Attrogy 250 mg potahované tablety – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Attrogy 250 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 250 mg diflunisalu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 60 mikrogramů oranžové žluti (E 110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Světle oranžová bikonvexní potahovaná tableta ve tvaru tobolky s vyrytým „D250“ na jedné straně a hladká na druhé straně. Tableta má šířku 6,35 mm a délku 14,29 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Attrogy je určen k léčbě hereditární transthyretinové amyloidózy u dospělých pacientů s polyneuropatií stadia 1 nebo 2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka diflunisalu je jedna 250mg tableta užívaná dvakrát denně. Tablety se mají pokud možno užívat s jídlem, aby se snížilo riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů, kteří jsou náchylnější k nežádoucím účinkům, je třeba diflunisal používat s opatrností. U starších pacientů (≥ 65 let), kteří netrpí těžkou renální nebo jaterní nedostatečností, není nutná úprava dávkování (viz níže a body 4.3 a 4.4). Léčbu je třeba v pravidelných intervalech vyhodnocovat. Pokud není pozorován žádný přínos nebo se vyskytnou projevy intolerance, je třeba ji ukončit.

Porucha funkce ledvin

Jelikož diflunisal a jeho hlavní metabolity jsou vylučovány primárně ledvinami, u pacientů se sníženou funkcí ledvin se prodlužuje jeho poločas. Diflunisal je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR ≤30 ml/min) (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B podle klasifikace Childa a Pugha) není nutná úprava dávky. Diflunisal je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle klasifikace Childa a Pugha, viz bod 4.3).

Pediatrická populace

V rámci indikace hereditární transthyretinové amyloidózy neexistuje žádné relevantní použití diflunisalu u pediatrické populace.

Způsob podání

Vzhledem k hořké chuti se doporučuje tablety nedrtit ani nežvýkat a polykat je celé. Pacienti, kteří užívají antacida, mají mezi užitím diflunisalu a antacid dodržovat odstup 2 hodin.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

Předchozí akutní astmatické záchvaty, urtikarie, rinitida nebo angioedém vyvolané kyselinou acetylsalicylovou nebo jinými NSAID, z důvodu rizika zkřížené reakce.

Aktivní gastrointestinální krvácení.

Těžké srdeční selhání (viz bod 4.4).

Těžká porucha funkce ledvin (GFR ≤ 30 ml/min) (viz bod 4.4).

Těžká porucha funkce jater (třída C podle klasifikace Childa a Pugha, viz bod 4.4).

Použití ve třetím trimestru těhotenství a u kojících matek (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti léčení dlouhodobě NSAID, jako je diflunisal, mají být pod pravidelným lékařským dohledem za účelem sledování výskytu nežádoucích účinků. Starší pacienti jsou obzvláště náchylní k nežádoucím účinkům NSAID, zejména ke gastrointestinálnímu krvácení a perforaci, které mohou být fatální. Dlouhodobé užívání NSAID se u těchto pacientů nedoporučuje. V případech, kdy je zapotřebí dlouhodobá léčba, mají být pacienti pravidelně sledováni.

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání s NSAID, včetně specifických inhibitorů cyklooxygenázy-2 (viz bod 4.5).

Gastrointestinální účinky

Diflunisal je třeba používat s opatrností u pacientů s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo vředy. U pacientů s aktivními peptickými vředy má léčba být zahájena pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převažuje nad potenciálním rizikem nežádoucích účinků.

U všech NSAID bylo hlášeno gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, a to kdykoli během léčby, s varovnými příznaky i bez nich, nebo s anamnézou závažných gastrointestinálních příhod, nebo bez těchto příhod v anamnéze. U pacientů s rizikem gastrointestinálních nežádoucích účinků je třeba ke snížení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků způsobených NSAID zvážit pečlivé monitorování a standardní profylaktickou péči, například léčbu inhibitory protonové pumpy.

Pokud dojde k výskytu gastrointestinálního krvácení nebo k ulceraci, léčbu je třeba ukončit.

Účinky na ledviny

U pacientů léčených diflunisalem byly hlášeny případy akutní intersticiální nefritidy s hematurií, proteinurií a někdy i nefrotickým syndromem.

U pacientů se sníženým průtokem krve ledvinami, kde hrají při udržování renální perfuze důležitou roli renální prostaglandiny, může podávání NSAID urychlit zjevnou renální dekompenzaci. Největší riziko této reakce hrozí pacientům s dysfunkcí ledvin nebo jater, diabetem mellitem, v pokročilém věku, s extracelulární deplecí objemu, městnavým srdečním selháním, sepsí nebo souběžným užíváním jakéhokoli nefrotoxického léčivého přípravku. U všech pacientů, kteří mohou mít mírně nebo středně sníženou renální rezervu, je třeba NSAID podávat s opatrností a sledovat funkci ledvin. Po ukončení léčby NSAID následuje obvykle zotavení do stavu před léčbou. Diflunisal nebyl zkoumán u pacientů trpících transthyretinovou amyloidózou s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Vzhledem k tomu, že diflunisal a jeho hlavní konjugované metabolity jsou vylučovány primárně ledvinami, je třeba pacienty s významně sníženou funkcí ledvin pečlivě sledovat.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky

U pacientů s hypertenzí a/nebo mírným až středně těžkým městnavým srdečním selháním v anamnéze je nutné odpovídající sledování a poradenství, neboť v souvislosti s léčbou NSAID byly hlášeny případy retence tekutin a otoků.

Údaje z klinických a epidemiologických studií naznačují, že užívání některých NSAID (zejména ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojeno se zvýšeným rizikem arteriálních trombotických příhod (například infarktu myokardu či cévní mozkové příhody). V případě diflunisalu nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyloučení takového rizika.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním mohou být léčeni diflunisalem pouze po pečlivém zvážení. Stejně pečlivě je třeba zvážit zahájení dlouhodobé léčby pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření, prodloužený interval QTc).

Infekce

Diflunisal se má používat se zvláštní opatrností při existující infekci, neboť může maskovat obvyklé známky a příznaky infekce.

Funkce krevních destiček

Diflunisal je inhibitor funkce krevních destiček. Pacienti užívající diflunisal, kteří mohou být nepříznivě ovlivněni změnami funkce krevních destiček, jako jsou pacienti s poruchami koagulace nebo pacienti užívající antikoagulační léčivé přípravky, mají být pečlivě sledováni.

Účinky na oko

Vzhledem k hlášením nežádoucích očních nálezů v souvislosti s NSAID uvedeným v bodě 4.8 se doporučuje, aby pacienti, u kterých se během léčby diflunisalem vyskytnou potíže se zrakem, podstoupili oftalmologické vyšetření.

Exacerbace respiračního onemocnění v důsledku NSAID

Diflunisal je třeba používat s opatrností u pacientů trpících bronchiálním astmatem nebo u pacientů s anamnézou bronchiálního astmatu. U některých pacientů bylo hlášeno, že NSAID vyvolávají bronchospasmus.

Účinky na játra

U pacienta užívajícího diflunisal se známkami nebo příznaky poukazujícími na onemocnění jater nebo u kterého se vyskytly abnormální výsledky testů jaterních funkcí, je třeba vyhodnotit, zda se u něj nevyskytují závažnější účinky na funkci jater. Pokud abnormální jaterní testy přetrvávají nebo se zhoršují, pokud se objeví známky nebo příznaky onemocnění jater nebo pokud se objeví systémové projevy, jako je eozinofilie nebo vyrážka, je třeba léčbu diflunisalem přerušit.

Pomocné látky

Přípravek Attrogy obsahuje azobarvivo hlinitý lak oranžové žluti (E 110), které může způsobit alergické reakce.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce

Je třeba se vyvarovat následujících kombinací s diflunisalem:

Acetazolamid

Případová hlášení naznačují zvýšené riziko metabolické acidózy, pokud se acetazolamid používá souběžně s deriváty kyseliny salicylové. Experimentální studie prokazují, že deriváty kyseliny salicylové, jako je diflunisal, zvyšují volnou farmakologicky aktivní koncentraci acetazolamidu.

Antikoagulancia

NSAID inhibují agregaci krevních destiček a bylo prokázáno, že u některých pacientů prodlužují dobu krvácivosti. Pacienty, kteří užívají diflunisal a mají preexistující poruchy koagulace nebo jsou souběžně léčeni antikoagulanciem, je třeba pečlivě sledovat. To platí pro všechny antikoagulační terapie, včetně antagonistů vitaminu K (např. warfarin), heparinů a přímých perorálních antikoagulancií (tzv. DOAC, např. rivaroxaban). Může být nutné upravit dávkování perorálních antikoagulancií.

Indometacin

Diflunisal snižuje renální clearance a glukuronidaci indometacinu, což vede k podstatnému zvýšení hladiny indometacinu v plazmě.

Methotrexát

Diflunisal může vyvolat renální dysfunkci, což vede ke snížené exkreci methotrexátu. Diflunisal může rovněž soutěžit s transportéry léčiv odpovědnými za vylučování methotrexátu (např. OAT1 a OAT3).

Ostatní NSAID a kyselina acetylsalicylová

Souběžné užívání diflunisalu a dalších NSAID (včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2) se nedoporučuje z důvodu zvýšené možnosti gastrointestinální toxicity.

Kortikosteroidy

Riziko gastrointestinálního krvácení a ulcerace spojené s užíváním NSAID se při souběžném užívání kortikosteroidů zvyšuje.

Takrolimus

Při podávání NSAID v kombinaci s takrolimem existuje možné zvýšené riziko nefrotoxicity.

Antiagregancia a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Při souběžném podávání s NSAID existuje zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení.

Kombinace, které vyžadují zvláštní opatření nebo úpravy dávky:

Antacida

Souběžné podávání hydroxidu hlinitého snižuje absorpci diflunisalu. Léčivé přípravky je třeba užívat s 2hodinovým odstupem.

Cyklosporin

Souběžné podávání NSAID s cyklosporinem bylo spojeno se zvýšením toxicity vyvolané cyklosporinem, pravděpodobně v důsledku snížené syntézy renálního prostacyklinu. U pacientů užívajících cyklosporin je třeba NSAID podávat s opatrností a pečlivě sledovat funkci ledvin.

Antihypertenziva

Antihypertenzní účinky některých antihypertenziv, včetně inhibitorů ACE, betablokátorů a diuretik, se mohou při souběžném užívání s NSAID snížit. Proto je při zvažování přidání NSAID k léčebnému režimu u pacientů léčených antihypertenzivy zapotřebí zvýšená opatrnost.

Srdeční glykosidy

Při souběžném užívání kyseliny acetylsalicylové, indometacinu a dalších NSAID bylo hlášeno zvýšení koncentrace digoxinu v séru. Proto je při zahájení nebo ukončení souběžné léčby digoxinem a NSAID nutné pečlivě sledovat sérové hladiny digoxinu.

Diuretika

NSAID mohou snižovat účinek diuretik. Diuretika mohou zvyšovat riziko nefrotoxicity NSAID.

Lithium

Souběžné užívání indometacinu s lithiem vedlo ke klinicky významnému zvýšení hladiny lithia v plazmě a snížení renální clearance lithia u psychiatrických pacientů a běžných pacientů se stabilními plazmatickými koncentracemi lithia. Tento účinek je přisuzován inhibici syntézy prostaglandinu a existuje potenciál pro podobný účinek i u jiných NSAID. V důsledku toho je při souběžném podávání NSAID a lithia třeba pacienta pečlivě sledovat s ohledem na známky toxicity lithia. Kromě toho se při zahájení této kombinované léčby má zvýšit frekvence monitorování sérových koncentrací lithia.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Od 20. týdne těhotenství může užívání diflunisalu způsobit oligohydramnion v důsledku fetální renální dysfunkce. K tomuto stavu může dojít krátce po zahájení léčby a je obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Kromě toho byly po léčbě ve druhém trimestru hlášeny případy konstrikce ductus arteriosus, z nichž většina po ukončení léčby odezněla. Z těchto důvodů nemá být během prvního a druhého trimestru těhotenství diflunisal podáván, pokud to není nezbytně nutné. Pokud je nutná léčba diflunisalem, je nezbytné provést prenatální monitorování oligohydramnionu a konstrikce ductus arteriosus od 20. gestačního týdne do třetího trimestru těhotenství (28. týden), od kterého je léčba diflunisalem kontraindikována. Při výskytu oligohydramnionu nebo konstrikce ductus arteriosus je nutné léčbu diflunisalem ukončit.

Během třetího trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinů vystavit plod:

• kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální hypertenze),
• renální dysfunkci (viz výše),

vystavit matku a novorozence na konci těhotenství:

• možnému prodloužení doby krvácivosti, antiagregačnímu účinku, který se může objevit i při velmi nízkých dávkách,
• inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opožděnému nebo prodlouženému průběhu porodu.

V důsledku výše uvedeného je diflunisal kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Diflunisal se vylučuje do lidského mateřského mléka v takovém rozsahu, že je pravděpodobný vliv na kojeného novorozence / kojence. Diflunisal je v období kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Užívání diflunisalu může narušit ženskou fertilitu a u žen, které se snaží otěhotnět, se nedoporučuje. U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo u kterých probíhá vyšetření na neplodnost, je třeba zvážit ukončení léčby diflunisalem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Očekává se, že diflunisal bude mít nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími a nejdůležitějšími nežádoucími účinky hlášenými v souvislosti s diflunisalem jsou gastrointestinální poruchy.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle jednotlivých tříd orgánových systémů (SOC) dle databáze MedDRA a kategorií frekvence s použitím standardní konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů frekvenci nelze určit).

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků

U několika pacientů léčených diflunisalem byl hlášen zjevný syndrom hypersenzitivity. Tento syndrom provázejí následující příznaky: horečka, zimnice, kožní reakce různé závažnosti, změny jaterních funkcí, žloutenka, leukopenie, trombocytopenie, eozinofilie, diseminovaná intravaskulární koagulace, porucha funkce ledvin, adenitida, artralgie, myalgie, artritida, anorexie, dezorientace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejčastějšími známkami a příznaky pozorovanými při předávkování jsou ospalost, závratě, zvracení, nauzea, bolest v epigastriu, gastrointestinální krvácení, průjem, hyperventilace, tachykardie, pocení, tinnitus, dezorientace, stupor, excitace a kóma. Rovněž byl hlášen snížený výdej moči a kardiorespirační zástava. Nejnižší dávka samotného diflunisalu, u které bylo hlášeno úmrtí, činila 15 g. Úmrtí bylo hlášeno i z předávkování kombinací léčiv zahrnující 7,5 g diflunisalu.

V případě nedávného předávkování je třeba vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. Pacienta je třeba pečlivě sledovat a je třeba mu podávat symptomatickou a podpůrnou léčbu. K usnadnění vylučování léčivého přípravku močí se snažte udržet funkci ledvin. Vzhledem k vysokému stupni vazby na proteiny se hemodialýza nedoporučuje. Je třeba sledovat funkci ledvin a jater, jakož i klinický stav pacienta. Křeče mají být léčeny přípravky proti záchvatům.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kyselina salicylová a deriváty.

ATC kód: N02BA11

Mechanismus účinku

Diflunisal je účinný stabilizátor tetramerního transthyretinu (TTR), který efektivně stabilizuje tetramer proti disociaci na monomery TTR, které jsou odpovědné za patologii amyloidózy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metodika

Účinnost a bezpečnost diflunisalu byla zkoumána v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii. Celkem 130 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupin, kterým bylo podáváno 250 mg diflunisalu dvakrát denně (n = 64), nebo odpovídající placebo (n = 66) po dobu 2 let. Pacienti byli ve věku od 18 do 75 let, měli biopticky prokázané ukládání amyloidu, genopozitivitu mutovaného TTR, klinické známky periferní nebo autonomní neuropatie a obvykle trávili více než 50 % bdělého času mimo lůžko nebo křeslo (stav výkonnosti dle ECOG < 3). Mezi faktory pro vyloučení patřily alternativní příčiny senzorimotorické polyneuropatie, omezené očekávané přežití (< 2 roky), předchozí transplantace jater, těžké městnavé srdeční selhání (třída IV dle NYHA), renální insuficience (odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min) a probíhající antikoagulační léčba. Distribuce mutace u zkoumaných pacientů byla V30M (n=71), L58H (n=15), T60A (n=15), S50R (n=4), F64L (n=4), D38A, S77Y, E89Q a V122I (u všech n=2), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S a I107F (u všech n=1).

Primární cílový parametr, rozdíl v progresi polyneuropatie mezi léčbami, byl měřen pomocí skóre neuropatického postižení plus 7 nervovými testy (NIS+7; Neuropathy Impairment Score plus 7 nerve tests). Skóre NIS+7 se pohybují od 0 (žádné neurologické deficity) do 270 bodů (žádná detekovatelná funkce periferních nervů).

Výsledky

Pacienti měli ve výchozím stavu průměrný věk 60,2 roku a průměrné skóre NIS+7 činilo 55,3 jednotek. Celkem 66,9 % pacientů bylo mužského pohlaví a 78,5 % pacientů byli běloši. U 122 ze 130 pacientů (93,8 %) se jednalo o onemocnění FAP stadia 1 nebo 2.

Výchozí charakteristiky, genotypizace TTR a jednotlivé fáze polyneuropatie byly mezi oběma léčebnými skupinami podobné. Téměř třetina (30,8 %) pacientů potřebovala při chůzi podporu a 4 pacienti v každé léčebné skupině byli na invalidním vozíku (3. stadium onemocnění FAP). Výsledné ukazatele se při zařazení do studie mezi jednotlivými skupinami statisticky nelišily.

Celkem 51,5 % pacientů ukončilo léčbu hodnoceným léčivým přípravkem před dokončením dvouletého období léčby (42,2 % pacientů randomizovaných do skupiny s diflunisalem a 60,6 % pacientů randomizovaných do skupiny s placebem). Hlavními důvody pro ukončení léčby byla progrese onemocnění a ortotopická transplantace jater. Z analýzy vyplynulo, že předčasnému ukončení léčby předcházel výrazně horší stav onemocnění. Pacienti, kteří ukončili léčbu po 12 měsících, měli výrazně vyšší 12měsíční skóre NIS+7. Analýza populace se záměrem léčit (ITT) je uvedena níže:

Tabulka 2 Výsledky analýzy dlouhodobých údajů v populaci se záměrem léčit (ITT)

Výsledky při vstupu do studie nebraly v potaz pohlaví, zeměpisnou oblast a závažnost onemocnění.

Většina zkoumaných pacientů (77,7 %) měla jednu ze 3 nejčastějších variant TTR v jednom místě. Existuje nejméně 100 dalších potenciálních mutací na jednom místě spojených s potenciálem vyvolat TTR amyloidózu. Ve studii bylo zastoupeno 19 z nich. Očekává se, že mechanismus účinku diflunisalu bude uplatnitelný na všechny varianty TTR a očekává se, že výsledky studie budou platné bez ohledu na základní mutaci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Při použití v terapeutických dávkách se diflunisal téměř zcela vstřebává. K maximální plazmatické koncentraci dochází během 2 až 3 hodin. Strava ovlivňuje rychlost absorpce diflunisalu, nikoli však rozsah absorpce.

Distribuce

Míra vazby na proteiny v plazmě je vysoká – přibližně 98–99 % diflunisalu v plazmě je vázáno na proteiny.

Při klinické dávce 250 mg dvakrát denně je ustálené koncentrace diflunisalu v plazmě dosaženo po 4–5 dnech a poločas eliminace diflunisalu v plazmě je 8–10 hodin. Při vyšších opakovaných dávkách diflunisalu podávaných dvakrát denně se čas do ustálených koncentrací diflunisalu a poločas eliminace v plazmě zvyšuje úměrně dávce.

Metabolismus

V lidské plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity diflunisalu. Diflunisal se velkou měrou metabolizuje zejména v játrech pomocí konjugačních enzymů fáze 2 a jeho konjugáty byly identifikovány v moči.

Eliminace

U lidí se diflunisal převážně metabolizuje do dvou glukuronidových konjugátů a jednoho sulfátového konjugátu, které jsou rozpustné ve vodě a vylučované močí. Diflunisal je rovněž vylučován v menším množství moči, což je přibližně 5 % podané dávky. Neočekává se, že by na eliminaci diflunisalu měly významný vliv věk, tělesná hmotnost, pohlaví nebo etnický původ.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, přičemž tyto údaje doplňují údaje již uvedené v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Na základě dávek / ekvivalentních dávek pro člověka však expozice při hladině bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL) v různých studiích byly pouze mírně vyšší, nebo dokonce nižší než expozice u pacientů, kterým byla podávána maximální doporučená dávka u lidí.

Reprodukční a vývojová toxicita

Diflunisal nevykazuje žádné účinky na fertilitu u potkanů, ale bylo prokázáno, že u potkanů prodlužuje dobu březosti. Diflunisal nevykazuje žádné známky vývojové toxicity u myší, potkanů ani makaka jávského. U králíků byla unikátně vyvolána těžká mateřská hemolytická anémie, která měla za následek vývojovou toxicitu u plodů.

Toxicita pro dospívající jedince

Z údajů vyplývá, že diflunisal je toxičtější pro novorozené potkany a psy než pro dospělá zvířata.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza (E 460) (PH 101)

Předbobtnalý škrob (E 1422)

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

Hydrofobní koloidní oxid křemičitý (E 551)

Magnesium-stearát

Hydroxypropylmethylcelulóza (E 464) 2910 E5/hypromelóza Makrogol 3350 (E 1521)

Oxid titaničitý (E 171)

Hlinitý lak oranžové žluti (E 110)

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z HDPE s polypropylenovým dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu s vložkou. Velikost balení: 100 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Purpose Pharma International AB

Grev Turegatan 13b

114 46 Stockholm

Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1929/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17/07/2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.