na zidovudin. Pokud je současná léčba přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan s některým z uvedených přípravků nezbytná, musí být věnována zvláštní pozornost monitorování renálních funkcí a hematologických parametrů, a pokud je to nutné, dávka jednoho nebo více přípravků musí být snížena.

Omezené údaje z klinických studií nenaznačují významné zvýšení rizika nežádoucích reakcí na zidovudin v kombinaci s kotrimoxazolem (viz informace o interakcích kotrimoxazolu s lamivudinem výše), pentamidinem ve formě aerosolu, pyrimethaminem a aciklovirem v dávkách užívaných k profylaxi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence, mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen. V současnosti bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen a jeho následující aplikace u novorozenců narozeným těmto ženám snížily podíl případů maternálně-fetálního přenosu HIV. Velké množství údajů získaných u těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nenaznačuje malformativní toxicitu (více než 3000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimetru pro každou z obou léčivých látek, z nichž více než 2000 zahrnovalo expozici kombinaci lamivudinu a zidovudinu). Riziko vzniku malformací u lidí je nepravděpodobné, jak vyplývá ze zmíněného velkého množství údajů.

Léčivé látky přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a v jedné studii se zvířaty bylo prokázáno, že zidovudin je transplacentární karcinogen (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám.

U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravky obsahujícími lamivudin, jako je Lamivudin/Zidovudin Mylan, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce: Bylo prokázáno jak in vitro, tak i in vivo, že nukleosidová a nukleotidová analoga způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů (viz bod 4.4).

Jak lamivudin tak zidovudin jsou vylučovány do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejícím se v séru.

Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké (< 4 % maternálních koncentrací v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.

Po podání jednorázové dávky zidovudinu 200 mg ženám infikovaným HIV byly průměrné koncentrace zidovudinu podobné v mléce a séru.

Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV.

Studie fertility provedené u samců i samic laboratorních potkanů prokázaly, že ani zidovudin ani lamivudin nemají vliv na fertilitu. O jejich vlivu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje.

U mužů bylo prokázáno, že zidovudin neovlivňuje počet, morfologii ani motilitu spermií.

4.7      

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8      

V průběhu terapie onemocnění HIV lamivudinem a zidovudinem, ať už byla tato léčiva užívána samostatně, nebo v kombinaci, byly hlášeny nežádoucí účinky. U mnoha z nich není jasné, zda souvisejí s lamivudinem, zidovudinem nebo širokou paletou léčiv používaných v léčbě onemocnění HIV, nebo zda jsou výsledkem základního chorobného procesu.

Protože Lamivudin/Zidovudin Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, lze očekávat typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s oběma těmito léčivy. Nebylo prokázáno, že by jejich souběžná aplikace vedla k přídatným toxickým projevům.

Při užívání zidovudinu byly hlášeny případy laktátové acidózy, občas fatální, obvykle spojené se závažnou hepatomegalií a steatózou jater (viz bod 4.4).

Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, která je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích. Pacienty léčené přípravkem Lamivudine/Zi­dovudin Mylan je nutno častěji vyšetřovat a dotazovat se jich na známky lipoatrofie. Objeví-li se takovýto vývoj, je nutno léčbu přípravkem Lamivudine/Zi­dovudin Mylan ukončit (viz bod 4.4).

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: neutropenie a anemie (obě někdy těžké), trombocytopenie

Velmi vzácné: samostatná aplazie červených krvinek

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: laktátová acidóza

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, nespavost

Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestezie).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: kašel, nosní symptomy

Gastrointestinální poruchy

Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, diarrhoea

Vzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT)

Vzácné: hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: vyrážka, alopecie

Vzácné: angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: artralgie, svalové poruchy

Vzácné: rhabdomyolýza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: únava, malátnost, horečka

Zdá se, že profil nežádoucích účinků je podobný u dospělých a mladistvých. K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patří anemie (vyžadující někdy transfuze), neutropenie a leukopenie. Tyto projevy jsou častější při vyšším dávkování (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů, kteří již před zahájením terapie měli sníženou funkci kostní dřeně) a zvláště u pacientů s počtem buněk CD4 menším než 100/mm3 (viz bod 4.4).

Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku léčby zidovudinem nízký počet neutrofilních leukocytů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle tělesných systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až, <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anemie, neutropenie a leukopenie

Méně časté: trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně)

Vzácné: čistá aplazie červených krvinek

Velmi vzácné: aplastická anemie

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné: laktátová acidóza s absencí hypoxemie, anorexie

Psychiatrické poruchy

Vzácné: úzkost a deprese

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolest hlavy

Časté: závrať

Vzácné: nespavost, parestezie, somnolence, snížení psychické aktivity, konvulze

Srdeční poruchy

Vzácné: kardiomyopatie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: dyspnoe

Vzácné: kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nausea

Časté: zvracení, abdominální bolest nebo diarrhoea

Méně časté: plynatost

Vzácné: pigmentace sliznice dutiny ústní, změny ve vnímání chutí, dyspepsie. Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu

Vzácné: porucha funkce jater jako těžká hepatomegalie se steatózou

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: exantém a pruritus

Časté: pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie

Méně časté: myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné: častější močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: malátnost

Méně časté: horečka, generalizovaná bolest a astenie

Vzácné: zimnice, bolest na hrudi a syndrom podobný chřipce

Dostupné údaje ze studií kontrolovaných placebem i z otevřených studií svědčí o tom, že výskyt nauzey a jiných často hlášených klinických nežádoucích příhod v prvních několika týdnech terapie zidovudinem klesá s postupujícím ča­sem.

4.9

1.

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahované tablety.

Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „M“ nalevo od půlící rýhy a „103“ napravo od půlící rýhy na jedné straně tablety a s půlící rýhou na druhé straně tablety.

Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Lamivudin/Zidovudin Mylan je indikován ke kombinované antiretrovirové terapii k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 4.2).

4.2

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV.

Dávkování

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 30 kg:

Doporučená dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je jedna tableta dvakrát denně.

Děti s tělesnou hmotností mezi 21 kg a 30 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer.

Děti s tělesnou hmotností od 14 kg do 21 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá dvakrát denně.

Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14–30 kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií užívajících jednotlivé složky, lamivudin a zidovudin. Může dojít ke zvýšené farmakokinetické expozici zidovudinu, proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností 21 – 30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma s podáváním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nemají být podávány dětem s hmotností menší než 14 kg, jelikož dávky pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům mají být podávány samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky. Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, jsou lamivudin a zidovudin dostupné ve formě perorálního roztoku.

Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo snížení její dávky, jsou k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin ve formě tablet/tobolek a roztoku k perorálnímu podání.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Při potřebě úpravy dávkování těchto léčiv se u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Porucha funkce jater

Omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater může v důsledku snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané sledováním pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí ukazují, že poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Pokud je u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu, doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Hematologické nežádoucí účinky

Při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0 × 10⁹/l může být nutná úprava dávkování zidovudinu (viz body 4.3 a 4.4). Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, zidovudin a lamivudin mají být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Starší pacienti

Specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny zvláštní péči s ohledem na změny související s věkem, jako je pokles renální funkce a změny hematologických parametrů.

Způsob podání

Pro perorální podání.

Lamivudin/Zidovudin Mylan lze podávat spolu s jídlem nebo nalačno.

K zajištění podání celé dávky má být tableta(y) nejlépe spolknuta(y) bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2).

4.3

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů (< 0,75 × 10⁹/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (< 7,5 g/dl neboli 4,65 mmol/l). U těchto pacientů je proto kontraindikován také přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan (viz bod 4.4).

4.4

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Do tohoto odstavce jsou zahrnuta zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin. Pro kombinovaný přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan neplatí žádná další, dodatečná upozornění ani bezpečnostní opatření.

Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování (viz bod 4.2) byla terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv. V těchto případech by se lékaři měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5).

Oportunní infekce

U pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Hematologické nežádoucí účinky

U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů, kteří již před zahájením terapie zidovudinem měli slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících Lamivudin/Zidovudin Mylan je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3). Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anémií nebo myelosupresí vzniklou v průběhu terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu <9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů <1,0 × 10⁹/l (viz bod 4.2), může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu. Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, je třeba použít jednotlivé přípravky obsahující zidovudin a lamivudin. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.

Pankreatitida

U pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan neprodleně zastavena.

Laktátová acidóza: při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou jater. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktemie) zahrnují benigní gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a bolest břicha), nespecifickou malátnost, nechutenství, úbytek tělesné hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo prohloubené dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně motorické slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby.

Léčba zidovudinem musí být ukončena, jestliže se vyskytnou příznaky symptomatické laktatemie a metabolické/lak­tátové acidózy, progredující hepatomegalie nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz.

Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní steatózou (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) se má zidovudinem podávat s opatrností. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat zvláštní riziko.

Pacienti se zvýšeným rizikem mají být pečlivě sledováni.

Mitochondriální dysfunkce po expozici v děloze Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivňovat mitochondriální funkci, což je nejvýraznější se stavudinem, didanosinem a zidovudinem. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktemie, hyperlipasemie). Tyto reakce jsou často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění musí být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů a nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické.

Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem souvisí se ztrátou podkožního tuku, která byla spojena s mitochondriální toxicitou. Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulativní expozicí. Tento úbytek tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být reverzibilní při přechodu na léčebný režim bez zidovudinu. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími zidovudin pravidelně hodnotit příznaky lipoatrofie. Při podezření na vývoj lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životního stylu. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstků tělesné hmotnosti není významný průkaz spojený s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii (často označovanou jako PCP). Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Porucha funkce jater

Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC příslušného přípravku obsahujícího jako léčivou látku lamivudin.

U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost zidovudinu stanovena.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravku.

Zastaví-li se podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Koinfekce virem hepatitidy C

Souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anemie (viz bod 4.5).

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Lamivudin/Zidovudin Mylan nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Lamivudine/Zi­dovudine Mylan obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Lamivudine/Zi­dovudine Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, proto jsou všechny interakce zjištěné u těchto jednotlivých látek relevantní i pro Lamivudine/Zi­dovudine Mylan

Klinické studie prokázaly, že neexistují klinicky významné interakce mezi lamivudinem a zidovudinem.

Zidovudin je primárně metabolizován enzymy UGT; současné podávání induktory nebo inhibitory enzymů UGT proto může ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP nebo nefrotoxickými léčivy proto může zvýšit expozici lamivudinu.

Lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu P450 (např. CYP 3A4, CYP 2C9 a CYP 2D6), ani neinhibují nebo neindukují tento enzymatický systém. Proto je potenciál k interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteázy, nenukleosidy a ostatními léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 nízký.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale pouze za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Zkratky: $ = nárůst, $ = pokles, = žádné významné změny, AUC = plocha pod křivkou koncentrace v průběhu času, Cmax = maximální pozorované koncentrace, CL/F = clearance po perorálním podání

Exacerbace anemie způsobená ribavirinem byla hlášena v případech, kdy byl zidovudin součástí režimu užívaného k léčbě HIV, přesný mechanismus však musí být ještě objasněn. Současné podávání ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika anemie (viz bod 4.4).

Pokud je zidovudin součástí již stanoveného kombinovaného ART režimu, má být zváženo nahrazení zidovudinu jinou léčivou látkou. Toto je důležité zejména u pacientů s anamnézou anemie způsobené zidovudinem.

Současná léčba, zejména akutní terapie, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léčivými přípravky (např. systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin), může rovněž zvyšovat riziko nežádoucích reakcí na zidovudin. Pokud je současná léčba přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan s některým z uvedených přípravků nezbytná, musí být věnována zvláštní pozornost monitorování renálních funkcí a hematologických parametrů, a pokud je to nutné, dávka jednoho nebo více přípravků musí být snížena.

Omezené údaje z klinických studií nenaznačují významné zvýšení rizika nežádoucích reakcí na zidovudin v kombinaci s kotrimoxazolem (viz informace o interakcích kotrimoxazolu s lamivudinem výše), pentamidinem ve formě aerosolu, pyrimethaminem a aciklovirem v dávkách užívaných k profylaxi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence, mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen. V současnosti bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen a jeho následující aplikace u novorozenců narozeným těmto ženám snížily podíl případů maternálně-fetálního přenosu HIV. Velké množství údajů získaných u těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nenaznačuje malformativní toxicitu (více než 3000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimetru pro každou z obou léčivých látek, z nichž více než 2000 zahrnovalo expozici kombinaci lamivudinu a zidovudinu). Riziko vzniku malformací u lidí je nepravděpodobné, jak vyplývá ze zmíněného velkého množství údajů.

Léčivé látky přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a v jedné studii se zvířaty bylo prokázáno, že zidovudin je transplacentární karcinogen (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám.

U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravky obsahujícími lamivudin, jako je Lamivudin/Zidovudin Mylan, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce: Bylo prokázáno jak in vitro, tak i in vivo, že nukleosidová a nukleotidová analoga způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů (viz bod 4.4).

Kojení

Jak lamivudin tak zidovudin jsou vylučovány do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejícím se v séru.

Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké (< 4 % maternálních koncentrací v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.

Po podání jednorázové dávky zidovudinu 200 mg ženám infikovaným HIV byly průměrné koncentrace zidovudinu podobné v mléce a séru.

Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Studie fertility provedené u samců i samic laboratorních potkanů prokázaly, že ani zidovudin ani lamivudin nemají vliv na fertilitu. O jejich vlivu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje.

U mužů bylo prokázáno, že zidovudin neovlivňuje počet, morfologii ani motilitu spermií.

4.7

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8

V průběhu terapie onemocnění HIV lamivudinem a zidovudinem, ať už byla tato léčiva užívána samostatně, nebo v kombinaci, byly hlášeny nežádoucí účinky. U mnoha z nich není jasné, zda souvisejí s lamivudinem, zidovudinem nebo širokou paletou léčiv používaných v léčbě onemocnění HIV, nebo zda jsou výsledkem základního chorobného procesu.

Protože Lamivudin/Zidovudin Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, lze očekávat typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s oběma těmito léčivy. Nebylo prokázáno, že by jejich souběžná aplikace vedla k přídatným toxickým projevům.

Při užívání zidovudinu byly hlášeny případy laktátové acidózy, občas fatální, obvykle spojené se závažnou hepatomegalií a steatózou jater (viz bod 4.4).

Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, která je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích. Pacienty léčené přípravkem Lamivudine/Zi­dovudin Mylan je nutno častěji vyšetřovat a dotazovat se jich na známky lipoatrofie. Objeví-li se takovýto vývoj, je nutno léčbu přípravkem Lamivudine/Zi­dovudin Mylan ukončit (viz bod 4.4).

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Lamivudin:

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: neutropenie a anemie (obě někdy těžké), trombocytopenie

Velmi vzácné: samostatná aplazie červených krvinek

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: laktátová acidóza

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, nespavost

Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestezie).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: kašel, nosní symptomy

Gastrointestinální poruchy

Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, diarrhoea

Vzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT)

Vzácné: hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: vyrážka, alopecie

Vzácné: angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: artralgie, svalové poruchy

Vzácné: rhabdomyolýza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: únava, malátnost, horečka

Zidovudin:

Zdá se, že profil nežádoucích účinků je podobný u dospělých a mladistvých. K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patří anemie (vyžadující někdy transfuze), neutropenie a leukopenie. Tyto projevy jsou častější při vyšším dávkování (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů, kteří již před zahájením terapie měli sníženou funkci kostní dřeně) a zvláště u pacientů s počtem buněk CD4 menším než 100/mm3 (viz bod 4.4).

Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku léčby zidovudinem nízký počet neutrofilních leukocytů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle tělesných systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až, <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anemie, neutropenie a leukopenie

Méně časté: trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně)

Vzácné: čistá aplazie červených krvinek

Velmi vzácné: aplastická anemie

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné: laktátová acidóza s absencí hypoxemie, anorexie

Psychiatrické poruchy

Vzácné: úzkost a deprese

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolest hlavy

Časté: závrať

Vzácné: nespavost, parestezie, somnolence, snížení psychické aktivity, konvulze

Srdeční poruchy

Vzácné: kardiomyopatie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: dyspnoe

Vzácné: kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nausea

Časté: zvracení, abdominální bolest nebo diarrhoea

Méně časté: plynatost

Vzácné: pigmentace sliznice dutiny ústní, změny ve vnímání chutí, dyspepsie. Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu

Vzácné: porucha funkce jater jako těžká hepatomegalie se steatózou

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: exantém a pruritus

Časté: pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie

Méně časté: myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné: častější močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: malátnost

Méně časté: horečka, generalizovaná bolest a astenie

Vzácné: zimnice, bolest na hrudi a syndrom podobný chřipce

Dostupné údaje ze studií kontrolovaných placebem i z otevřených studií svědčí o tom, že výskyt nauzey a jiných často hlášených klinických nežádoucích příhod v prvních několika týdnech terapie zidovudinem klesá s postupujícím ča­sem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9

Zkušenosti s předávkováním přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan jsou omezené.

Při akutním předávkování zidovudinem ani při akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné specifické příznaky, než jaké jsou zde uvedeny mezi nežádoucími účinky. Nevyskytly se fatální případy a všichni pacienti se zotavili.

Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován se zaměřením na známky toxických projevů (viz bod 4.8) a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož je lamivudin dialyzovatelný, v léčbě předávkování by se mohla použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na eliminaci zidovudinu jen omezený vliv, urychlují však eliminaci jeho glukuronidovaného metabolitu. Podrobnější údaje by lékař měl získá v informacích pro preskripci jednotlivých přípravků lamivudinu a zidovudinu.

5.     FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1      

5.2

5.3

1.

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahované tablety.

Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „M“ nalevo od půlící rýhy a „103“ napravo od půlící rýhy na jedné straně tablety a s půlící rýhou na druhé straně tablety.

Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Lamivudin/Zidovudin Mylan je indikován ke kombinované antiretrovirové terapii k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 4.2).

4.2

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV.

Dávkování

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 30 kg:

Doporučená dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je jedna tableta dvakrát denně.

Děti s tělesnou hmotností mezi 21 kg a 30 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer.

Děti s tělesnou hmotností od 14 kg do 21 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá dvakrát denně.

Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14–30 kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií užívajících jednotlivé složky, lamivudin a zidovudin. Může dojít ke zvýšené farmakokinetické expozici zidovudinu, proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností 21 – 30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma s podáváním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nemají být podávány dětem s hmotností menší než 14 kg, jelikož dávky pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům mají být podávány samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky. Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, jsou lamivudin a zidovudin dostupné ve formě perorálního roztoku.

Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo snížení její dávky, jsou k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin ve formě tablet/tobolek a roztoku k perorálnímu podání.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Při potřebě úpravy dávkování těchto léčiv se u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Porucha funkce jater

Omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater může v důsledku snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané sledováním pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí ukazují, že poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Pokud je u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu, doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Hematologické nežádoucí účinky

Při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0 × 10⁹/l může být nutná úprava dávkování zidovudinu (viz body 4.3 a 4.4). Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, zidovudin a lamivudin mají být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Starší pacienti

Specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny zvláštní péči s ohledem na změny související s věkem, jako je pokles renální funkce a změny hematologických parametrů.

Způsob podání

Pro perorální podání.

Lamivudin/Zidovudin Mylan lze podávat spolu s jídlem nebo nalačno.

K zajištění podání celé dávky má být tableta(y) nejlépe spolknuta(y) bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2).

4.3

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů (< 0,75 × 10⁹/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (< 7,5 g/dl neboli 4,65 mmol/l). U těchto pacientů je proto kontraindikován také přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan (viz bod 4.4).

4.4

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Do tohoto odstavce jsou zahrnuta zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin. Pro kombinovaný přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan neplatí žádná další, dodatečná upozornění ani bezpečnostní opatření.

Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování (viz bod 4.2) byla terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv. V těchto případech by se lékaři měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5).

Oportunní infekce

U pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Hematologické nežádoucí účinky

U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů, kteří již před zahájením terapie zidovudinem měli slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících Lamivudin/Zidovudin Mylan je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3). Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anémií nebo myelosupresí vzniklou v průběhu terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu <9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů <1,0 × 10⁹/l (viz bod 4.2), může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu. Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, je třeba použít jednotlivé přípravky obsahující zidovudin a lamivudin. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.

Pankreatitida

U pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan neprodleně zastavena.

Laktátová acidóza: při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou jater. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktemie) zahrnují benigní gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a bolest břicha), nespecifickou malátnost, nechutenství, úbytek tělesné hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo prohloubené dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně motorické slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby.

Léčba zidovudinem musí být ukončena, jestliže se vyskytnou příznaky symptomatické laktatemie a metabolické/lak­tátové acidózy, progredující hepatomegalie nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz.

Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní steatózou (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) se má zidovudinem podávat s opatrností. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat zvláštní riziko.

Pacienti se zvýšeným rizikem mají být pečlivě sledováni.

Mitochondriální dysfunkce po expozici v děloze Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivňovat mitochondriální funkci, což je nejvýraznější se stavudinem, didanosinem a zidovudinem. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktemie, hyperlipasemie). Tyto reakce jsou často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění musí být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů a nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické.

Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem souvisí se ztrátou podkožního tuku, která byla spojena s mitochondriální toxicitou. Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulativní expozicí. Tento úbytek tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být reverzibilní při přechodu na léčebný režim bez zidovudinu. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími zidovudin pravidelně hodnotit příznaky lipoatrofie. Při podezření na vývoj lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životního stylu. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstků tělesné hmotnosti není významný průkaz spojený s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii (často označovanou jako PCP). Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Porucha funkce jater

Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC příslušného přípravku obsahujícího jako léčivou látku lamivudin.

U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost zidovudinu stanovena.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravku.

Zastaví-li se podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Koinfekce virem hepatitidy C

Souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anemie (viz bod 4.5).

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Lamivudin/Zidovudin Mylan nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Lamivudine/Zi­dovudine Mylan obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Lamivudine/Zi­dovudine Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, proto jsou všechny interakce zjištěné u těchto jednotlivých látek relevantní i pro Lamivudine/Zi­dovudine Mylan

Klinické studie prokázaly, že neexistují klinicky významné interakce mezi lamivudinem a zidovudinem.

Zidovudin je primárně metabolizován enzymy UGT; současné podávání induktory nebo inhibitory enzymů UGT proto může ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP nebo nefrotoxickými léčivy proto může zvýšit expozici lamivudinu.

Lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu P450 (např. CYP 3A4, CYP 2C9 a CYP 2D6), ani neinhibují nebo neindukují tento enzymatický systém. Proto je potenciál k interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteázy, nenukleosidy a ostatními léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 nízký.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale pouze za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Zkratky: $ = nárůst, $ = pokles, = žádné významné změny, AUC = plocha pod křivkou koncentrace v průběhu času, Cmax = maximální pozorované koncentrace, CL/F = clearance po perorálním podání

Exacerbace anemie způsobená ribavirinem byla hlášena v případech, kdy byl zidovudin součástí režimu užívaného k léčbě HIV, přesný mechanismus však musí být ještě objasněn. Současné podávání ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika anemie (viz bod 4.4).

Pokud je zidovudin součástí již stanoveného kombinovaného ART režimu, má být zváženo nahrazení zidovudinu jinou léčivou látkou. Toto je důležité zejména u pacientů s anamnézou anemie způsobené zidovudinem.

Současná léčba, zejména akutní terapie, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léčivými přípravky (např. systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin), může rovněž zvyšovat riziko nežádoucích reakcí na zidovudin. Pokud je současná léčba přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan s některým z uvedených přípravků nezbytná, musí být věnována zvláštní pozornost monitorování renálních funkcí a hematologických parametrů, a pokud je to nutné, dávka jednoho nebo více přípravků musí být snížena.

Omezené údaje z klinických studií nenaznačují významné zvýšení rizika nežádoucích reakcí na zidovudin v kombinaci s kotrimoxazolem (viz informace o interakcích kotrimoxazolu s lamivudinem výše), pentamidinem ve formě aerosolu, pyrimethaminem a aciklovirem v dávkách užívaných k profylaxi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence, mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen. V současnosti bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen a jeho následující aplikace u novorozenců narozeným těmto ženám snížily podíl případů maternálně-fetálního přenosu HIV. Velké množství údajů získaných u těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nenaznačuje malformativní toxicitu (více než 3000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimetru pro každou z obou léčivých látek, z nichž více než 2000 zahrnovalo expozici kombinaci lamivudinu a zidovudinu). Riziko vzniku malformací u lidí je nepravděpodobné, jak vyplývá ze zmíněného velkého množství údajů.

Léčivé látky přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a v jedné studii se zvířaty bylo prokázáno, že zidovudin je transplacentární karcinogen (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám.

U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravky obsahujícími lamivudin, jako je Lamivudin/Zidovudin Mylan, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce: Bylo prokázáno jak in vitro, tak i in vivo, že nukleosidová a nukleotidová analoga způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů (viz bod 4.4).

Kojení

Jak lamivudin tak zidovudin jsou vylučovány do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejícím se v séru.

Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké (< 4 % maternálních koncentrací v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.

Po podání jednorázové dávky zidovudinu 200 mg ženám infikovaným HIV byly průměrné koncentrace zidovudinu podobné v mléce a séru.

Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Studie fertility provedené u samců i samic laboratorních potkanů prokázaly, že ani zidovudin ani lamivudin nemají vliv na fertilitu. O jejich vlivu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje.

U mužů bylo prokázáno, že zidovudin neovlivňuje počet, morfologii ani motilitu spermií.

4.7

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8

V průběhu terapie onemocnění HIV lamivudinem a zidovudinem, ať už byla tato léčiva užívána samostatně, nebo v kombinaci, byly hlášeny nežádoucí účinky. U mnoha z nich není jasné, zda souvisejí s lamivudinem, zidovudinem nebo širokou paletou léčiv používaných v léčbě onemocnění HIV, nebo zda jsou výsledkem základního chorobného procesu.

Protože Lamivudin/Zidovudin Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, lze očekávat typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s oběma těmito léčivy. Nebylo prokázáno, že by jejich souběžná aplikace vedla k přídatným toxickým projevům.

Při užívání zidovudinu byly hlášeny případy laktátové acidózy, občas fatální, obvykle spojené se závažnou hepatomegalií a steatózou jater (viz bod 4.4).

Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, která je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích. Pacienty léčené přípravkem Lamivudine/Zi­dovudin Mylan je nutno častěji vyšetřovat a dotazovat se jich na známky lipoatrofie. Objeví-li se takovýto vývoj, je nutno léčbu přípravkem Lamivudine/Zi­dovudin Mylan ukončit (viz bod 4.4).

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Lamivudin:

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: neutropenie a anemie (obě někdy těžké), trombocytopenie

Velmi vzácné: samostatná aplazie červených krvinek

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: laktátová acidóza

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, nespavost

Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestezie).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: kašel, nosní symptomy

Gastrointestinální poruchy

Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, diarrhoea

Vzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT)

Vzácné: hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: vyrážka, alopecie

Vzácné: angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: artralgie, svalové poruchy

Vzácné: rhabdomyolýza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: únava, malátnost, horečka

Zidovudin:

Zdá se, že profil nežádoucích účinků je podobný u dospělých a mladistvých. K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patří anemie (vyžadující někdy transfuze), neutropenie a leukopenie. Tyto projevy jsou častější při vyšším dávkování (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů, kteří již před zahájením terapie měli sníženou funkci kostní dřeně) a zvláště u pacientů s počtem buněk CD4 menším než 100/mm3 (viz bod 4.4).

Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku léčby zidovudinem nízký počet neutrofilních leukocytů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle tělesných systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až, <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anemie, neutropenie a leukopenie

Méně časté: trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně)

Vzácné: čistá aplazie červených krvinek

Velmi vzácné: aplastická anemie

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné: laktátová acidóza s absencí hypoxemie, anorexie

Psychiatrické poruchy

Vzácné: úzkost a deprese

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolest hlavy

Časté: závrať

Vzácné: nespavost, parestezie, somnolence, snížení psychické aktivity, konvulze

Srdeční poruchy

Vzácné: kardiomyopatie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: dyspnoe

Vzácné: kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nausea

Časté: zvracení, abdominální bolest nebo diarrhoea

Méně časté: plynatost

Vzácné: pigmentace sliznice dutiny ústní, změny ve vnímání chutí, dyspepsie. Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu

Vzácné: porucha funkce jater jako těžká hepatomegalie se steatózou

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: exantém a pruritus

Časté: pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie

Méně časté: myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné: častější močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: malátnost

Méně časté: horečka, generalizovaná bolest a astenie

Vzácné: zimnice, bolest na hrudi a syndrom podobný chřipce

Dostupné údaje ze studií kontrolovaných placebem i z otevřených studií svědčí o tom, že výskyt nauzey a jiných často hlášených klinických nežádoucích příhod v prvních několika týdnech terapie zidovudinem klesá s postupujícím ča­sem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9

Zkušenosti s předávkováním přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan jsou omezené.

Při akutním předávkování zidovudinem ani při akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné specifické příznaky, než jaké jsou zde uvedeny mezi nežádoucími účinky. Nevyskytly se fatální případy a všichni pacienti se zotavili.

Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován se zaměřením na známky toxických projevů (viz bod 4.8) a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož je lamivudin dialyzovatelný, v léčbě předávkování by se mohla použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na eliminaci zidovudinu jen omezený vliv, urychlují však eliminaci jeho glukuronidovaného metabolitu. Podrobnější údaje by lékař měl získá v informacích pro preskripci jednotlivých přípravků lamivudinu a zidovudinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace

ATC kód: J05AR01.

Lamivudin a zidovudin jsou nukleosidová analoga působící proti HIV. Navíc lamivudin působí také proti viru hepatitidy B (HBV). Obě léčivé látky jsou nitrobuněčně metabolizovány na aktivní formy lamivudin 5'-trifosfát (TP) a zidovudin 5‘-TP. Jejich hlavním účinkem je ukončení řetězce virové reverzní transkriptázy. Lamivudin-TP a zidovudin-TP působí selektivní inhibici replikace viru HIV-1 a HIV-2 in vitro. Lamivudin je také účinný u zidovudin rezistentních klinicky izolovaných forem HIV. In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik (testované látky: abakavir, didanosin a nevirapin). In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek zidovudinu a jiných antiretrovirotik (testovanými látkami: abakavir, didanosin a interferon-alfa).

Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa virové reverzní transkriptázy (RT). Tato rezistentní varianta HIV-1 se vyskytuje jak in vitro, tak i u infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost virové replikace in vitro. Z in vitro studie vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získají rezistenci na lamivudin. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn.

Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4násobně nižší citlivost na didanosin; klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standartní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodologických faktorů.

Lamivudin vykazuje nízkou in vitro cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně. Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci k thymidinovým analogům samy o sobě nevykazují vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním nukleosidů, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.

Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaný mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bází na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k AZT stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nukleosidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje budoucí léčebné možnosti.

Klinické zkušenosti

Klinické studie ukázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižoval virovou zátěž HIV-1 a zvyšoval počet buněk CD4. Závěry klinických dat svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem výrazně snižuje riziko progrese choroby a úmrtnost.

Lamivudin a zidovudin byly široce používány jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími antiretrovirovými léčivy stejné (NRTI) i jiných tříd (PI, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).

Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím neléčených, jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.

Výsledky klinických studií ukazují, že lamivudin a zidovudin zpožďují objevení se izolované rezistence proti zidovudinu u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby. Pacienti léčení lamivudinem a zidovudinem s nebo bez přídatné antiretrovirové léčby a mající již přítomnu M184V mutantu viru mají také oddálení nástupu mutací, které vedou k rezistenci na zidovudin a stavudin (analogní mutace thymidinu; TAM).

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin a zidovudin je stále ještě předmětem výzkumu.

Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých pacientů (podrobnosti týkající se klinických studií viz informace o preskripci daného přípravku). Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami).

Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.

5.2

Absorpce:

Lamivudin a zidovudin se dobře vstřebávají z gastrointes­tinálního traktu. Biologická dostupnost po perorálním podání u dospělých je u lamivudinu v rozmezí 80 až 85 % a u zidovudinu v rozmezí 60 až 70 %.

Bioekvivalenční studie porovnávala kombinaci lamivudinu/zi­dovudinu se společně užitými tabletami s obsahem 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu. V rámci této studie byl sledován také vliv potravy na rychlost a rozsah absorpce. Prokázalo se, že při užití nalačno je lamivudin/zidovudin bioekvivalentní společně užitým tabletám s obsahem 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu.

Po aplikaci jednotlivé dávky lamivudinu/zi­dovudinu zdravým dobrovolníkům činily průměrné (CV) hodnoty lamivudinu a zidovudinu Cmax 1,6 pg/ml (32 %) a 2,0 pg/ml (40 %) a odpovídající hodnoty AUC byly 6,1 pg.h/ml (20 %) a 2,4 pg.h/ml (29 %). Medián (rozpětí) hodnot tmax byl u lamivudinu 0,75 (0,50 – 2,00) hodin a u zidovudinu 0,50 (0,25 – 2,00) hodin.

Rozsah absorpce lamivudinu a zidovudinu (AUC,) a odhadované hodnoty poločasu po aplikaci lamivudinu/zi­dovudinu zároveň s jídlem byly podobné hodnotám zjištěným při podávání nalačno, i když rychlost absorpce (Cmax, tmax) byla menší. Na základě těchto údajů lze přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan podávat zároveň s jídlem i nalačno.

Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického účinku. Tento závěr je založen na fyzikálně-chemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají, že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Distribuce:

Studie nitrožilní aplikace lamivudinu a zidovudinu prokázaly, že průměrný zdánlivý distribuční objem činí u lamivudinu 1,3 l/kg a u zidovudinu 1,6 l/kg. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí terapeutických dávek a omezenou vazbu na hlavní plazmatickou bílkovinu – albumin (<36 % na sérový albumin in vitro). Zidovudin se na plazmatické proteiny váže z 34 % až 38 %. Lékové interakce spočívající ve vytěsňování z vazby na plazmatické proteiny se u přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nepředpokládají.

Získané údaje prokazují, že lamivudin a zidovudin pronikají do centrálního nervového systému (CNS) a dostávají se do mozkomíšního moku (MMM). Průměrné poměry koncentrací v MMM a v séru 2 až 4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 0,12 a u zidovudinu přibližně 0,5. Skutečný rozsah pronikání lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však dosud nejsou známy.

Biotransformace:

Metabolizace lamivudinu je podružnou cestou jeho eliminace. Lamivudin je odstraňován z krevní plazmy převážně renální exkrecí v metabolicky intaktní formě. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí je u lamivudinu nízká, vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace (5 – 10 %) a k jeho omezené vazbě na plazmatické proteiny.

Hlavním metabolitem zidovudinu v plazmě i v moči je jeho 5'-glukuronid, který představuje přibližně 50 – 80 % podané dávky eliminované renální exkrecí. Po nitrožilním podání zidovudinu byl jako jeho metabolit identifikován 3'-amino-3'-deoxythymidin (AM­T).

Eliminace:

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 5 až 7 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní část (>70 %) lamivudinu odstraněného z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min je nezbytná redukce dávkování (viz bod 4.2).

Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činil jeho průměrný terminální plazmatický poločas 1,1 h a průměrná systémová clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se odhaduje na 0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami. U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu vyšší.

Farmakokinetika u dětí:

U dětí starších než 5–6 měsíců je farmakokinetický profil zidovudinu podobný jako u dospělých. Zidovudin je dobře absorbován ze střeva a ve všech studovaných hladinách dávky u dospělých a dětí se biologická dostupnost pohybovala mezi 60–74 % s průměrem 65 %. Cssmax hladiny byly 4,45 pM (1,19 pg/ml) při dávce 120 mg zidovudinu (v roztoku)/m2 tělesného povrchu a 7,7 pM (2,06 pg/ml) při dávce 180 mg/m2 tělesného povrchu. Dávkování 180 mg/m2 čtyřikrát denně u dětí vytvářelo podobnou systémovou expozicí (AUC 0–24 byla 40,0 h.pM nebo 10,7 h.pg/ml) jako dávky 200 mg šestkrát denně u dospělých (40,7 hodin pM nebo 10,9 hodin pg/ml).

U šesti HIV infikovaných dětí ve věku od 2 do 13 let byla hodnocena farmakokinetika zidovudinu v plazmě při podávání 120 mg/m² zidovudinu třikrát denně a poté po změně na 180 mg/m² dvakrát denně.

Systémová expozice (denní AUC a Cmax) v plazmě při režimu podávání dvakrát denně se jevila ekvivalentní hodnotám expozice při podávání stejné celkové denní dávky podané ve třech rozdělených dávkách.

Farmakokinetika lamivudinu u pediatrických pacientů je obecně podobná jako u dospělých. U pediatrických pacientů mladších než 12 let však byla nižší absolutní biologická dostupnost (jejíž hodnota je u dospělých přibližně 55 až 65 %). Kromě toho byly u mladších pediatrických pacientů vyšší hodnoty systémové clearance, ale s přibývajícím věkem se snižovaly, až se kolem 12. roku věku přiblížily hodnotám dospělých. Vzhledem k těmto rozdílům jsou doporučenou dávkou lamivudinu pro děti (starších než tři měsíce a s hmotností méně než 30 kg) 4 mg/kg dvakrát denně. Touto dávkou se dosáhne průměrné hodnoty AUC0–12, která je v rozsahu přibližně od 3800 do 5300 ng.h/ml. Nedávné výsledky ukazují, že expozice u dětí <6 let může být snížená o zhruba 30 % ve srovnání s jinými věkovými skupinami. Další údaje zabývající se tímto problémem jsou průběžně očekávány. Nicméně v současnosti dostupné údaje nenaznačují, že by byl lamivudin v této věkové skupině méně účinný.

Farmakokinetika v těhotenství:

Farmakokinetika lamivudinu i zidovudinu u těhotných žen byla podobná jako u netěhotných.

5.3

Klinicky relevantní účinky lamivudinu a zidovudinu podávaných v kombinaci jsou anemie, neutropenie a leukopenie.

Mutagenicita a karcinogenicita

• V testech na bakteriích ani lamivudin, ani zidovudin nevyvolaly mutagenní účinky, avšak, stejně jako jiná nukleosidová analoga, inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test myšího lymfomu.

• V dlouhodobých testech na karcinogenitu perorálně podávaného lamivudinu u potkanů a myší nebyly prokázány žádné známky karcinogenního potenciálu.

6.     FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1     

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulosa (E460) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) sodná sůl karboxymethylškrobu magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva tablety:

hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171)

propylenglykol (E1520).

6.2

Neuplatňuje se.

4 roky

Lahvičky: Po otevření spotřebujte do 60 dní

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.6

7.

1.

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Potahované tablety.

Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „M“ nalevo od půlící rýhy a „103“ napravo od půlící rýhy na jedné straně tablety a s půlící rýhou na druhé straně tablety.

Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Lamivudin/Zidovudin Mylan je indikován ke kombinované antiretrovirové terapii k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 4.2).

4.2

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV.

Dávkování

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 30 kg:

Doporučená dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je jedna tableta dvakrát denně.

Děti s tělesnou hmotností mezi 21 kg a 30 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer.

Děti s tělesnou hmotností od 14 kg do 21 kg:

Doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je půlka tablety užitá dvakrát denně.

Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14–30 kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií užívajících jednotlivé složky, lamivudin a zidovudin. Může dojít ke zvýšené farmakokinetické expozici zidovudinu, proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností 21 – 30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma s podáváním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nemají být podávány dětem s hmotností menší než 14 kg, jelikož dávky pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům mají být podávány samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky. Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, jsou lamivudin a zidovudin dostupné ve formě perorálního roztoku.

Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo snížení její dávky, jsou k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin ve formě tablet/tobolek a roztoku k perorálnímu podání.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Při potřebě úpravy dávkování těchto léčiv se u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Porucha funkce jater

Omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater může v důsledku snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané sledováním pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí ukazují, že poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Pokud je u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu, doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Hematologické nežádoucí účinky

Při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0 × 10⁹/l může být nutná úprava dávkování zidovudinu (viz body 4.3 a 4.4). Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, zidovudin a lamivudin mají být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Starší pacienti

Specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny zvláštní péči s ohledem na změny související s věkem, jako je pokles renální funkce a změny hematologických parametrů.

Způsob podání

Pro perorální podání.

Lamivudin/Zidovudin Mylan lze podávat spolu s jídlem nebo nalačno.

K zajištění podání celé dávky má být tableta(y) nejlépe spolknuta(y) bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2).

4.3

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů (< 0,75 × 10⁹/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (< 7,5 g/dl neboli 4,65 mmol/l). U těchto pacientů je proto kontraindikován také přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan (viz bod 4.4).

4.4

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Do tohoto odstavce jsou zahrnuta zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin. Pro kombinovaný přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan neplatí žádná další, dodatečná upozornění ani bezpečnostní opatření.

Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování (viz bod 4.2) byla terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv. V těchto případech by se lékaři měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5).

Oportunní infekce

U pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Hematologické nežádoucí účinky

U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů, kteří již před zahájením terapie zidovudinem měli slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících Lamivudin/Zidovudin Mylan je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3). Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anémií nebo myelosupresí vzniklou v průběhu terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu <9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů <1,0 × 10⁹/l (viz bod 4.2), může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu. Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, je třeba použít jednotlivé přípravky obsahující zidovudin a lamivudin. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.

Pankreatitida

U pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan neprodleně zastavena.

Laktátová acidóza: při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou jater. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktemie) zahrnují benigní gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a bolest břicha), nespecifickou malátnost, nechutenství, úbytek tělesné hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo prohloubené dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně motorické slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby.

Léčba zidovudinem musí být ukončena, jestliže se vyskytnou příznaky symptomatické laktatemie a metabolické/lak­tátové acidózy, progredující hepatomegalie nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz.

Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní steatózou (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) se má zidovudinem podávat s opatrností. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat zvláštní riziko.

Pacienti se zvýšeným rizikem mají být pečlivě sledováni.

Mitochondriální dysfunkce po expozici v děloze Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivňovat mitochondriální funkci, což je nejvýraznější se stavudinem, didanosinem a zidovudinem. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktemie, hyperlipasemie). Tyto reakce jsou často pouze přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění musí být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů a nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické.

Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem souvisí se ztrátou podkožního tuku, která byla spojena s mitochondriální toxicitou. Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulativní expozicí. Tento úbytek tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být reverzibilní při přechodu na léčebný režim bez zidovudinu. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími zidovudin pravidelně hodnotit příznaky lipoatrofie. Při podezření na vývoj lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životního stylu. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstků tělesné hmotnosti není významný průkaz spojený s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii (často označovanou jako PCP). Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Porucha funkce jater

Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC příslušného přípravku obsahujícího jako léčivou látku lamivudin.

U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost zidovudinu stanovena.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravku.

Zastaví-li se podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Koinfekce virem hepatitidy C

Souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anemie (viz bod 4.5).

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Lamivudin/Zidovudin Mylan nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Lamivudine/Zi­dovudine Mylan obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Lamivudine/Zi­dovudine Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, proto jsou všechny interakce zjištěné u těchto jednotlivých látek relevantní i pro Lamivudine/Zi­dovudine Mylan

Klinické studie prokázaly, že neexistují klinicky významné interakce mezi lamivudinem a zidovudinem.

Zidovudin je primárně metabolizován enzymy UGT; současné podávání induktory nebo inhibitory enzymů UGT proto může ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP nebo nefrotoxickými léčivy proto může zvýšit expozici lamivudinu.

Lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu P450 (např. CYP 3A4, CYP 2C9 a CYP 2D6), ani neinhibují nebo neindukují tento enzymatický systém. Proto je potenciál k interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteázy, nenukleosidy a ostatními léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 nízký.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale pouze za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Zkratky: $ = nárůst, $ = pokles, = žádné významné změny, AUC = plocha pod křivkou koncentrace v průběhu času, Cmax = maximální pozorované koncentrace, CL/F = clearance po perorálním podání

Exacerbace anemie způsobená ribavirinem byla hlášena v případech, kdy byl zidovudin součástí režimu užívaného k léčbě HIV, přesný mechanismus však musí být ještě objasněn. Současné podávání ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika anemie (viz bod 4.4).

Pokud je zidovudin součástí již stanoveného kombinovaného ART režimu, má být zváženo nahrazení zidovudinu jinou léčivou látkou. Toto je důležité zejména u pacientů s anamnézou anemie způsobené zidovudinem.

Současná léčba, zejména akutní terapie, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léčivými přípravky (např. systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin), může rovněž zvyšovat riziko nežádoucích reakcí na zidovudin. Pokud je současná léčba přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan s některým z uvedených přípravků nezbytná, musí být věnována zvláštní pozornost monitorování renálních funkcí a hematologických parametrů, a pokud je to nutné, dávka jednoho nebo více přípravků musí být snížena.

Omezené údaje z klinických studií nenaznačují významné zvýšení rizika nežádoucích reakcí na zidovudin v kombinaci s kotrimoxazolem (viz informace o interakcích kotrimoxazolu s lamivudinem výše), pentamidinem ve formě aerosolu, pyrimethaminem a aciklovirem v dávkách užívaných k profylaxi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence, mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen. V současnosti bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen a jeho následující aplikace u novorozenců narozeným těmto ženám snížily podíl případů maternálně-fetálního přenosu HIV. Velké množství údajů získaných u těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nenaznačuje malformativní toxicitu (více než 3000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimetru pro každou z obou léčivých látek, z nichž více než 2000 zahrnovalo expozici kombinaci lamivudinu a zidovudinu). Riziko vzniku malformací u lidí je nepravděpodobné, jak vyplývá ze zmíněného velkého množství údajů.

Léčivé látky přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a v jedné studii se zvířaty bylo prokázáno, že zidovudin je transplacentární karcinogen (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám.

U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravky obsahujícími lamivudin, jako je Lamivudin/Zidovudin Mylan, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce: Bylo prokázáno jak in vitro, tak i in vivo, že nukleosidová a nukleotidová analoga způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů (viz bod 4.4).

Kojení

Jak lamivudin tak zidovudin jsou vylučovány do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejícím se v séru.

Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké (< 4 % maternálních koncentrací v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.

Po podání jednorázové dávky zidovudinu 200 mg ženám infikovaným HIV byly průměrné koncentrace zidovudinu podobné v mléce a séru.

Doporučuje se, aby ženy infikované HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Studie fertility provedené u samců i samic laboratorních potkanů prokázaly, že ani zidovudin ani lamivudin nemají vliv na fertilitu. O jejich vlivu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje.

U mužů bylo prokázáno, že zidovudin neovlivňuje počet, morfologii ani motilitu spermií.

4.7

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8

V průběhu terapie onemocnění HIV lamivudinem a zidovudinem, ať už byla tato léčiva užívána samostatně, nebo v kombinaci, byly hlášeny nežádoucí účinky. U mnoha z nich není jasné, zda souvisejí s lamivudinem, zidovudinem nebo širokou paletou léčiv používaných v léčbě onemocnění HIV, nebo zda jsou výsledkem základního chorobného procesu.

Protože Lamivudin/Zidovudin Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, lze očekávat typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s oběma těmito léčivy. Nebylo prokázáno, že by jejich souběžná aplikace vedla k přídatným toxickým projevům.

Při užívání zidovudinu byly hlášeny případy laktátové acidózy, občas fatální, obvykle spojené se závažnou hepatomegalií a steatózou jater (viz bod 4.4).

Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, která je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích. Pacienty léčené přípravkem Lamivudine/Zi­dovudin Mylan je nutno častěji vyšetřovat a dotazovat se jich na známky lipoatrofie. Objeví-li se takovýto vývoj, je nutno léčbu přípravkem Lamivudine/Zi­dovudin Mylan ukončit (viz bod 4.4).

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako například Gravesova choroba); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Lamivudin:

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: neutropenie a anemie (obě někdy těžké), trombocytopenie

Velmi vzácné: samostatná aplazie červených krvinek

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: laktátová acidóza

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, nespavost

Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestezie).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: kašel, nosní symptomy

Gastrointestinální poruchy

Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, diarrhoea

Vzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT)

Vzácné: hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: vyrážka, alopecie

Vzácné: angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: artralgie, svalové poruchy

Vzácné: rhabdomyolýza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: únava, malátnost, horečka

Zidovudin:

Zdá se, že profil nežádoucích účinků je podobný u dospělých a mladistvých. K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patří anemie (vyžadující někdy transfuze), neutropenie a leukopenie. Tyto projevy jsou častější při vyšším dávkování (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů, kteří již před zahájením terapie měli sníženou funkci kostní dřeně) a zvláště u pacientů s počtem buněk CD4 menším než 100/mm3 (viz bod 4.4).

Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku léčby zidovudinem nízký počet neutrofilních leukocytů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle tělesných systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až, <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anemie, neutropenie a leukopenie

Méně časté: trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně)

Vzácné: čistá aplazie červených krvinek

Velmi vzácné: aplastická anemie

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné: laktátová acidóza s absencí hypoxemie, anorexie

Psychiatrické poruchy

Vzácné: úzkost a deprese

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolest hlavy

Časté: závrať

Vzácné: nespavost, parestezie, somnolence, snížení psychické aktivity, konvulze

Srdeční poruchy

Vzácné: kardiomyopatie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: dyspnoe

Vzácné: kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nausea

Časté: zvracení, abdominální bolest nebo diarrhoea

Méně časté: plynatost

Vzácné: pigmentace sliznice dutiny ústní, změny ve vnímání chutí, dyspepsie. Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu

Vzácné: porucha funkce jater jako těžká hepatomegalie se steatózou

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: exantém a pruritus

Časté: pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie

Méně časté: myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

Vzácné: častější močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: malátnost

Méně časté: horečka, generalizovaná bolest a astenie

Vzácné: zimnice, bolest na hrudi a syndrom podobný chřipce

Dostupné údaje ze studií kontrolovaných placebem i z otevřených studií svědčí o tom, že výskyt nauzey a jiných často hlášených klinických nežádoucích příhod v prvních několika týdnech terapie zidovudinem klesá s postupujícím ča­sem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9

Zkušenosti s předávkováním přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan jsou omezené.

Při akutním předávkování zidovudinem ani při akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné specifické příznaky, než jaké jsou zde uvedeny mezi nežádoucími účinky. Nevyskytly se fatální případy a všichni pacienti se zotavili.

Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován se zaměřením na známky toxických projevů (viz bod 4.8) a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož je lamivudin dialyzovatelný, v léčbě předávkování by se mohla použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na eliminaci zidovudinu jen omezený vliv, urychlují však eliminaci jeho glukuronidovaného metabolitu. Podrobnější údaje by lékař měl získá v informacích pro preskripci jednotlivých přípravků lamivudinu a zidovudinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace

ATC kód: J05AR01.

Lamivudin a zidovudin jsou nukleosidová analoga působící proti HIV. Navíc lamivudin působí také proti viru hepatitidy B (HBV). Obě léčivé látky jsou nitrobuněčně metabolizovány na aktivní formy lamivudin 5'-trifosfát (TP) a zidovudin 5‘-TP. Jejich hlavním účinkem je ukončení řetězce virové reverzní transkriptázy. Lamivudin-TP a zidovudin-TP působí selektivní inhibici replikace viru HIV-1 a HIV-2 in vitro. Lamivudin je také účinný u zidovudin rezistentních klinicky izolovaných forem HIV. In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik (testované látky: abakavir, didanosin a nevirapin). In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek zidovudinu a jiných antiretrovirotik (testovanými látkami: abakavir, didanosin a interferon-alfa).

Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa virové reverzní transkriptázy (RT). Tato rezistentní varianta HIV-1 se vyskytuje jak in vitro, tak i u infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost virové replikace in vitro. Z in vitro studie vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získají rezistenci na lamivudin. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn.

Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4násobně nižší citlivost na didanosin; klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standartní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodologických faktorů.

Lamivudin vykazuje nízkou in vitro cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně. Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci k thymidinovým analogům samy o sobě nevykazují vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním nukleosidů, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.

Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaný mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bází na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k AZT stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nukleosidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje budoucí léčebné možnosti.

Klinické zkušenosti

Klinické studie ukázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižoval virovou zátěž HIV-1 a zvyšoval počet buněk CD4. Závěry klinických dat svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem výrazně snižuje riziko progrese choroby a úmrtnost.

Lamivudin a zidovudin byly široce používány jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími antiretrovirovými léčivy stejné (NRTI) i jiných tříd (PI, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).

Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím neléčených, jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.

Výsledky klinických studií ukazují, že lamivudin a zidovudin zpožďují objevení se izolované rezistence proti zidovudinu u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby. Pacienti léčení lamivudinem a zidovudinem s nebo bez přídatné antiretrovirové léčby a mající již přítomnu M184V mutantu viru mají také oddálení nástupu mutací, které vedou k rezistenci na zidovudin a stavudin (analogní mutace thymidinu; TAM).

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin a zidovudin je stále ještě předmětem výzkumu.

Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých pacientů (podrobnosti týkající se klinických studií viz informace o preskripci daného přípravku). Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami).

Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.

5.2

Absorpce:

Lamivudin a zidovudin se dobře vstřebávají z gastrointes­tinálního traktu. Biologická dostupnost po perorálním podání u dospělých je u lamivudinu v rozmezí 80 až 85 % a u zidovudinu v rozmezí 60 až 70 %.

Bioekvivalenční studie porovnávala kombinaci lamivudinu/zi­dovudinu se společně užitými tabletami s obsahem 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu. V rámci této studie byl sledován také vliv potravy na rychlost a rozsah absorpce. Prokázalo se, že při užití nalačno je lamivudin/zidovudin bioekvivalentní společně užitým tabletám s obsahem 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu.

Po aplikaci jednotlivé dávky lamivudinu/zi­dovudinu zdravým dobrovolníkům činily průměrné (CV) hodnoty lamivudinu a zidovudinu Cmax 1,6 pg/ml (32 %) a 2,0 pg/ml (40 %) a odpovídající hodnoty AUC byly 6,1 pg.h/ml (20 %) a 2,4 pg.h/ml (29 %). Medián (rozpětí) hodnot tmax byl u lamivudinu 0,75 (0,50 – 2,00) hodin a u zidovudinu 0,50 (0,25 – 2,00) hodin.

Rozsah absorpce lamivudinu a zidovudinu (AUC,) a odhadované hodnoty poločasu po aplikaci lamivudinu/zi­dovudinu zároveň s jídlem byly podobné hodnotám zjištěným při podávání nalačno, i když rychlost absorpce (Cmax, tmax) byla menší. Na základě těchto údajů lze přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan podávat zároveň s jídlem i nalačno.

Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického účinku. Tento závěr je založen na fyzikálně-chemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají, že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Distribuce:

Studie nitrožilní aplikace lamivudinu a zidovudinu prokázaly, že průměrný zdánlivý distribuční objem činí u lamivudinu 1,3 l/kg a u zidovudinu 1,6 l/kg. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí terapeutických dávek a omezenou vazbu na hlavní plazmatickou bílkovinu – albumin (<36 % na sérový albumin in vitro). Zidovudin se na plazmatické proteiny váže z 34 % až 38 %. Lékové interakce spočívající ve vytěsňování z vazby na plazmatické proteiny se u přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nepředpokládají.

Získané údaje prokazují, že lamivudin a zidovudin pronikají do centrálního nervového systému (CNS) a dostávají se do mozkomíšního moku (MMM). Průměrné poměry koncentrací v MMM a v séru 2 až 4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 0,12 a u zidovudinu přibližně 0,5. Skutečný rozsah pronikání lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však dosud nejsou známy.

Biotransformace:

Metabolizace lamivudinu je podružnou cestou jeho eliminace. Lamivudin je odstraňován z krevní plazmy převážně renální exkrecí v metabolicky intaktní formě. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí je u lamivudinu nízká, vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace (5 – 10 %) a k jeho omezené vazbě na plazmatické proteiny.

Hlavním metabolitem zidovudinu v plazmě i v moči je jeho 5'-glukuronid, který představuje přibližně 50 – 80 % podané dávky eliminované renální exkrecí. Po nitrožilním podání zidovudinu byl jako jeho metabolit identifikován 3'-amino-3'-deoxythymidin (AM­T).

Eliminace:

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 5 až 7 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní část (>70 %) lamivudinu odstraněného z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min je nezbytná redukce dávkování (viz bod 4.2).

Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činil jeho průměrný terminální plazmatický poločas 1,1 h a průměrná systémová clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se odhaduje na 0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami. U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu vyšší.

Farmakokinetika u dětí:

U dětí starších než 5–6 měsíců je farmakokinetický profil zidovudinu podobný jako u dospělých. Zidovudin je dobře absorbován ze střeva a ve všech studovaných hladinách dávky u dospělých a dětí se biologická dostupnost pohybovala mezi 60–74 % s průměrem 65 %. Cssmax hladiny byly 4,45 pM (1,19 pg/ml) při dávce 120 mg zidovudinu (v roztoku)/m2 tělesného povrchu a 7,7 pM (2,06 pg/ml) při dávce 180 mg/m2 tělesného povrchu. Dávkování 180 mg/m2 čtyřikrát denně u dětí vytvářelo podobnou systémovou expozicí (AUC 0–24 byla 40,0 h.pM nebo 10,7 h.pg/ml) jako dávky 200 mg šestkrát denně u dospělých (40,7 hodin pM nebo 10,9 hodin pg/ml).

U šesti HIV infikovaných dětí ve věku od 2 do 13 let byla hodnocena farmakokinetika zidovudinu v plazmě při podávání 120 mg/m² zidovudinu třikrát denně a poté po změně na 180 mg/m² dvakrát denně.

Systémová expozice (denní AUC a Cmax) v plazmě při režimu podávání dvakrát denně se jevila ekvivalentní hodnotám expozice při podávání stejné celkové denní dávky podané ve třech rozdělených dávkách.

Farmakokinetika lamivudinu u pediatrických pacientů je obecně podobná jako u dospělých. U pediatrických pacientů mladších než 12 let však byla nižší absolutní biologická dostupnost (jejíž hodnota je u dospělých přibližně 55 až 65 %). Kromě toho byly u mladších pediatrických pacientů vyšší hodnoty systémové clearance, ale s přibývajícím věkem se snižovaly, až se kolem 12. roku věku přiblížily hodnotám dospělých. Vzhledem k těmto rozdílům jsou doporučenou dávkou lamivudinu pro děti (starších než tři měsíce a s hmotností méně než 30 kg) 4 mg/kg dvakrát denně. Touto dávkou se dosáhne průměrné hodnoty AUC0–12, která je v rozsahu přibližně od 3800 do 5300 ng.h/ml. Nedávné výsledky ukazují, že expozice u dětí <6 let může být snížená o zhruba 30 % ve srovnání s jinými věkovými skupinami. Další údaje zabývající se tímto problémem jsou průběžně očekávány. Nicméně v současnosti dostupné údaje nenaznačují, že by byl lamivudin v této věkové skupině méně účinný.

Farmakokinetika v těhotenství:

Farmakokinetika lamivudinu i zidovudinu u těhotných žen byla podobná jako u netěhotných.

5.3

Klinicky relevantní účinky lamivudinu a zidovudinu podávaných v kombinaci jsou anemie, neutropenie a leukopenie.

Mutagenicita a karcinogenicita

• V testech na bakteriích ani lamivudin, ani zidovudin nevyvolaly mutagenní účinky, avšak, stejně jako jiná nukleosidová analoga, inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test myšího lymfomu.

• V dlouhodobých testech na karcinogenitu perorálně podávaného lamivudinu u potkanů a myší nebyly prokázány žádné známky karcinogenního potenciálu.

8.     

42/781/11-C

Další informace o léčivu LAMIVUDIN/ZIDOVUDIN MYLAN

Jak se LAMIVUDIN/ZIDOVUDIN MYLAN podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 60

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan S.A.S., Saint-Priest
E-mail: officecz@mylan.com
Telefon: +420 222 004 400