ZAHRON COMBI - souhrnné informace

Sp.zn.sukls243418/2016, sukls243420/2016, sukls243422/2016, sukls243424/2016

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 mg/5 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

10 mg/10 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

20 mg/5 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

20 mg/10 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

tvrdá tobolka.

10 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 1 s bílým neprůhledným tělem s červeným potiskem „Aml 5 mg“ a s bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem „Rsv 10 mg“.

10 mg/10 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 00 s bílým neprůhledným tělem s červeným potiskem „Aml 10 mg“ a červenou linkou a s bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem „Rsv 10 mg“.

20 mg/5 mg: tvrdá želatinová tobolka velikosti 00 s bílým neprůhledným tělem s červeným potiskem „Aml 5 mg“ a s bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem „Rsv 20 mg“ a zelenou linkou.

20 mg/10 mg: tvrdá želatinová tobolka velikosti 00 s bílým neprůhledným tělem s červeným potiskem „Aml 10 m“ a červenou linkou a s bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem „Rsv 20 mg“ a zelenou linkou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Zahron Combi je indikován k substituční terapii u těch pacientů s hypertenzí, kteří jsou adekvátně kontrolováni současným podáváním rosuvastatinu a amlodipinu ve stejné dávce, jaká je obsažena v kombinaci. Tento léčivý přípravek je indikován k léčbě hypertenze u dospělých pacientů s vysokým odhadovaným rizikem první kardiovaskulární příhody (pro prevenci závažných kardiovaskulárních příhod), jako přídatná léčba ke korekci jiných rizikových faktorů nebo mají současně jeden z následujících sta­vů:

• primární hypercholeste­rolemie (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholeste­rolemie) nebo smíšená dyslipidemie (typ IIb), jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.
• homozygotní familiární hypercholeste­rolemie, jako doplněk diety a jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza), nebo pokud se tyto nedoporučují.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní dietu na snížení cholesterolu, která má pokračovat i v průběhu léčby.

Doporučená dávka přípravku Zahron Combi je jedna tableta denně.

Kombinace s fixní dávkou není vhodná pro počáteční léčbu.

Před přechodem na přípravek Zahron Combi mají být pacienti kontrolováni na stabilních dávkách jednotlivých složek užívaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku Zahron Combi má být stanovena na základě dávek jednotlivých složek obsažených v kombinaci v době změny přípravku.

V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli příčiny (např. nově diagnostikovaná komorbidita, změna stavu pacienta nebo z důvodu lékové interakce) je třeba pacienty pro novou titraci dávek převést na monokomponentní přípravky.

U hypertenzních pacientů se amlodipin podává v kombinaci s tiazidovými diuretiky, alfablokátory, betablokátory nebo inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu.

V případě současného podávání s tiazidovými diuretiky, betablokátory a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu není nutno dávkování amlodipinu nijak upravovat.

Starší pacienti

Není potřeba upravovat dávkování.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je používání přípravku Zahron Combi kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Amlodipin není dialýzovatelný. Amlodipin má být podáván se zvláštní opatrností u pacientů podstupujících dialýzu (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma amlodipinu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater studována.

U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a nižším nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Přípravek Zahron Combi je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Etnické rozdíly

U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz bod 5.2).

Genetický polymorfismus

Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván současně s některými léčivými přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je současná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika současné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání rosuvastatinu/am­lodipinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Přípravek Zahron Combi se nedoporučuje u pacientů ve věku do 18 let používat.

Způsob podání

Tobolky přípravku Zahron Combi se užívají kdykoliv během dne a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Mají se spolknout a zapít tekutinou a nemají se žvýkat.

4.3. Kontraindikace

Související se složkou rosuvastatin:

• Aktivní onemocnění jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN)
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min)
• Myopatie
• Současná léčba cyklosporinem
• Těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření
• Hypersenzitivita na rosuvastatin

Související se složkou amlodipin:

• Závažná hypotenze
• Šok (včetně kardiogenního šoku)
• Obstrukce levokomorového odtoku (např. aortální stenóza vysokého stupně)
• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu
• Hypersenzitivita na amlodipin a na dihydropyridinové deriváty

Související s přípravkem Zahron Combi:

Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, zvláště 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna přechodná nebo intermitentní proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Četnost hlášení závažných renálních příhod byla vyšší u dávky 40 mg.

Účinky na kosterní sval

Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách >20 mg, byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a opatrnosti je třeba při současném použití (viz bod 4.5).

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty CK na počátku významně zvýšené (>5× ULN), je třeba kontrolu v průběhu 5–7 dní opakovat. Jestliže opakované měření potvrdí CK >5× ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

Přípravek Zahron Combi, podobně jako jiné přípravky obsahující inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba kvůli rosuvastatinové složce předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii / rabdomyolýze, např. pacientům s:

• poruchu funkce ledvin
• hypotyreózou
• osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch
• předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů
• nadměrným požíváním alkoholu
• věku nad 70 let
• stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
• současném používání fibrátů

U těchto pacientů se má riziko léčby zvážit v porovnání s jejím možným přínosem a doporučuje se jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK na počátku významně zvýšené (>5× ULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5× ULN), anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK <5× ULN), je třeba léčbu přerušit. Po odeznění příznaků a po úpravě hodnot CK k normálu je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a bedlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné hladiny CK pravidelně sledovat. Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny včetně rosuvastatinu byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

V klinických studiích rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zvýšení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku Zahron Combi a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným podáváním přípravku Zahron Combi a fibrátů nebo niacinu má převýšit potenciální riziko těchto kombinací (viz body 4.5 a 4.8).

Přípravek Zahron Combi se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou anebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienty je třeba poučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Zahron Combi a kyseliny fusidové pod bedlivým lékařským dohledem.

Přípravek Zahron Combi se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání v důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra

Podobně jako u jiných přípravků obsahujících inhibitory HMG-CoA reduktázy je třeba při podávání přípravku Zahron Combi věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby rosuvastatinem se doporučuje provést jaterní testy. Léčba přípravkem Zahron Combi se má přerušit nebo se má dávka přípravku Zahron Combi snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty.

U pacientů se sekundární hypercholeste­rolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým syndromem, je třeba před zahájením léčby přípravkem Zahron Combi vyléčit základní onemocnění.

Poločas eliminace amlodipinu je prodloužený a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba začít léčbu amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu a pacienty bedlivě sledovat.

Etnické rozdíly

Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Proteázové inhibitory

U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými proteázovými inhibitory v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi prospěchem léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, při podávání proteázových inhibitorů, a rizikem zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu, pokud se rozhoduje o zahájení léčby a o zvyšování dávek rosuvastatinu u pacientů léčených proteázovými inhibitory. Současné podávání s proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění

Ve výjimečných případech byly u některých statinů, zvláště při dlouhodobé léčbě, hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud existuje u pacienta podezření na intersticiální plicní onemocnění, je třeba léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus

Některé výsledky naznačují, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem onemocnění diabetem mohou v případech vhodné antidiabetické péče vyvolávat hyperglykemii. Riziko však převažuje snížení vaskulárního rizika statiny, a proto nemá být důvodem k přerušení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají být klinicky i biochemicky podle národních doporučení sledováni.

Ve studii JUPITER byla celková četnost hlášení onemocnění diabetem 2,8% ve skupině na rosuvastatinu a 2,3% ve skupině na placebu, většinou u pacientů s hladinou glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Pacienti se srdečním selháním

Pacienti se srdečním selháním musí být vzhledem k amlodipinové složce léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třídy III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být s opatrností podávány pacientům s městnavým srdečním selháním z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Použití při selhání ledvin

U těchto pacientů lze použít amlodipin v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialýzovatelný.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku Zahron Combi vzhledem k rosuvastatinové složce kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související se složkou rosuvastatin

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů

Rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů včetně absorpčního proteinu jater OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést k zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu a zvýšení rizika myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin

Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Proteázové inhibitory

Současné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit expozici rosuvastatinu , i když přesný mechanismus interakce není známý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii na zdravých dobrovolnících bylo současné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru / 100 mg ritonaviru) spojeno s 3násobným, resp. s 7násobným zvýšením AUC a Cmax rosuvastatinu v rovnovážném stavu. Současné podávání rosuvastatinu a některých kombinací proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů

Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k 2násobným hodnotám Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (>1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně.

Ezetimib

Současné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholes­terolemií (Tabulka 1). Nelze nicméně, pokud se týká nežádoucích účinků, vyloučit farmakodynamické interakce mezi přípravkem Zahron Combi a ezetimibem (viz bod 4.4).

Antacida

Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50%. Tento vliv byl slabší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání přípravku Zahron Combi. Klinický význam této interakce se nezkoumal.

Erythromycin

Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% snížení AUC a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450

Výsledky in vitro a in vivo studií ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem těchto izoenzymů.

Proto se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku 1)

Pokud je nutné podávat rosuvastatin s jinými přípravky zvyšujícími expozici rosuvastatinu současně, dávky rosuvastatinu musí být upraveny. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání denní dávky rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, například rosuvastatin v dávce 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin v dávce 10 mg v kombinaci s ritonavirem / atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1.

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinem (AUC; v pořadí se snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a rosuvastatinem samotným. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.

Zvýšení je uvedeno jako „f“, beze změny jako „-^“, snížení jako „1“.

Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější po­měr.

OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitamínu K

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby rosuvastatinem či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů léčených současně antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je žádoucí vhodné monitorování INR.

Perorální kontraceptiva / substituční hormonální léčba

Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvýšení AUC etinylestradiolu o 26%

a norgestrelu o 34%. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu farmakokinetické údaje nejsou dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Jiné léčivé přípravky

Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Související se složkou amlodipin

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

CYP3A4 inhibitory

Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinem, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící vyšší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat současnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je vyšší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus:

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, u pacientů léčených takrolimem je při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby dávkování takrolimu upravit.

Cyklosporin:

Nebyly provedeny žádné interakční studie cyklosporinu s amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací s výjimkou u pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0%-40%). U pacientu po renální transplantaci je třeba u pacientů léčených amlodipinem zvážit sledování hladin cyklosporinu a dle potřeby dávku cyklosporinu snížit.

Simvastatin:

Současné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinem ve srovnání se simvastatinem samotným. U pacientů užívajících amlodipin je limit dávky simvastatinu 20 mg denně.

V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Zahron Combi je v průběhu těhotenství a kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Těhotenství

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou pro vývoj plodu nenahraditelné, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Bezpečnost amlodipinu v těhotenství nebyla stanovena. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu rosuvastatinu, zatímco reprodukční toxicita byla pozorována po vysokých dávkách amlodipinu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné léčbu okamžitě přerušit.

Kojení

Kojení je během podávání přípravku Zahron Combi kontraindikováno. Není známo, zda amlodipin přechází do lidského mateřského mléka.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mléka. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do lidského mateřského mléka (viz bod 4.3).

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zahron Combi má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin tyto schopnosti ovlivňoval. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby mohou objevit závratě.

Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti, kteří užívají amlodipin, trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou schopnost reakce může být snížena. Doporučuje se opatrnost.

4.8. Nežádoucí účinky

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1000 až <1/100)

Vzácné (>1/10000 až <1/1000)

Velmi vzácné (<1/10000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

⁽¹⁾ Frekvence závisí na přítomnosti / nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukosy nalačno > 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).

Při léčbě amlodipinem byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na podávané dávce.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více byla v určitém časovém období léčby pozorována u méně než 1% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a údajů po uvedení přípravku na trh neprokázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval

Při podávání všech dávek rosuvastatinu, zvláště pak při dávkách >20 mg, byly pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý nárůst kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento nárůst mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (>5× ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý nárůst hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:

• sexuální dysfunkce
• výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4) Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných renálních a závažných hepatálních příhod (týkající se většinou zvýšených hladin jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,

Šrobárova 48, 100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9. Předávkování

Symptomy

Dostupná data ukazují, že velké předávkování amlodipinem může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí.

Léčba

Pokud dojde k předávkování, je třeba zastavit léčbu přípravkem Zahron Combi a poskytnout podpůrnou a symptomatickou léčbu. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, včetně častého monitorování srdečních a respiračních funkcí, elevaci dolních končetin a zvýšenou pozornost cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během 2 hodin po požití amlodipinu 10 mg snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny plazmy, nelze předpokládat, že by byla účinná dialýza. Hemodialýza rosuvastatinu pravděpodobně nemá význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné kombinace.

ATC kód: C10BX09.

Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) – inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin potlačuje anginózní bolesti, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

• 1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení zatížení vede ke snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

• 2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen

a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin dávkován 1× denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce

Rosuvastatin/Am­lodipin

Rychlost a rozsah absorpce přípravku Zahron Combi je ve shodě s biologickou dostupností rosuvastatinu a amlodipinu podanými v jednotlivých dávkách. Ve farmakokinetické studii, vyvolalo současné podání 10 mg amlodipinu přibližně 1,2násobný vzestup Cmax rosuvastatinu a přibližně 1,1násobný vzestup AUC rosuvastatinu.

Rosuvastatin

Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %. Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Amlodipin

Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován a vrcholové plazmatické koncentrace dosahuje za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64 až 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Příjem potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.

Biotransformace, eliminace

Rosuvastatin

Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem cytochromu P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je ve srovnání s rosuvastatinem přibližně o 50 % méně účinný, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % přičítat aktivitě rosuvastatinu. Přibližně 90 % rosuvastatinu se v nezměněné formě vyloučí stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5% se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 20 hodin. Poločas eliminace se s rostoucí dávkou přípravku nemění. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Amlodipin

Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35–50 hodin a při jediné denní dávce je konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Linearita / nelinearita

Systémové expozice rosuvastatinem se zvyšují v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů:

Věk a pohlaví

Věk a pohlaví nemají u dospělých klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií byla podobná jako u dospělých dobrovolníků.

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání, v závislosti na věku studované skupiny nemocných s městnavým srdečním selháním, došlo ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Rasa

Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax rosuvastatinu u asijských pacientů (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s Kavkazany. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazskou a černošskou populací.

Porucha funkce ledvin

V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-desmetylmetabolitu. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn 3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Rovnovážné plazmatické koncentrace rosuvastatinu u jedinců na hemodialýze byly v porovnání se zdravými dobrovolníky přibližně o 50 % vyšší.

Porucha funkce jater

Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinem u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a nižším. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinem ve srovnání s jedinci s nižším Child-Pugh skóre nejméně dvojnásobná. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti s poruchou funkce jater mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o přibližně 40–60 %.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rosuvastatin

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění vrhu, prodloužení doby vrhu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších, než jsou nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené v mg/kg.

Snížení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8×* vyšší, než je maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg na základě mg/m²). V jiné studii s potkany, kde byly samci vystaveni amlodipin-besylátu po dobu 30 dnů

v dávkách srovnatelných s dávkami pro člověka stanovené v mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly-stimulujících hormonů a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze

U potkanů a myší vystavených amlodipinu v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* než jsou maximální doporučené klinické dávky 10 mg na základě mg/m²) byla blízká maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů. Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak ani na chromozomální úrovni.

* Při hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

kukuřičný škrob, předbobtnalý škrob, mikrokrystalická celulóza, krospovidon typ A, natrium-stearyl-fumarát

Tobolka:

želatina, oxid titaničitý (E 171)

Červený inkoust:

šelak (E 940), propylenglykol (E 1520), koncentrovaný roztok amoniaku (E 527), červený oxid železitý (E172), hydroxid draselný (E525)

Zelený inkoust:

šelak (E 940), oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak indigokarmínu (E 132), žlutý oxid železitý (E 172), koncentrovaný roztok amoniaku (E 527), propylenglykol (E 1520)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Blistr (PA/Al/PVC//Al): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 tvrdých tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Sp. z o.o.

Pieňkóv 149

05–152 Czosnów

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zahron Combi 10 mg/5 mg tvrdé tobolky:83/899/16-C

Zahron Combi 10 mg/10 mg tvrdé tobolky:83/900/16-C

Zahron Combi 20 mg/5 mg tvrdé tobolky:83/901/16-C

Zahron Combi 20 mg/10 mg tvrdé tobolky:83/902/16-C

Další informace o léčivu ZAHRON COMBI

Jak se ZAHRON COMBI podává: perorální podání - tvrdá tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Adamed Sp. z o.o., Czosnów
E-mail: adamed.cz@adamed.com.pl
Telefon: +420 221 511 061