ASBIMA - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Asbima 5 mg/80 mg potahované tablety

Asbima 5 mg/160 mg potahované tablety

Asbima 10 mg/160 mg potahované tablety

Asbima 5 mg/80 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 80 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 9,25 mg sorbitolu (E420) a 0,34 mg sodíku.

Asbima 5 mg/160 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 160 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 18,5 mg sorbitolu (E420) a 0,69 mg sodíku.

Asbima 10 mg/160 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 160 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 18,5 mg sorbitolu (E420) a 0,69 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Asbima 5 mg/80 mg potahované tablety: Žlutá kulatá potahovaná tableta o velikosti cca 9 mm.

Asbima 5 mg/160 mg potahované tablety: Světle žlutá podlouhlá potahovaná tableta o rozměrech cca 14 × 7 mu___________­________________________­_________

Asbima 10 mg/160 mg potahované tablety: Žlutá podlouhlá potahovaná tableta s půlicí rýhou, o rozměrech cca 14 × 7 mm. Půlící rýha není určena k dělení tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Přípravek Asbima je indikován k léčbě dospělých, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován monoterapií buď amlodipinem nebo valsartanem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Asbima je jedna tableta denně.

Přípravek Asbima 5 mg/80 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 80 mg.

Přípravek Asbima 5 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 160 mg.

Přípravek Asbima 10 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným amlodipinem 10 mg nebo valsartanem 160 mg nebo přípravkem Asbima 5 mg/160 mg.

Před převedením na fixní kombinaci dávky se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami (tj. amlodipinem a valsartanem). Pokud je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímé změně z monoterapie na fixní dávkovou kombinaci.

Pacienti, kteří dostávají valsartan a amlodipin v oddělených tabletách/tobol­kách, mohou být, pro jejich pohodlí, převedeni na přípravek Asbima obsahující stejné dávky jednotlivých složek.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nejsou dostupná žádná klinická data.

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U středně závažné poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.

Porucha funkce jater

Přípravek Asbima je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater nebo obstrukčním onemocněním žlučových cest je při podávání přípravku Asbima nutná zvýšená opatrnost (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma u amlodipinu.

Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na amlodipin nebo přípravek Asbima musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Starší pacienti (65 let nebo více)

U starších pacientů je nutno zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností. Při změně terapie u vhodných starších pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na amlodipin nebo přípravek Asbima má být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Asbima u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Asbima se doporučuje zapíjet vodou. Přípravek Asbima může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivé látky, na dihydropyridinové deriváty, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.

• – Současné užívání přípravku Asbima s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• – Závažná hypotenze.

• – Šok (včetně kardiogenního šoku).

• – Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální stenóza vysokého stupně).

• – Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin

V placebem kontrolovaných studiích byla u 0,4 % pacientů s nekomplikovanou hypertenzí léčených amlodipinem/val­sartanem pozorována výrazná hypotenze. U pacientů s aktivací renin-angiotenzinového sytému (např. u pacientů s deplecí tekutin nebo solí dostávajících vysoké dávky diuretik), kteří dostávají blokátory angiotenzinových receptorů, se může vyskytnout symptomatická hypotenze. Před podáváním amlodipinu/val­sartanu se doporučuje úprava tohoto stavu nebo přísný lékařský dohled při zahájení léčby.

Jestliže se u pacienta užívajícího amlodipin/valsartan objeví hypotenze, má být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, má dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Hyperkalemie

Souběžné podávání přípravků k suplementaci draslíku, draslík šetřících diuretik, solných náhrad, které obsahují draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (heparin atd.), má být prováděno opatrně a mají být často monitorovány hladiny draslíku.

Stenóza renální arterie

Amlodipin/valsartan má být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin

Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním amlodipinu/val­sartanu pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater

Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. Zvláštní pozornost musí být věnována pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebo s obstrukcí žlučových cest, kteří užívají amlodipin/val­sartan.

Maximální doporučená dávka valsartanu je u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy 80 mg.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR > 30 ml/min/1,7­3 m²) není nutná úprava dávky amlodipinu/val­sartanu. U středně závažné poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním hyperaldostero­nismem nemají být léčeni valsartanem, antagonistou angiotenzinu II, protože jejich renin-angiotenzinový systém je ovlivněn primární chorobou.

Angioedém

U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví angioedém, léčba amlodipinem/val­sartanem má být okamžitě přerušena a přípravek nemá být znovu podáván.

Srdeční selhání/stav po infarktu myokardu

U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotenzinových receptorů může být u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotenzin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a (vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu incidence zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Stenóza aortální a mitrální chlopně

Jako u všech ostatních vazodilatačních přípravků je zapotřebí zvláštní opatrnosti u pacientů s mitrální stenózou nebo signifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiných pacientů než pacientů s hypertenzí.

Pomocné látky

Asbima 5 mg/80 mg potahované tablety: Tento léčivý přípravek obsahuje 9,25 mg sorbitolu v jedné tabletě. Asbima 5 mg/160 mg potahované tablety a Asbima 10 mg/160 mg potahované tablety: Tento léčivý přípravek obsahuje 18,5 mg sorbitolu v jedné tabletě.

Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.

Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce společné pro kombinaci

S amlodipinem/val­sartanem a jinými léčivými přípravky nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.

Při současném podávání , je nutno vzít v úvahu

Ostatní antihypertenziva

Často podávaná antihypertenziva (např. alfablokátory, diuretika) a jiné léčivé přípravky, které mohou mít hypotenzní nežádoucí účinky (např. tricyklická antidepresiva, alfablokátory pro léčbu benigní hyperplazie prostaty) mohou zvýšit antihypertenzní účinky této kombinace.

Interakce vázané na amlodipin

Současné užívání není doporučeno

Grapefruit nebo grapefruitová šťáva

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede k zvýšení účinku na snižování krevního tlaku.

Opatrnost vyžadována při současném užití

Inhibitory CYP3A4

Při současném užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může dojít k významnému zvýšení expozice amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Induktory CYP3A4 (antiepileptika, [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin, třezalka tečkovaná – Hypericum perforatum)

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Takrolimus

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Simvastatin

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se doporučuje omezit dávky simvastatinu na 20 mg denně.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertemie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Při současném podávání , je nutno vzít v úvahu

Ostatní

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu ani cyklosporinu.

Interakce vázané na valsartan

Současné podávání není doporučeno

Lithium

Při současném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II včetně valsartanu, bylo popsáno reverzibilní zvýšení lithia v séru a jeho toxické účinky. Při současném podávání se proto doporučuje pečlivé sledování hladiny lithia. Riziko toxicity lithia se může dále zvětšovat, jestliže je amlodipin/valsartan podáván v kombinaci s diuretikem.

Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

Jestliže jsou předepisovány léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku v kombinaci s valsartanem, doporučuje se monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Opatrnost vyžadována při současném podávání

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně selektivních COX-2 inhibitorů, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/den), neselektivní NSAID

Při současném podávání antagonistů angiotenzinu II s NSAID může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Navíc může současné podávání antagonistů angiotenzinu II a NSAID vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí a zvýšení draslíku v séru. Z tohoto důvodu se na začátku léčby doporučuje monitorování renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta.

Inhibitory membránového přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního přenašeče OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Současné podávání inhibitorů přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo aliskirenu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Ostatní

Při monoterapii valsartanem nebyly nalezeny klinicky významné interakce s následujícími léčivými látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenklamid.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je potvrzeno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Novorozenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Amlodipin

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3 – 7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Amlodipin/Val­sartan

Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně podávání amlodipinu/val­sartanu během kojení, a proto se tento přípravek nedoporučuje podávat. Je vhodnější zvolit jinou léčbu, s lépe prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly u amlodipinu/val­sartanu provedeny.

Valsartan

Valsartan neměl žádné nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až 200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m² (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající amlodipin/valsartan mají při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou může být schopnost reakce snížena.

4.8    Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Bezpečnost amlodipinu/val­sartanu byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích

u 5 175 pacientů, z toho 2 613 dostávalo valsartan v kombinaci s amlodipinem. Následující nežádoucí účinky byly zjištěny nejčastěji, nebo jsou nejvýznamnější či závažné: nazofaryngitida, chřipka, přecilivělost, bolesti hlavy, synkopa, ortostatická hypotenze, edémy, jamkovité edémy, edémy obličeje, periferní edém, únava, zčervenání, astenie a návaly horka.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky byly seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* nejčastěji odpovídající cholestáze

Další informace o kombinaci

Periferní edém, známý nežádoucí účinek amlodipinu, byl většinou pozorován s nižší incidencí u pacientů, kteří dostávali kombinaci amlodipin/val­sartan, než u pacientů, kteří dostávali samotný amlodipin. V dvojitě zaslepených, kontrolovaných klinických studiích byl výskyt periferního otoku podle dávky následující:

Průměrná incidence periferního edému při kombinaci amlodipin/valsartan rovnoměrně rozložená na všechny dávky byla 5,1 %.

Další informace o jednotlivých složkách

Amlodipin

Časté Somnolence, závrať, palpitace, bolest břicha, nauzea, otok kotníků.

Méně časté Nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese, třes, dysgeuzie, synkopa, hypestezie, porucha zraku (včetně diplopie), tinitus, hypotenze, dyspnoe, rinitida, zvracení, dyspepsie, alopecie, purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, pruritus, exantém, myalgie, svalové křeče, bolest, poruchy močení, zvýšená četnost močení, impotence, gynekomastie, bolest na hrudi, malátnost, zvýšení tělesné hmotnosti,

* nejčastěji odpovídající cholestáze

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Symptomy

Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním amlodipinem/val­sartanem. Hlavním projevem předávkování valsartanem je výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem může mít za následek excesivní periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně šoku, s fatálním koncem.

Opatření

Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu. Klinicky významná hypotenze po předávkování přípravkem Asbima vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro obnovení vaskulárníhu tonu a krevního tlaku může být podání vazokonstrikčních přípravků, pokud nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.

Není pravděpodobné, že by valsartan a amlodipin mohly být odstraněny hemodialýzou.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; antagonisté angiotenzinu II, kombinace; antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů;

ATC kód: C09DB01.

Přípravek Asbima kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotenzinu II. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než její samotné jednotlivé složky.

Amlodipin/valsartan

Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek aditivní snížení krevního tlaku závislé na dávce napříč terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace přetrvává po dobu 24 hodin.

Placebem kontrolované studie

Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně amlodipin/valsartan ve dvou placebem kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mírnou až středně těžkou nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě >95 a < 110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem – srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo mozkové příhody v posledním roce byli vyřazeni.

Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie v paralelním uspořádání kontrolovaná aktivní léčbou ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce 160 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených kombinací amlodipin/valsartan v dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených nadále valsartanem v dávce 160 mg. Přidání amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení systolického/di­astolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná paralelní studie ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován amlodipinem v dávce 10 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů, kteří byli i nadále léčeni pouze amlodipinem 10 mg. Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení systolického/di­astolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve srovnání s pacienty, kteří zůstali léčeni pouze amlodipinem 10 mg.

Amlodipin/valsartan byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí s průměrným diastolickým krevním tlakem vsedě > 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii (výchozí krevní tlak 171/113 mmHg) snížil amlodipin/val­sartan, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na 10 mg/160 mg, krevní tlak vsedě o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace lisinopril/hy­drochlorothia­zid v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek amlodipinu/val­sartanu udržován po dobu delší než jeden rok. Náhlé vysazení amlodipinu/val­sartanu nebylo doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku. Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index (> 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nemají vliv na terapeutickou odpověď amlodipinu/val­sartanu.

Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiné populace pacientů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl studován u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vazospastickou anginou a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Amlodipin

Amlodipinová složka amlodipinu/val­sartanu inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo cév, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku. Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vazodilataci vedoucí ke snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě. Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení renální vaskulární rezistence, zvýšení poměru glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory. Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventriku­lárního přenosu u zdravých zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na elektrokardio­grafické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5–10 mg/den (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5–25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio – RR) 0,98 95 % CI (0,90–1,07) p=0,65. V sekun­dárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89–1,02] p=0,20.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II. Působí selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotenzinu II. Zvýšení hladiny angiotenzinu II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor AT2, který se zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický účinek na AT1 receptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) pro receptor AT1 než pro AT2 receptor.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kinináza II, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin nebo substanci P, není pravděpodobné, že by léčba antagonisty angiotenzinu II byla doprovázena kašlem. V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s ACE inhibitory, byla incidence suchého kašle významně nižší (p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali ACE inhibitory (2,6 % proti 7,9 %). V klinických studiích s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby ACE inhibitory suchý kašel, mělo suchý kašel pouze 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19 % pacientů léčených thiazidovými diuretiky, zatímco u pacientů léčených ACE inhibitory se suchý kašel vyskytoval u 68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o kterých je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů a je udržováno v průběhu dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolá následnou hypertenzi (rebound) nebo jiné nežádoucí klinické účinky.

Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla provedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti skupině užívající placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita

Amlodipin a valsartan mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/val­sartan

Po perorálním podání amlodipinu/val­sartanu jsou dosaženy vrcholové plazmatické koncentrace valsartanu za 3 hodiny a amlodipinu za 6–8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce amlodipinu/val­sartanu jsou ekvivalentní biologické dostupnosti valsartanu a amlodipinu podávaných individuálně.

Amlodipin

Absorpce

Po perorální aplikaci terapeutické dávky samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce

Ditribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího léku je vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Amlodipin je intenzivně (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace

Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až 50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7–8 dnů. Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce

Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosažena za 2 – 4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici k valsartanu (stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a vrcholové koncentrace (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu podobné u syté skupiny a u skupiny nalačno. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo nalačno.

Distribuce

Distribuční objem je v rovnovážném stavu po intravenózním podání valsartanu přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94 –97 %), převážně na albumin.

Biotransformace

Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve formě metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxylovaný metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace

Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t/a < 1 hod. a t/a cca 9 hod.). Valsartan je vylučován především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné formě. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas rozpadu valsartanu je 6 hodin.

Zvláštní populace

Pediatrická populace (věk do 18 roků)

U této populace nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (věk 65 let a více)

Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců. U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod křivkou (AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších pacientů o 70 % vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Porucha funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U pacientů s poruchou funkce jater byla snížena clearance amlodipinu, což mělo za následek zvýšení AUC o 40 – 60 %. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater byla v průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a hmotnost). U pacientů s poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/val­sartan

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou následující: Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na žaludeční sliznici potkaních samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 8,5 – 11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při expozici 8–13násobku (valsartanu) a 7 – 8násobku (amlodipinu) klinické dávky 160 mg valsartanu a

10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární basofilie/hya­linizace, dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie mediálních arteriol. Podobné změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice 8,5 – 11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl při expozici 12násobku (valsartan) a 10násobku (amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu zaznamenán zvýšený výskyt dilatace ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery byly také nalezeny u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 12násobku klinické dávky 160 mg valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mírné (mírné snížení tělesné hmotnosti). Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3násobné (valsartan) a 4násobné (amlodipin) klinické expozici (podle AUC).

Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m²). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem besilas po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze,mu­tageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m²) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m² (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v krvi a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m² (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny v krvi a kreatininu. Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek valsartanu u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý), Sorbitol (E420),

Uhličitan hořečnatý,

Předbobtnalý kukuřičný škrob,

Částečně předbobtnalý kukuřičný škrob,

Povidon 25,

Natrium-stearyl-fumarát, Natrium-lauryl-sulfát, Krospovidon typu A, Koloidní bezvodý oxid křemičitý, Mikrokrystalická celulosa

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa 2910/5,

Makrogol 6000,

Oxid titaničitý (E171),

Mastek,

Žlutý oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/Aclar/PVC – Al blistry

• 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37, Praha 10 – Dolní Měcholupy, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Asbima 5 mg/80 mg: 58/162/16-C

Asbima 5 mg/160 mg: 58/163/16-C

Asbima 10 mg/160 mg : 58/164/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 4. 2016

Další informace o léčivu ASBIMA

Jak se ASBIMA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111