ALLOPURINOL MYLAN - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Allopurinol Mylan 100 mg tablety

Allopurinol Mylan 300 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje allopurinolum 100 mg.

Jedna tableta obsahuje allopurinolum 300 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta přípravku Allopurinol Mylan 100 mg obsahuje 48,2 mg laktosy.

Jedna tableta přípravku Allopurinol Mylan 300 mg obsahuje 145,9 mg laktosy a 2,6 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

100mg tablety jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, nepotahované tablety o průměru přibližně

• 7,5 mm, na jedné straně s „AL“ a „100“ odděleno půlicí rýhou a na druhé straně hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Allopurinol Mylan je u dospělých indikován k léčbě:

• všech forem hyperurikémie, které nejsou kontrolovatelné dietou, včetně sekundární hyperurikémie různého původu, klinických komplikací hyperurikemických stavů, zejména manifestní dny, urátové nefropatie, a k rozpuštění a prevenci kamenů z kyseliny močové.
• recidivujících smíšených kalcium oxalátových kamenů při současné hyperurikémii, když dostatečný přívod tekutin, dietní a podobná opatření selžou.

Přípravek Allopurinol Mylan je u dětí a dospívajících indikován k léčbě:

• sekundární hyperurikémie různého původu,
• urátové nefropatie v průběhu léčby leukémie,
• dědičných poruch s enzymovým deficitem, Lesch-Nyhanova syndromu (částečný nebo úplný nedostatek hypoxanthin-guanin-fosforibosyltran­sferázy) a deficitu adeninfosfori­bosyltransferá­zy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající ve věku 15–18 let

Léčba přípravkem Allopurinol Mylan má být zahájena nízkou dávkou, např. 100 mg/den, aby se snížilo riziko nežádoucích účinků, a dávka by se měla zvýšit pouze v případě, že je hladina urátů v séru neuspokojivá. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při nedostatečné funkci ledvin (viz část Porucha funkce ledvin).

Podává se 100 až 200 mg denně v případě mírných obtíží, 300 až 600 mg denně v případě středně závažných obtíží, 700 až 900 mg denně v případě závažných obtíží.

• V jedné dávce lze podat až 300 mg přípravku Allopurinol Mylan. Dávky přesahující 300 mg je třeba rozdělit do více dávek v průběhu dne.

Pokud je požadována dávka v mg/kg tělesné hmotnosti, je třeba užívat 2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Pediatrická populace

Allopurinol Mylan 100 mg, tablety: pediatrická populace s tělesnou hmotností > 15 kg Allopurinol Mylan 300 mg, tablety: obsahují žluť SY a nesmí se podávat dětem

Děti a dospívající ve věku 6 až 15 let: 10 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně do maximální dávky 400 mg denně rozdělené do tří dávek.

Bezpečnost a účinnost alopurinolu u dětí mladších 6 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

U dětí je léčba indikována vzácně, s výjimkou maligních stavů (zejména leukémie) a určitých enzymatických poruch, např. při Lesch-Nyhanově syndromu.

Starší pacienti

Nedoporučuje se žádná zvláštní úprava dávkování, má být použita nejnižší dávka, která vede k uspokojivému snížení hladiny kyseliny močové. Viz pokyny k úpravě dávky v části „Porucha funkce ledvin“ a „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“ a v bodě 4.4.

Akutní záchvaty dny

Mobilizace precipitace kyseliny močové po zahájení léčby alopurinolem může mít za následek zesílené akutní záchvaty dny. Léčba přípravkem Allopurinol Mylan se tedy nesmí zahajovat, pokud probíhá akutní záchvat dny, nýbrž až poté, co záchvat polevil. Léčbu po akutním záchvatu dny se doporučuje zahájit nízkou dávkou (100 mg), která se postupně navyšuje, aby se předešlo zhoršení stavu. Po dobu jednoho měsíce je možné podávat protizánětlivé léčivé přípravky. Pokud pacient, který je léčený přípravkem Allopurinol Mylan, prodělá akutní záchvat dny, je třeba pokračovat v léčbě při zachování stejného dávkování a zároveň zaléčit záchvat vhodným protizánětlivým léčivým přípravkem.

• V případě, že má alopurinol nahradit léčbu urikosuriky, lze zhoršení záchvatů dny předejít postupným vysazováním léčby urikosuriky po dobu přibližně jednoho měsíce od zahájení léčby přípravkem Allopurinol Mylan v normální dávce.

Porucha funkce ledvin

Alopurinol a jeho metabolity se vylučují ledvinami, proto snížená funkce ledvin může vést k retenci léčiva a/nebo jeho metabolitů s následným prodloužením plasmatických poločasů. Následující rozpis slouží jako návod k dávkování pro dospělé pacienty:

Clearance kreatininu (normální hodnota 60 až 120 ml/min)

> 20 ml/min

10 až 20 ml/min

100 mg/den nebo prodloužení dávkovacího intervalu

Je-li k dispozici zařízení ke sledování plazmatické koncentrace oxipurinolu, má být dávka upravena tak, aby se udržovala hladina oxipurinolu v plazmě nižší než 100 mikromol/l (15,2 mg/l).

Renální dialýza

Alopurinol a jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Pokud je dialýza vyžadovaná dvakrát až třikrát týdně, lze uvažovat o alternativním dávkovacím schématu 300 až 400 mg přípravku Allopurinol Mylan bezprostředně po každém ukončení dialýzy, bez podávání přípravku v mezidobí.

Porucha funkce jater

Pacientům s poruchou jater je třeba podávat nižší dávky.

Léčba stavů s vysokým obratem urátu, např. neoplazie, Lesch-Nyhanova syndromu

Před zahájením cytotoxické léčby je vhodné upravit stávající hyperurikémii a/nebo hyperurikosurii přípravkem Allopurinol Mylan. Je důležité zajistit dostatečnou hydrataci a udržet optimální diurézu a snažit se alkalizovat moč, aby se zvýšila rozpustnost urátu/kyseliny močové v moči. Dávka přípravku Allopurinol Mylan má být na dolní hranici.

U urátové nefropatie nebo u jiných patologických stavů poškozujících renální funkce je třeba dodržovat doporučení uvedené v části „Porucha funkce ledvin“. Tyto kroky mohou snížit riziko xanthinových a/nebo oxipurinolových depozit komplikujících klinický stav (viz body 4.5 a 4.8).

Doporučené monitorování

Dávkování je třeba upravit v návaznosti na monitorování koncentrace urátů v séru a hladiny urátů/kyseliny močové v moči ve vhodných intervalech.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Allopurinol Mylan se užívá perorálně po jídle, aby se minimalizovaly potenciální gastrointestinální obtíže.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Syndrom přecitlivělosti, Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo známky senzitivity, je nutné alopurinol ihned vysadit vzhledem k riziku závažných hypersenzitivních reakcí (včetně syndromu SJS a TEN (známý též jako DRESS, neboli poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky) (viz bod 4.8 – Poruchy imunitního systému a Poruchy kůže a podkožní tkáně).

Pokud je kožní reakce mírná, léčbu alopurinolem je možné obnovit v nižší dávce, která se bude postupně navyšovat. Jestliže se kožní reakce objeví znovu, používání přípravku Allopurinol Mylan je třeba trvale ukončit.

Reakce z přecitlivělosti na alopurinol se mohou projevovat mnoha různými způsoby, včetně makulopapulárního exantému, syndromu přecitlivělosti (známý též jako DRESS) a Stevens-Johnsonovým syndromem (SJS) / toxickou epidermální nekrolýzou (TEN). Tyto reakce jsou klinickými diagnózami a jsou rozpoznávány podle klinických příznaků. Pokud se takováto reakce objeví kdykoli během léčby, je třeba alopurinol ihned vysadit. V případě syndromu přecitlivělosti a SJS/TEN nesmí být již alopurinol nikdy pacientovi znovu nasazen. Při léčbě hypersenzitivních kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů.

Alela HLA-B*5801

Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojen s rizikem rozvoje syndromu hypersenzitivity a SJS/TEN souvisejících s alopurinolem. Frekvence výskytu alely HLA-B*5801 se značně liší u různých etnických skupin: u čínské populace národnosti Chan je výskyt až 20 %, u thajské populace 8–15 %, u korejské populace kolem 12 % a u japonské a evropské populace 1–2 %.

Před zahájením léčby alopurinolem je třeba zvážit screening na přítomnost alely HLA-B*5801 u pacientů z podskupin se známou vysokou prevalencí této alely. Chronické onemocnění ledvin může dále zvýšit riziko u těchto pacientů. Není-li genotypizace u pacientů čínské národnosti Chan, thajského či korejského původu dostupná, je třeba před zahájením terapie přínosy léčby pečlivě vyhodnotit a zvážit, zda převáží možná vyšší rizika. Používání genotypizace není zavedeným postupem u jiných populací pacientů.

Pokud je však známo, že pacient je nositelem alely HLA-B*5801 (zvlášť u pacientů čínské národnosti Chan, thajského či korejského původu), nemá se léčba alopurinolem zahajovat, pokud existují jiné vhodné terapeutické možnosti a pokud očekávaný přínos léčby nepřevýší její rizika. Je třeba zvlášť pečlivě sledovat možné příznaky syndromu hypersenzitivity nebo SJS/TEN a informovat pacienta o nutnosti ihned ukončit léčbu, pokud se objeví první symptomy.

SJS/TEN se může přesto vyskytnout u pacientů, u nichž byla zjištěna negativita HLA-B*5801, bez ohledu na jejich etnický původ.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin musí užívat redukované dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin se riziko kumuluje (viz bod 4.2). Pacienti s hypertenzí nebo kardiální insuficiencí, léčení např. diuretiky nebo ACE inhibitory, mohou mít souběžně sníženou funkci ledvin, a proto se u této skupiny musí alopurinol podávat s opatrností.

Chronická porucha funkce ledvin a souběžné užívání diuretik, zejména thiazidů, bylo spojené se zvýšeným rizikem rozvoje alopurinolem indukovaných SJS/TEN a jiných závažných hypersenzitivních reakcí.

Asymptomatická hyperurikémie sama o sobě není obecně považována za indikaci pro užití alopurinolu. Dostatečný příjem tekutin a úprava diety spolu se zaléčením základní příčiny mohou tento stav upravit.

Při léčbě alopurinolem byly velmi vzácně hlášeny případy aplastické anemie s fatálním koncem. Rizikovým faktorem může být porucha funkce ledvin, která vyžaduje úpravu dávkování (viz bod 4.2). Jakmile se objeví známky/příznaky poruchy krvetvorby, je nutné zvážit ukončení léčby alopurinolem.

Akutní záchvaty dny

Mobilizace precipitace kyseliny močové po zahájení léčby alopurinolem může mít za následek zesílené akutní záchvaty dny. Léčba přípravkem Allopurinol Mylan se tedy nesmí zahajovat, pokud probíhá akutní záchvat dny, nýbrž až poté, co záchvat polevil.

V počátečních fázích léčby alopurinolem se může stejně jako u urikosurik rozvinout akutní záchvat dnavé artritidy. Proto se doporučuje podávat profylakticky vhodné antiflogistikum nebo kolchicin po dobu nejméně jednoho měsíce. Podrobnosti o vhodném dávkování a zvláštních opatřeních i upozorněních je třeba vyhledat v literatuře.

Jestliže se u pacientů užívajících alopurinol rozvine akutní záchvat dny, je třeba pokračovat v léčbě stejnými dávkami, a zároveň léčit akutní záchvat vhodným antiflogistikem.

Xanthinová depozita

U stavů, při kterých je výrazně zvýšeno množství urátů (např. během léčby maligních onemocnění a Lesch-Nyhanova syndromu), je snížená tvorba urátů v průběhu léčby alopurinolem doprovázená relativním nárůstem koncentrace frakcí xanthinu a hypoxanthinu. V takovýchto případech může absolutní koncentrace xanthinu ve vzácných případech vzrůst natolik, že umožní tvorbu depozit v močovém traktu. Toto riziko může být sníženo zajištěním dostatečné hydratace. Při léčbě urátových kamenů má zásadní význam alkalizace moči. Při léčbě xanthinových kamenů má alkalizace význam menší. Ve svalové tkáni pacientů léčených alopurinolem byly nalezeny xanthinové krystaly. Těmto nálezům je však připisován minimální klinický význam.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů dlouhodobě léčených alopurinolem (5,8 %) v dlouhodobé otevřené prodloužené studii byly pozorovány zvýšené hladiny TSH (> 5,5 pIU/ml). Při podávání alopurinolu pacientům se změněnou funkcí štítné žlázy je nutná opatrnost.

Ledvinové kameny tvořené kyselinou močovou

Adekvátní léčba alopurinolem vede k rozpuštění velkých kamenů tvořených kyselinou močovou v ledvinné pánvičce s malým rizikem jejich zaklínění v močovodu.

Přípravek Allopurinol Mylan obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými obtížemi s intolerancí galaktosy, s úplným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek také obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Allopurinol Mylan 300 mg tableta také obsahuje žluť SY (azobarvivo). Tato látka může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ampicilin/Amo­xicilin

Byla hlášena zvýšená frekvence kožních vyrážek u pacientů užívajících ampicilin nebo amoxicilin současně s alopurinolem ve srovnání s incidencí u pacientů, kteří tuto kombinaci neužívali. Příčina této interakce nebyla zjištěna. Doporučuje se však, aby u pacientů léčených alopurinolem byla užita namísto ampicilinu anebo amoxicilinu alternativní terapie, pokud je dostupná.

Azathioprin

Alopurinol pravděpodobně zesiluje účinek azathioprinu tím, že inhibuje jeho metabolizaci. Pokud se tato léčiva musí podávat souběžně, cytostatická dávka musí být snížena na přibližně 25 % obvyklé dávky.

Merkaptopurin

Alopurinol zesiluje účinek merkaptopurinu tím, že inhibuje jeho metabolizaci prostřednictvím xanthinové oxidázy. Pokud se tento lék má podávat současně, cytostatická dávka musí být snížena na přibližně 25 % běžné dávky.

Vidarabin (adeninarabinosid)

Důkazy naznačují, že současné užívání alopurinolu a vidarabinu může zvýšit riziko toxických účinků vidarabinu.

Chlorpropamid

Podává-li se alopurinol současně s chlorpropamidem při narušené funkci ledvin, může se zvýšit riziko prodloužené hypoglykemické účinnosti, protože alopurinol a chlorpropamid mohou soutěžit o exkreci v renálním tubulu.

Cyklosporin

Údaje naznačují, že plazmatická koncentrace cyklosporinu se v průběhu současné léčby alopurinolem může zvýšit. Jestliže se obě látky podávají společně, je třeba uvážit možnost zvýšené toxicity cyklosporinu.

Cytostatika

Při podávání alopurinolu a cytostatik (např. cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, alkylující halogenidy) dochází ke krevním dyskraziím častěji, než když jsou tyto léčivé látky podávány samostatně.

Proto má být v pravidelných intervalech monitorován krevní obraz.

Theofylin

Vysoké denní dávky alopurinolu (např. 600 mg) snižují clearance theofylinu, a tudíž je vhodné monitorovat hladiny theofylinu.

Salicyláty a urikosurika

Látky urychlující sekreci kyseliny močové, např. probenecid a vysoké dávky salicylátů, mohou zároveň zvyšovat sekreci oxipurinolu (aktivního metabolitu alopurinolu), což následně vede ke snížení léčebného účinku alopurinolu. Význam tohoto jevu se hodnotí případ od případu.

Fenytoin

Alopurinol může inhibovat metabolismus fenytoinu v játrech.

Kumarinová antikoagulancia

Vzácně se objevily zprávy o zvýšeném účinku warfarinu a jiných kumarinových antikoagulancií, pokud se tyto látky podávaly společně s alopurinolem; proto se musí pečlivě monitorovat všichni pacienti užívající kumarinová antikoagulancia.

Didanosin

U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV léčených didanosinem byly plazmatické hodnoty Cmax a AUC didanosinu přibližně dvojnásobné při současné terapii alopurinolem (300 mg denně), bez změny terminálního poločasu. Pokud se didanosin užívá společně s alopurinolem, může být nutné snížit dávkování didanosinu.

Diuretika

Byla zaznamenána interakce mezi alopurinolem a furosemidem, která vedla ke zvýšení koncentrace urátu v séru a zvýšení koncentrace oxipurinolu v plasmě. Bylo zaznamenáno zvýšené riziko přecitlivělosti v případech, kdy byl alopurinol podáván současně s diuretiky, zejména thiazidy, především u pacientů se sníženou funkcí ledvin.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Bylo zaznamenáno zvýšené riziko přecitlivělosti v případech, kdy byl alopurinol podáván současně s inhibitory ACE, především u pacientů se sníženou funkcí ledvin.

Hydroxid hlinitý

Souběžné podávání alopurinolu a hydroxidu hlinitého může snižovat účinek alopurinolu. Mezi užitím obou léčivých přípravků má být interval nejméně 3 hodiny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Údaje o účinku alopurinolu na fertilitu nejsou k dispozici.

Těhotenství

Údaje o podávání alopurinolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné.

Alopurinol lze v těhotenství používat pouze tehdy, pokud neexistuje bezpečnější alternativa nebo pokud přínos léčby převáží nad jejími riziky.

Kojení

Alopurinol a jeho metabolit oxipurinol se vylučují do lidského mateřského mléka. K účinku alopurinolu a jeho metabolitů na kojence nejsou k dispozici žádné údaje.

Alopurinol se nedoporučuje užívat v období kojení. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání alopurinolu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během léčby alopurinolem se může vyskytovat ospalost, závrať a ataxie. Toto je třeba zohlednit v situacích vyžadujících velkou míru pozornosti, např. při řízení a obsluhování strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tento přípravek není k dispozici žádná klinická dokumentace z poslední doby, kterou by bylo možné použít jako podporu pro stanovení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků je z velké části závislá na dávce a riziko se zvyšuje i v přítomnosti poruchy funkce ledvin a/nebo jater.

Kategorie frekvencí, do kterých jsou jednotlivé nežádoucí účinky léku zařazené níže, jsou pouze odhady. Nežádoucí účinky léku jsou klasifikovány podle třídy orgánových systémů a frekvence. Termíny pro klasifikaci frekvence jsou následující: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

• ^1. Velmi vzácně byla hlášena agranulocytóza, aplastická anemie a trombocytopenie, zvláště u jednotlivců s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, což potvrzuje potřebu zvláštní péče o tuto skupinu pacientů.

• ². Ve vzácných případech se objevují závažné hypersenzitivní reakce, včetně kožních reakcí doprovázených horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií a/nebo eozinofilií (DRESS), Stevens-Johnsonovým syndromem (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzou (TEN) (viz část Poruchy kůže a podkožní tkáně). Související vaskulitida a tkáňová reakce se projevují nejrůznějšími způsoby, mimo jiné hepatosplenome­galií, hepatitidou, abnormálními výsledky jaterních testů a ztrátou žlučovodů (syndrom mizejících žlučovodů) (zvětšení a ztráta intrahepatických žlučovodů), selháním ledvin a velmi vzácně i záchvaty. Postiženy mohou být i další orgány (např. játra, plíce, ledviny, slinivka, myokard a tlusté střevo). Velmi vzácně byly hlášeny případy akutního anafylaktického šoku. V případě takovéto reakce, která se může objevit kdykoli během léčby, je nutné léčbu alopurinolem ihned a natrvalo ukončit. V případě syndromu přecitlivělosti a SJS/TEN nesmí být již alopurinol nikdy pacientovi znovu nasazen. Při léčbě hypersenzitivních kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů. Multiorgánová hypersenzitivní reakce oddáleného typu (nazývaná syndrom přecitlivělosti neboli DRESS) s horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eosinofilií, hepatosplenome­galií, abnormálními výsledky jaterních testů a syndromem mizejících žlučovodů (zničení a zánik intrahepatických žlučovodů) v nejrůznějších kombinacích příznaků; postiženy mohou být i další orgány (např. játra, plíce, ledviny, slinivka, myokard a tlusté střevo); v případě, že se takováto reakce kdykoli během léčby objeví, je nutné alopurinol ihned a natrvalo vysadit; při výskytu generalizovaných hypersenzitivních reakcí bývají obvykle přítomny poruchy funkce ledvin a/nebo jater, zejména jedná-li se o fatální případy.

• ³. Hypersenzitivní syndrom včetně horečky, angioedému, lymfadenopatie, vaskulitidy, artralgie, eozinofilie, kožních změn jako SJS, TEN a poruchy funkce ledvin a jater.

• ⁴. Po biopsii generalizované lymfadenopatie byl velmi vzácně pozorován angioimunoblastický T-lymfom. Jeho výskyt se zdá být po vysazení alopurinolu reverzibilní.

• ⁵. Byla pozorována hepatická dysfunkce, a to i bez přítomnosti známek generalizovanější přecitlivělosti.

• ⁶. Byl hlášen výskyt angioedému se známkami a příznaky reakce generalizovanější přecitlivělosti a bez nich.

• ⁷. Byl hlášen výskyt horečky se známkami a příznaky reakce generalizovanější přecitlivělosti na alopurinol i bez těchto známek a příznaků (viz část „Poruchy imunitního systému“).

• ⁸. Výskyt zvýšené hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH): příslušné studie neprokázaly žádný vliv na hladiny volného T4 nebo vykazovaly hladiny TSH naznačující subklinický hypothyroidismus.

4.9 Předávkování

Toxicita

Požití 10 g u dospělých pacientů vyvolalo středně těžkou intoxikaci, naproti tomu podání 22,5 g 15letému pacientovi po raném vyprázdnění srdeční komory žádné příznaky nevyvolalo.

Známky a příznaky

Známky a příznaky včetně nauzey, zvracení, průjmu a závratí byly hlášeny u pacienta, který požil 20 g alopurinolu. Ke zotavení se použila obecná podpůrná opatření. Další případné příznaky jsou uvedeny v bodě 4.8 Nežádoucí účinky. Je možné, že v močovém traktu bude docházet k precipitaci krystalů.

Léčba

Žaludeční laváž s uhlíkem, je-li potřeba. Zajistěte dostatečnou diurézu. Případná alkalizace moči na pH 7. Léčba symptomů intoxikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC kód: M04AA01

Mechanismus účinku

Enzym xantinoxidáza katalyzuje přeměnu hypoxantinu na xantin a xantinu na kyselinu močovou. Alopurinol inhibuje xantinoxidázu, a tím snižuje hladinu urátů. Alopurinol tedy snižuje hladinu kyseliny močové v séru, podněcuje mobilizaci precipitace urátů v tkáních, snižuje míru sekrece urátů v moči a zabraňuje tvorbě urátových kamenů a písku v moči.

Farmakodynamické účinky

Kromě inhibice katabolismu purinů je u některých hyperurikemických pacientů potlačena i biosyntéza purinů de novo, a to inhibicí hypoxanthin-guanin-fosforibosyltran­sferázy zpětnou vazbou.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je alopurinol účinný a rychle se absorbuje. Odhady biologické dostupnosti se pohybují od 67 % do 90 %.

Maximální plazmatické hladiny alopurinolu je obvykle dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po perorálním podání alopurinolu. Maximální hladiny oxipurinolu je obvykle dosaženo za 3 až 5 hodin po perorálním podání alopurinolu.

Distribuce

Alopurinol se jen zanedbatelně váže na plazmatické proteiny, a proto se rozdílnosti vazby na proteiny nepovažují za faktor významně ovlivňující clearance. Distribuční objem alopurinolu je přibližně 1,6 litru/kg.

Biotransformace

Hlavním metabolitem alopurinolu je oxipurinol, který je také inhibitorem xantinoxidázy. Mezi další metabolity alopurinolu patří alopurinol-ribosid a oxipurinol-7-ribosid.

Eliminace

Přibližně 20 % požitého alopurinolu se vylučuje stolicí. Eliminace alopurinolu se děje převážně metabolickou přeměnou na oxipurinol xantinoxidázou a aldehydoxidázou, přibližně 10 % nezměněné látky se vylučuje močí.

Plazmatický poločas alopurinolu je zhruba 1 až 2 hodiny

Oxipurinol je méně účinný inhibitor xantinoxidázy než alopurinol, ale plazmatický poločas oxipurinolu je mnohem delší. Odhady se u člověka pohybují od 13 do 30 hodin. Proto se účinná inhibice xantinoxidázy udržuje po dobu 24 hodin po jediné denní dávce alopurinolu. Pacienti s normální funkcí ledvin užívající 300 mg alopurinolu denně běžně vykazují plazmatické koncentrace oxipurinolu 5 až 10 mg/litr.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Clearance alopurinolu a oxipurinolu je výrazně snížena u pacientů se sníženou funkcí ledvin, což vede ke zvýšeným plazmatickým hladinám při chronické terapii. Pacienti s poruchou funkce ledvin, u nichž hodnoty kreatininové clearance ležely mezi 10 a 20 ml/min, měli po dlouhodobém podávání 300 mg alopurinolu denně plazmatické koncentrace oxipurinolu přibližně 30 mg/litr. To je přibližně koncentrace, které lze u osob s normální renální funkcí dosáhnout dávkami 600 mg/den. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná redukce dávky alopurinolu.

Starší pacienti

Není pravděpodobné, že by u těchto pacientů byla kinetika látky změněna z jiných příčin než poškozením funkce ledvin (viz část „Porucha funkce ledvin“).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita

Cytogenetické studie ukazují, že alopurinol in vitro nevyvolává v lidských krvinkách chromozomální aberace při koncentracích do 100 mikrogramů/ml ani in vivo při dávkách do 600 mg/den po průměrnou dobu podávání 40 měsíců.

Alopurinol nevede in vitro k tvorbě nitrosloučenin ani neovlivňuje lymfocytární transformaci in vitro.

Teratogenita

U myší, kterým byly podávány intraperitoneální dávky 50 nebo 100 mg/kg v 10. a 13. den gestace, byly pozorovány fetální abnormality.

Jedna in vitro studie používající ke zjištění embryotoxicity kultivované slinné žlázy myšího plodu ukázala, že u alopurinolu nelze očekávat žádnou embryotoxicitu bez současného vyvolání toxicity u matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Allopurinol 100 mg tablety

Monohydrát laktosy

Kukuřičný škrob

Povidon K30

Sodná sůl karboxymethyl škrobu (typ A)

Kyselina stearová

Allopurinol 300 mg tablety

Monohydrát laktosy

Kukuřičný škrob

Povidon K30

Sodná sůl karboxymethyl škrobu (typ A)

Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

Kyselina stearová

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

3 roky.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Přípravek Allopurinol Mylan 100 mg tablety je zabalen v blistrových baleních z PVDC/PVC-Al vložených do kartonových krabiček po 20, 50, 60 a 100 tabletách

Přípravek Allopurinol Mylan 300 mg tablety je zabalen v blistrových baleních z PVDC/PVC-Al vložených do kartonových krabiček po 30, 60 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL

Velká Británie

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Allopurinol Mylan 100 mg tablety: 29/550/16-C

Allopurinol Mylan 300 mg tablety: 29/551/16-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3. 1. 2018

Další informace o léčivu ALLOPURINOL MYLAN

Jak se ALLOPURINOL MYLAN podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 100

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Generics [UK] Limited, Potters Bar