Vyndaqel 20, 61 mg – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vyndaqel 20 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje 20 mg tafamidis-megluminu v mikronizované formě odpovídající 12,2 mg tafamidisu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna měkká tobolka obsahuje maximálně 44 mg sorbitolu (E 420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Žlutá, matná, podlouhlá (přibližně 21 mm dlouhá) tobolka s červeným potiskem “VYN 20”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vyndaqel je indikovaný k léčbě amyloidózy z depozice transthyretinu u dospělých pacientů se symptomatickou polyneuropatií 1. stupně za účelem oddálení neurologického postižení.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba může být zahájena pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s amyloidní polyneuropatií z depozice transthyretinu (ATTR-PN).

Dávkování

Doporučená dávka tafamidis-megluminu je 20 mg perorálně 1x denně.

Tafamidis a tafamidis-meglumin nejsou vzájemně zaměnitelné dle dávky v mg.

Pokud dojde krátce po podání léčivého přípravku ke zvracení a je nalezena neporušená tobolka přípravku Vyndaqel, má se podat další dávka přípravku Vyndaqel, je-li to možné. Není-li tobolka nalezena, není nutné podávat další dávku a následující den se pokračuje v dávkování jako obvykle.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů (≥ 65 let) není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater a ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší nebo rovna 30 ml/min) jsou k dispozici omezené údaje. Tafamidis-meglumin nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití tafamidisu u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Perorální podání.

Měkké tobolky se polykají vcelku a nesmí se kousat ani dělit. Přípravek Vyndaqel lze užít s jídlem či bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby tafamidis-megluminem účinnou antikoncepci a pokračovat v jejím používání po dobu jednoho měsíce po ukončení léčby tafamidis-megluminem (viz bod 4.6).

Tafamidis-meglumin se má přidat ke standardní léčbě pacientů s transthyretinovou amyloidózou. Lékař musí pacienta sledovat a dále vyhodnocovat potřebu další léčby, včetně nutnosti orgánové transplantace, jako součást standardní péče. Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití tafamidis-megluminu po transplantaci orgánů, má se u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů, tafamidis-meglumin vysadit.

Společné podávání tafamidis-megluminu se substráty BCRP (breast cancer resistant protein) může zvýšit expozici substrátu BCRP. V případě společného podávání je třeba pacienty sledovat, zda se u nich nevyskytují nežádoucí účinky související se substráty BCRP, a lze zvážit snížení dávky substrátu BCRP (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné tobolce maximálně 44 mg sorbitolu. Sorbitol je zdrojem fruktózy.

Je třeba brát v potaz aditivní účinek souběžně užívaných přípravků obsahujících sorbitol (nebo fruktosu) a množství sorbitolu (nebo fruktosy) přijímané ve stravě.

Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích k perorálnímu použití může mít vliv na biologickou dostupnost jiných souběžně užívaných léčivých přípravků k perorálnímu použití.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinické studii se zdravými dobrovolníky 20 mg tafamidis-megluminu neindukovalo ani neinhibovalo enzym cytochromu P450 CYP3A4.

Tafamidis in vitro inhibuje efluxní transportér BCRP s IC50 = 1,16 μM a při klinicky relevantních koncentracích může vést k lékovým interakcím se substráty tohoto transportéru (např. methotrexátem, rosuvastatinem, atorvastatinem, apixabanem, rivaroxabanem, imatinibem). V klinické studii se zdravými účastníky se expozice substrátu BCRP, rosuvastatinu, zvýšila přibližně 2násobně po vícečetných denních dávkách 61 mg tafamidisu. Proto je třeba pacienty při souběžném podávání tafamidisu sledovat, zda se u nich nevyskytují nežádoucí účinky související se substráty BCRP. Lze zvážit snížení dávky substrátu BCRP (viz bod 4.4).

Stejně tak tafamidis inhibuje influxní (uptake) transportéry OAT1 a OAT3 (transportéry organických aniontů) s IC50 = 2,9 μM, resp. IC50 = 2,36 μM, a při klinicky relevantních koncentracích může vést k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů (např. nesteroidními protizánětlivými léky, bumetanidem, furosemidem, lamivudinem, methotrexátem, oseltamivirem, tenofovirem, ganciklovirem, adefovirem, cidofovirem, zidovudinem, zalcitabinem). Na základě údajů in vitro jsou maximální očekávané změny v AUC substrátů OAT1 a OAT3 méně než 1,25 pro 20 mg dávku tafamidis-megluminu, a tudíž se nepředpokládá, že by inhibice transportérů OAT1 a OAT3 tafamidisem měla za následek klinicky významné interakce.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí, které by hodnotily účinek jiných léčivých přípravků na tafamidis-meglumin.

Abnormální výsledky laboratorních testů

Tafamidis může způsobit snižování sérových koncentrací celkového thyroxinu bez doprovodné změny ve volném tyroxinu (T4) nebo hormonu TSH (Thyroid Stimulating Hormone). Tato pozorovaná změna v hodnotách celkového thyroxinu může pravděpodobně vzniknout v důsledku snížené vazby thyroxinu na transthyretin (TTR) nebo uvolňování z něj kvůli vysoké vazebné afinitě tafamidisu k thyroxinovému receptoru TTR. Nebyly pozorovány žádné klinické nálezy odpovídající dysfunkci štítné žlázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby tafamidis-megluminem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci z důvodu delšího poločasu.

Těhotenství

Údaje o podávání tafamidis-megluminu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Tafamidis-meglumin se nedoporučuje v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Dostupné údaje získané u zvířat ukazují, že tafamidis se vylučuje do mateřského mléka. Není možné vyloučit riziko pro kojené novorozence/děti. Tafamidis-meglumin se nesmí podávat v období kojení.

Fertilita

V neklinických studiích nebyly pozorovány poruchy fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu se předpokládá, že tafamidis-meglumin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkové klinické údaje odrážejí expozici 127 pacientů s ATTR-PN tafamidis-megluminu v dávce 20 mg denně po dobu průměrně 538 dní (v rozmezí od 15 do 994 dní). Nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.

Tabulka nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četnosti s použitím standardní konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Ve skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky hlášené v klinickém programu uvedené v tabulce níže odrážejí četnost, s níž se vyskytly v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (Fx-005).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Existuje jen minimum klinických zkušeností s předávkováním. Během klinických hodnocení došlo u dvou pacientů s diagnózou amyloidní kardiomyopatie z depozice transthyretinu k požití jednorázové dávky 160 mg tafamidis-megluminu, aniž by se vyskytly jakékoli související nežádoucí příhody. Nejvyšší dávka tafamidis-megluminu podávaná zdravým dobrovolníkům v klinické studii byla 480 mg v jednotlivé dávce. Při této dávce byl hlášen jeden nežádoucí účinek související s léčbou, a to mírné hordeolum.

Léčba

V případě předávkování je třeba učinit standardní podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód N07XX08

Mechanismus účinku

Tafamidis je selektivním stabilizátorem TTR. Tafamidis se váže na TTR ve vazebných místech pro thyroxin, čímž stabilizuje tetramer a zpomaluje disociaci do monomerů, což je fáze určující rychlost patogeneze amyloidogenního procesu.

Farmakodynamické účinky

Transthyretinová amyloidóza je velice omezující onemocnění vznikající v důsledku hromadění různých nerozpustných fibrilárních proteinů neboli amyloidu v tkáních v takovém množství, které narušuje normální fungování. Fází, která určuje rychlost patogeneze transthyretinové amyloidózy, je rozklad transthyretinového tetrameru na monomery. Složené monomery podstupují částečnou denaturaci za vzniku jinak složených monomerních amyloidogenních meziproduktů. Tyto meziprodukty jsou poté chybně spojovány za vzniku rozpustných oligomerů, profilament, filament a amyloidních fibril. Tafamidis se se zápornou kooperativností váže na dvě vazební místa pro tyroxin původní tetramerové formy transthyretinu, čímž zabraňuje jeho rozkladu na monomery. Inhibice rozkladu tetrameru TTR je podstatou použití tafamidisu při zpomalování progrese onemocnění u pacientů s ATTR-PN 1. stupně.

Analýza stability TTR se použila jako farmakodynamický marker a vyhodnocovala stabilitu tetrameru TTR.

Tafamidis stabilizoval jak tetramer divokého typu, tak tetramery 14 TTR variant testované klinicky po jednodenní dávce tafamidisu. Tafamidis také stabilizoval tetramer TTR pro 25 variant testovaných ex vivo, což dokládá stabilizaci TTR u 40 amyloidogenních genotypů TTR.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pivotní studie s tafamidis-megluminem u pacientů s ATTR-PN 1. stupně měla charakter 18měsíčního, multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného klinického hodnocení. Studie zkoumala bezpečnost a účinnost tafamidis-megluminu podávaného 1x denně v dávce 20 mg u 128 pacientů s ATTR-PN s mutací Val30Met a primárně onemocněním 1. stupně; 126 ze 128 pacientů nevyžadovalo pomoc při chůzi. Primárním cílem bylo skóre postižení dolních končetin při neuropatii NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb, lékařem vyhodnocované neurologické vyšetření dolních končetin) a skóre kvality života Norfolk QOL-DN (Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy, pacientem hlášený výsledek, celková kvalita života [TQOL]). Mezi další parametry hodnocení patřilo sdružené skóre silných nervových vláken (nervová vodivost, vibrační práh a reakce srdeční frekvence na hluboké dýchání - heart rate response to deep breathing - HRDB) a funkce tenkých nervových vláken (testování termického prahu pro bolest a chlad a HRDB), jakož i hodnocení výživového stavu využívající modifikovaný body mass index (mBMI – BMI vynásobený hodnotou sérového albuminu v g/l). Z celkového počtu 91 pacientů, kteří dokončili 18měsíční léčebnou fázi, bylo 86 osob následně zařazeno do otevřeného rozšíření klinického hodnocení, v němž byla všem subjektům podávána dávka 20 mg tafamidis-megluminu 1x denně po dobu dalších 12 měsíců.

Po 18 měsících léčby byl větší počet pacientů léčených tafamidis-megluminem respondéry NIS-LL (méně než dvoubodové zvýšení skóre NIS-LL). Výsledky předdefinované analýzy primárních cílových parametrů jsou uvedeny v následující tabulce:

Sekundární cílové parametry ukázaly, že léčba tafamidis-megluminem měla za následek menší zhoršení neurologických funkcí a lepší výživový stav (mBMI), než tomu bylo ve skupině léčené placebem; výsledky viz následující tabulka.

V rámci otevřeného rozšíření studie byla míra změny NIS-LL během 12 měsíců léčby podobná míře pozorované u pacientů, kteří byli randomizováni a léčeni tafamidisem v předcházejících 18 měsících.

Účinky tafamidisu byly hodnoceny u pacientů s ATTR-PN bez mutace Val30Met v podpůrné otevřené studii s 21 pacienty a v postmarketingové observační studii s 39 pacienty. Na základě výsledků těchto studií, mechanismu účinku tafamidisu a výsledků TTR stabilizace lze očekávat, že tafamidis-meglumin může být prospěšný u pacientů se stupněm 1 ATTR-PN způsobené mutací jiného typu než Val30Met.

Účinky tafamidisu byly hodnoceny v dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii se 3 rameny u 441 pacientů s transthyretinovou amyloidózní kardiomyopatií (ATTR-CM) divokého typu nebo dědičné podstaty. Primární analýza prokázala významnou redukci mortality (p = 0,0006) ze všech příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů ve skupině s poolovaným tafamidis-megluminem v dávce 20 mg a 80 mg oproti placebu (tabulka 2).

Supraterapeutická, jednorázová, 400mg perorální dávka roztoku tafamidisu nevykazovala u zdravých dobrovolníků žádný účinek na prodloužení intervalu QTc.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tafamidisem u všech podskupin pediatrické populace u amyloidózy z depozice transthyretinu (viz bod 4.2 Použití u dětí).

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání měkké tobolky jednou denně je vrcholové koncentrace (C_max) dosaženo během střední hodnoty času (t_max) 4 hod. po podání nalačno. Při současné konzumaci potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií se absorpce změnila, neklesá však její rozsah. Tyto výsledky podporují podávání tafamidisu s jídlem či bez jídla.

Distribuce

Tafamidis se silně váže na bílkoviny v plazmě (> 99 %). Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu činí 16 litrů.

Rozsah, v jakém se tafamidis váže na bílkoviny v plazmě, byl hodnocen pomocí zvířecí a lidské plazmy. Afinita tafamidisu k TTR je větší než k albuminu. Proto je pravděpodobnější, že se tafamidis v plazmě bude preferenčně vázat na TTR navzdory významně vyšším koncentracím albuminu (600 μM) v porovnání s TTR (3,6 μM).

Biotransformace a eliminace

U lidí nejsou k dispozici žádné zřejmé důkazy o vylučování tafamidisu do žluči. Na základě předklinických údajů se zdá, že tafamidis je metabolizován glukuronizací a je vylučován žlučí. Tento způsob biotransformace se pravděpodobně uplatňuje i u lidí, jelikož přibližně 59 % celkové podané látky je nalezeno ve stolici a přibližně 22 % v moči. Na základě výsledků z populační farmakokinetiky je zjevná perorální clearance tafamidis-megluminu 0,228 l/hod a střední hodnota populačního poločasu eliminace je přibližně 49 hodin.

Dávka a linearita v čase

Expozice jednodenní dávce tafamidis-megluminu se zvyšovala se zvyšující se dávkou až do jednorázové dávky 480 mg a vícečetných dávek až 80 mg/den. Obecně platilo, že nárůsty byly úměrné nebo téměř úměrné k dávce a clearance tafamidisu byla v průběhu času ustálená.

Farmakokinetické parametry byly podobné po jednotlivém i opakovaném podání dávky 20 mg tafamidis-megluminu, což naznačuje, že při metabolizaci tafamidisu nedochází k indukci ani inhibici.

Výsledky 14denního podávání perorálního roztoku tafamidis-megluminu v dávce 15 mg až 60 mg 1x denně ukázaly, že rovnovážný stav byl dosažen do 14. dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 7-9, včetně) klesá systémová expozice (přibližně o 40 %) a narůstá celková clearance (0,52 l/hod oproti 0,31 l/hod) tafamidis-megluminu v porovnání se zdravými subjekty, vlivem vyššího podílu volné frakce tafamidisu. Jelikož je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater hladina TTR nižší než u zdravých subjektů, není potřebné upravovat dávku, jelikož stoichiometrie tafamidisu s cílovou bílkovinou TTR by měla být pro stabilizaci tetrameru TTR dostatečná. Expozice tafamidisu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater není známa.

Porucha funkce ledvin

Tafamidis nebyl specificky hodnocen v samostatné studii u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku tafamidisu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze pacientů s clearance kreatininu vyšší než 18 ml/min. Z farmakokinetických odhadů nevyplývá žádný rozdíl mezi zjevnou perorální clearance tafamidisu u pacientů s clearance kreatininu nižší než 80 ml/min v porovnání s pacienty s clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 80 ml/min. Úprava dávky u pacientů s narušenou funkcí ledvin se nepovažuje za nutnou.

Starší pacienti

Na základě výsledků populační farmakokinetiky byl u subjektů ve věku ≥ 65 let zjištěn v průměru

o 15 % nižší odhad zjevné perorální clearance v ustáleném stavu oproti osobám mladším 65 let. Nicméně rozdíl v clearance vede k < 20% nárůstům průměrné hodnoty C_max a AUC v porovnání s mladšími subjekty a není klinicky významný.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Údaje in vitro také naznačují, že tafamidis významně neinhibuje enzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Neočekává se, že by tafamidis způsoboval klinicky relevantní lékové interakce kvůli indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4.

Studie in vitro naznačují, že tafamidis při klinicky významných koncentracích pravděpodobně nebude způsobovat systémové lékové interakce se substráty UDP glukuronosyltransferázy (UGT). Tafamidis může inhibovat aktivitu enzymu UGT1A1 ve střevech.

Tafamidis vykazoval nízký potenciál systémové a gastrointestinální inhibice proteinu MDR1 (Multi-Drug Resistant Protein) (také známého jako P-glykoprotein; P-gp), transportéru organických kationtů 2 (OCT2), transportéru MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion) a MATE2K, polypeptidu transportujícího organické anionty 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 při klinicky významných koncentracích.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, fertility a časného embryonálního vývoje, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Podle studií toxicity při podávání opakovaných dávek a studií kancerogenity se jako cílový orgán pro toxicitu u různých zkoumaných zvířecích druhů jeví játra. Účinky na játra byly pozorovány při expozici přibližně ≥ 2,5násobně vyšší, než je AUC u člověka v ustáleném stavu při klinické dávce 20 mg tafamidis-megluminu.

V rámci studie vývojové toxicity u králíků bylo zaznamenáno mírné zvýšení výskytu skeletálních malformací a odchylek, ztráta plodu u několika samic, snížení přežívání embryí/plodů a snížení hmotnosti plodu při expozicích přibližně ≥ 7,2násobně vyšších, než je hodnota AUC v ustáleném stavu u člověka po klinické dávce 20 mg tafamidis-megluminu.

Při studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů vystavených tafamidisu byly zaznamenány nižší hodnoty přežití a hmotnosti mláďat po podání samicím během jejich březosti a laktace v dávkách 15 a 30 mg/kg/den. Snížení hmotnosti mláďat u samců bylo spojeno s opožděním pohlavního vyzrávání (oddělení předkožky) při dávce 15 mg/kg/den. Při dávce 15 mg/kg/den bylo pozorováno zhoršení výkonu ve vodním bludišti k hodnocení učení a paměti. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků generace F1 po podání tafamidisu samicím během březosti a laktace činila 5 mg/kg/den (ekvivalentní dávka u člověka = 0,8 mg/kg/den), což je dávka přibližně 4,6násobně vyšší, než je klinická dávka 20 mg tafamidis-megluminu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obal tobolky:

Želatina (E 441)

Glycerol (E 422)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Sorbitan

Sorbitol (E 420)

Mannitol (E 421)

Oxid titaničitý (E 171)

Čištěná voda

Obsah tobolky:

Makrogol 400 (E 1521)

Sorbitan-oleát (E 494)

Polysorbát 80 (E 433)

Potiskový inkoust (nachový):

Ethanol

Isopropylalkohol

Čištěná voda

Makrogol 400 (E 1521)

Poly(vinyl-acetát)-ftalát

Propylenglykol (E 1520)

Karmín (E 120)

Brilantní modř FCF (E 133)

Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PA/Al/PVC-Al perforované blistry pro jednotlivou dávku.

Velikost balení: balení obsahující 30 x 1 měkkou tobolku nebo vícečetné balení obsahující 90 měkkých tobolek (3 balení po 30 x 1).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/717/001

EU/1/11/717/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 22. července 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vyndaqel 61 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje 61 mg tafamidisu v mikronizované formě.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna měkká tobolka obsahuje maximálně 44 mg sorbitolu (E 420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Červenohnědá, matná, podlouhlá (přibližně 21 mm dlouhá) tobolka s bílým potiskem „VYN 61“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vyndaqel je indikovaný k léčbě transthyretinové amyloidózy divokého typu u dospělých pacientů s kardiomyopatií (ATTR-CM).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba může být zahájena pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s amyloidózou nebo kardiomyopatií.

Pokud existuje podezření u pacientů se specifickou anamnézou nebo se známkami srdečního selhání či kardiomyopatie, lékař se zkušenostmi s léčbou amyloidózy nebo kardiomyopatie musí stanovit etiologickou diagnózu a potvrdit ATTR-CM a vyloučit amyloidózu AL před zahájením podávání tafamidisu, a to za použití vhodných vyšetřovacích nástrojů, jako je: kostní scintigrafie a vyšetření krve/moči a/nebo histologické vyšetření pomocí biopsie a genotypizace transthyretinu (TTR) k určení zda jde o divoký typ či dědičnou formu.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tobolka přípravku Vyndaqel 61 mg (tafamidis) perorálně 1x denně (viz bod 5.1).

Vyndaqel 61 mg (tafamidis) odpovídá 80 mg tafamidis-megluminu. Tafamidis a tafamidis-meglumin nejsou vzájemně zaměnitelné dle dávky v mg (viz bod 5.2).

Přípravek Vyndaqel se má začít podávat co nejdříve v průběhu onemocnění, kdy může být klinický přínos na progresi onemocnění znatelnější. Stejně tak pokud je srdeční poškození způsobené amyloidy již v pokročilejším stadiu, jako je například třída III dle klasifikace NYHA, rozhodnutí o zahájení nebo pokračování v léčbě je na zodpovědnosti lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s amyloidózou nebo kardiomyopatií (viz bod 5.1). Pro pacienty s třídou IV dle klasifikace NYHA jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pokud dojde krátce po podání léčivého přípravku ke zvracení a je nalezena neporušená tobolka přípravku Vyndaqel, má se podat další dávka přípravku Vyndaqel, je-li to možné. Není-li tobolka nalezena, není nutné podávat další dávku a následující den se pokračuje v dávkování jako obvykle.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů (≥ 65 let) není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater a ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší nebo rovna 30 ml/min) jsou k dispozici omezené údaje. Tafamidis nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití tafamidisu u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Perorální podání.

Měkké tobolky se polykají vcelku a nesmí se kousat ani dělit. Přípravek Vyndaqel lze užít s jídlem či bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby tafamidisem účinnou antikoncepci a pokračovat v jejím používání po dobu jednoho měsíce po ukončení léčby tafamidisem (viz bod 4.6).

Tafamidis se má přidat ke standardní léčbě pacientů s transthyretinovou amyloidózou. Lékař musí pacienta sledovat a dále vyhodnocovat potřebu další léčby, včetně nutnosti orgánové transplantace, jako součást standardní péče. Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití tafamidisu po transplantaci orgánů, má se u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů, tafamidis vysadit.

Mohou se vyskytnout zvýšené hodnoty funkčních testů jater a snížené hodnoty tyroxinu (viz bod 4.5 a 4.8).

Společné podávání tafamidisu se substráty BCRP (breast cancer resistant protein) může zvýšit expozici substrátu BCRP. V případě společného podávání je třeba pacienty sledovat, zda se u nich nevyskytují nežádoucí účinky související se substrátem BCRP, a lze zvážit snížení dávky substrátu BCRP (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné tobolce maximálně 44 mg sorbitolu. Sorbitol je zdrojem fruktózy.

Je třeba brát v potaz aditivní účinek souběžně užívaných přípravků obsahujících sorbitol (nebo fruktosu) a množství sorbitolu (nebo fruktosy) přijímané ve stravě.

Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích k perorálnímu použití může mít vliv na biologickou dostupnost jiných souběžně užívaných léčivých přípravků k perorálnímu použití.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinické studii se zdravými dobrovolníky 20 mg tafamidis-megluminem neindukovalo ani neinhibovalo enzym cytochromu P450 CYP3A4.

Tafamidis in vitro inhibuje efluxní transportér BCRP při dávce tafamidisu 61 mg/den s IC50 = 1,16 μM a při klinicky relevantních koncentracích může vést k lékovým interakcím se substráty tohoto transportéru (např. methotrexátem, rosuvastatinem, atorvastatinem, apixabanem, rivaroxabanem, imatinibem). V klinické studii se zdravými účastníky se expozice substrátu BCRP, rosuvastatinu, zvýšila přibližně 2násobně po vícečetných denních dávkách 61 mg tafamidisu. Proto je třeba pacienty při souběžném podávání tafamidisu sledovat, zda se u nich nevyskytují nežádoucí účinky související se substráty BCRP. Lze zvážit snížení dávky substrátu BCRP (viz bod 4.4).

Stejně tak tafamidis inhibuje influxní (uptake) transportéry OAT1 a OAT3 (transportéry organických aniontů) s IC50 = 2,9 μM, resp. IC50 = 2,36 μM, a při klinicky relevantních koncentracích může vést k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů (např. nesteroidními protizánětlivými léky, bumetanidem, furosemidem, lamivudinem, methotrexátem, oseltamivirem, tenofovirem, ganciklovirem, adefovirem, cidofovirem, zidovudinem, zalcitabinem). Na základě údajů in vitro jsou maximální očekávané změny v AUC substrátů OAT1 a OAT3 méně než 1,25 pro 61mg dávku tafamidisu, a tudíž se nepředpokládá, že by inhibice transportérů OAT1 a OAT3 tafamidisem měla za následek klinicky významné interakce.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí, které by hodnotily účinek jiných léčivých přípravků na tafamidis.

Abnormální výsledky laboratorních testů

Tafamidis může způsobit snižování sérových koncentrací celkového thyroxinu bez doprovodné změny ve volném tyroxinu (T4) nebo hormonu TSH (Thyroid Stimulating Hormone). Tato pozorovaná změna v hodnotách celkového thyroxinu může pravděpodobně vzniknout v důsledku snížené vazby thyroxinu na TTR nebo uvolňování z něj kvůli vysoké vazebné afinitě tafamidisu k thyroxinovému receptoru TTR. Nebyly pozorovány žádné klinické nálezy odpovídající dysfunkci štítné žlázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby tafamidisem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci z důvodu delšího poločasu.

Těhotenství

Údaje o podávání tafamidisu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Tafamidis se nedoporučuje v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Dostupné údaje získané u zvířat ukazují, že tafamidis se vylučuje do mateřského mléka. Není možné vyloučit riziko pro kojené novorozence/děti. Tafamidis se nesmí podávat v období kojení.

Fertilita

V neklinických studiích nebyly pozorovány poruchy fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu se předpokládá, že tafamidis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkové klinické údaje odrážejí expozici 176 pacientů s ATTR-CM tafamidis-megluminu v dávce 80 mg (podávané jako 4 x 20 mg) denně v placebem kontrolované studii o délce 30 měsíců u pacientů s diagnostikovanou ATTR-CM (viz bod 5.1).

Četnost nežádoucích příhod u pacientů léčených 80 mg tafamidis-megluminu byla obecně podobná a srovnatelná s placebem.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji u pacientů léčených 80 mg tafamidis-megluminu v porovnání s placebem: flatulence [8 pacientů (4,5 %) vs. 3 pacienti (1,7 %)] a zvýšené hodnoty u testů jaterních funkcí [6 pacientů (3,4 %) vs. 2 pacienti (1,1 %)]. Příčinná souvislost nebyla zjištěna.

Z otevřeného dlouhodobého rozšíření studie jsou dostupné údaje o bezpečnosti u tafamidisu v dávce 61 mg.

Tabulka nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četnosti s použitím standardní konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže pochází z kumulativních klinických údajů účastníků s ATTR-CM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Existuje jen minimum klinických zkušeností s předávkováním. Během klinických hodnocení došlo u dvou pacientů s diagnózou ATTR-CM k požití jednorázové dávky 160 mg tafamidis-megluminu, aniž by se vyskytly jakékoli související nežádoucí příhody. Nejvyšší dávka tafamidis-megluminu podávaná zdravým dobrovolníkům v klinické studii byla 480 mg v jednotlivé dávce. Při této dávce byl hlášen jeden nežádoucí účinek související s léčbou, a to mírné hordeolum.

Léčba

V případě předávkování je třeba učinit standardní podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód N07XX08

Mechanismus účinku

Tafamidis je selektivním stabilizátorem TTR. Tafamidis se váže na TTR ve vazebných místech pro thyroxin, čímž stabilizuje tetramer a zpomaluje disociaci do monomerů, což je fáze určující rychlost patogeneze amyloidogenního procesu.

Farmakodynamické účinky

Transthyretinová amyloidóza je velice omezující onemocnění vznikající v důsledku hromadění různých nerozpustných fibrilárních proteinů neboli amyloidu v tkáních v takovém množství, které narušuje normální fungování. Fází, která určuje rychlost patogeneze transthyretinové amyloidózy, je rozklad transthyretinového tetrameru na monomery. Složené monomery podstupují částečnou denaturaci za vzniku jinak složených monomerních amyloidogenních meziproduktů. Tyto meziprodukty jsou poté chybně spojovány za vzniku rozpustných oligomerů, profilament, filament a amyloidních fibril. Tafamidis se se zápornou kooperativností váže na dvě vazební místa pro tyroxin původní tetramerové formy transthyretinu, čímž zabraňuje jeho rozkladu na monomery. Inhibice rozkladu tetrameru TTR je podstatou použití tafamidisu u pacientů s ATTR-CM.

Analýza stability TTR se použila jako farmakodynamický marker a vyhodnocovala stabilitu tetrameru TTR.

Tafamidis stabilizoval jak tetramer divokého typu, tak tetramery 14 TTR variant testované klinicky po jednodenní dávce tafamidisu. Tafamidis také stabilizoval tetramer TTR pro 25 variant testovaných ex vivo, což dokládá stabilizaci TTR u 40 amyloidogenních genotypů TTR.

V multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii (viz bod Klinická účinnost a bezpečnost) byla stabilizace TTR pozorována po 1. měsíci a byla udržena až do 30. měsíce.

Biomarkery související se srdečním selháním (NT-proBNP a troponin I) hovořily ve prospěch přípravku Vyndaqel oproti placebu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost byla prokázána v multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii se 3 rameny a 441 pacienty s ATTR-CM divokého typu nebo dědičné podstaty.

Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající 20 mg tafamidis-megluminu (n = 88) nebo 80 mg [podáváno jako čtyři 20mg tobolky tafamidis-megluminu] (n = 176), nebo odpovídající placebo (n = 177) jednou denně jako doplněk ke standardní léčbě (např. diuretikům) po dobu 30 měsíců. Přiřazení léčby bylo stratifikováno podle přítomnosti nebo nepřítomnosti variantního genotypu TTR a také podle výchozího stupně závažnosti onemocnění (třída NYHA). Tabulka 1 uvádí demografické a výchozí charakteristiky pacientů.

Tabulka 1: Demografické a výchozí charakteristiky pacientů

Zkratky: ATTRm = variantní transthyretinová amyloidóza, ATTRwt = transthyretinová amyloidóza divokého typu, NYHA = New York Heart Association.

Při primární analýze se aplikovala hierarchická kombinace metodou Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) na mortalitu ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů, která je definována jako počet, kolikrát byl subjekt hospitalizován (tj. byl přijat do nemocnice) kvůli kardiovaskulární morbiditě. Metoda párově a hierarchickým způsobem porovnávala jednotlivé pacienty s ostatními v dané vrstvě z hlediska mortality ze všech příčin následované četností hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů, pokud pacienty nešlo diferencovat na základě mortality.

Při této analýze se prokázalo významné snížení (p = 0,0006) v mortalitě ze všech příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů ve skupině s poolovaným tafamidisem v dávce 20 mg a 80 mg oproti placebu (tabulka 2).

Tabulka 2: Primární analýza aplikující metodu Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) na mortalitu ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů

* Transplantace srdce a implantace mechanické srdeční podpory jsou považovány za indikátory blížící se terminální fáze onemocnění. Proto jsou takové subjekty v analýze hodnoceny jako ekvivalent úmrtí. Z tohoto důvodu nejsou zahrnuty do počtu " subjektů naživu v 30. měsíc", i když byly podle vitálních funkcí v 30. měsíci naživu.

† Deskriptivní průměr mezi subjekty, které přežily 30 měsíců.

Analýza jednotlivých složek primární analýzy (mortalita ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů) také prokázala významná snížení pro tafamidis oproti placebu.

Poměr rizik získaný z Coxova modelu proporcionálních rizik pro mortalitu ze všech příčin v souhrnné skupině tafamidisu 0,698 (95% CI 0,508; 0,958), což svědčí o 30,2% snížení rizika úmrtí v porovnání se skupinou s placebem (p = 0,0259). Kaplanův-Meierůvův graf doby do úmrtí z z jakékoli příčiny je uveden na Obrázku 1.

Obrázek 1: Mortalita ze všech příčin^*

*Transplantace srdce a mechanická srdeční podpora byly hodnoceny jako úmrtí. Poměr rizik byl odhadnut z Coxova modelu proporcionálních rizik s léčbou, genotypem TTR (variantní a divoký typ) a výchozí klasifikací dle asociace New York Heart Association (NYHA) (sloučené třídy I a II dle klasifikace NYHA a třída III dle klasifikace NYHA) jako faktory.

U tafamidisu bylo v porovnání s placebem významně méně hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů s redukcí rizika o 32,4 % (Tabulka 3).

Tabulka 3: Četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů

Zkratky: NYHA = New York Heart Association.

* Tato analýza byla založena na Poissonově regresním modelu s léčbou, genotypem TTR (variantní a divoký typ), výchozí klasifikací dle asociace New York Heart Association (NYHA) sloučené třídy I a II dle klasifikace NYHA a třída III dle klasifikace NYHA), interakcí léčby podle TTR genotypu a interakcí léčby podle výchozí klasifikace NYHA jako faktory.

Účinek léčby tafamidisem na funkční kapacitu a zdravotní stav byl hodnocen pomocí 6 minutového testu chůzí (6MWT) a skóre z dotazníku o kardiomyopatii Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) (složeného z hlavních sekcí Celkové příznaky, Fyzická omezení, Kvalita života a Společenská omezení). Významný účinek léčby ve prospěch tafamidisu byl poprvé pozorován 6. měsíc a setrvával až do 30. měsíce, co se týče vzdálenosti z testu 6MWT a skóre KCCQ-OS (Tabulka 4).

Tabulka 4: 6MWT a KCCQ-OS a skóre z jednotlivých složek

* Vyšší hodnoty indikují lepší zdravotní stav.

Zkraty: 6MWT = 6minutový test chůzí; KCCQ-OS = dotazník o kardiomyopatii Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; LS = nejmenší čtverce; CI = interval spolehlivosti.

Výsledky z F-S metody představované poměrem vítězství (win ratio) pro kombinovaný cílový parametr a jeho složky (mortalita ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů) konzistentně hovořily ve prospěch tafamidisu oproti placebu na základě dávky a napříč všemi podskupinami (divoký typ, variantní a třída I a II, a třída III klasifikace NYHA) s výjimkou četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů ve třídě III dle klasifikace NYHA (Obrázek 2), která je ve skupině léčené tafamidisem vyšší ve srovnání s placebem (viz bod 4.2). Analýzy parametrů 6MWT a KCCQ-OS v jednotlivých podskupinách také upřednostňují tafamidis při srovnání s placebem.

Obrázek 2: Výsledky z metody F-S a jednotlivé složky podle podskupiny a dávky

Zkratky: ATTRm = variantní transthyretinový amyloid, ATTRwt = transthyretinový amyloid divokého typu, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, CI = interval spolehlivosti.

* Uváděné výsledky F-S používají poměr vítězství (win ratio) (na základě mortality ze všech příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů). Poměr vítězství je definován jako počet párových „vítězství“ u léčených pacientů dělený počtem párových „vítězství“ u pacientů s placebem. Transplantace srdce a mechanická srdeční podpora byly v analýze považovány za úmrtí.

Po použití F-S metody na každou skupinu podle dávky, snížil tafamidis kombinaci mortality ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů u skupiny s dávkou 80 mg i 20 mg v porovnání s placebem (p= 0,0030 resp. p=0,0048). Výsledky primární analýzy, 6MWT ve 30. měsíci a KCCQ-QS ve 30. měsíci byly statisticky významné u dávky 80 mg i 20 mg v porovnání s placebem, s podobnými výsledky u obou dávek.

Údaje o účinnosti tafamidisu v dávce 61 mg nejsou dostupné, protože tato léková forma nebyla hodnocena ve dvojitě zaslepené randomizované studii fáze 3 kontrolované placebem. Relativní Celkové – souhrnně VYNDAQEL

oproti placebu

Genotyp TTR

ATTRm (24 %)

ATTRwt (76 %)

Výchozí klasifikace dle NYHA

Třída I nebo II (68 %)

Třída III (32 %)

Dávka

80 mg (40 %) oproti placebu (40 %)

20 mg (20 %) oproti placebu (40 %)

biologická dostupnost 61 mg tafamidisu je podobná 80 mg tafamidis-megluminu v ustáleném stavu (viz bod 5.2).

Supraterapeutická jednorázová perorální dávka 400 mg roztoku tafamidis-megluminu podaná zdravým dobrovolníkům nevedla k prokazatelnému prodloužení intervalu QTc.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tafamidisem u všech podskupin pediatrické populace s transthyretinovou amyloidózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání měkké tobolky jednou denně je vrcholové koncentrace (C_max) dosaženo během střední hodnoty času (t_max) 4 hod. u tafamidisu 61 mg a 2 hod. u 80 mg tafamidis-megluminu (4 x 20 mg) po podání nalačno. Při současné konzumaci potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií se absorpce změnila, neklesá však její rozsah. Tyto výsledky podporují podávání tafamidisu s jídlem či bez jídla.

Distribuce

Tafamidis se silně váže na bílkoviny v plazmě (> 99 %). Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu činí 18,5 litru.

Rozsah, v jakém se tafamidis váže na bílkoviny v plazmě, byl hodnocen pomocí zvířecí a lidské plazmy. Afinita tafamidisu k TTR je větší než k albuminu. Proto je pravděpodobnější, že se tafamidis v plazmě bude preferenčně vázat na TTR navzdory významně vyšším koncentracím albuminu (600 μM) v porovnání s TTR (3,6 μM).

Biotransformace a eliminace

U člověka nejsou k dispozici žádné zřejmé důkazy o vylučování tafamidisu do žluči. Na základě předklinických údajů se zdá, že tafamidis je metabolizován glukuronizací a je vylučován žlučí. Tento způsob biotransformace se pravděpodobně uplatňuje i u člověka, jelikož přibližně 59 % celkové podané látky je nalezeno ve stolici a přibližně 22 % v moči. Na základě výsledků z populační farmakokinetiky je zjevná perorální clearance tafamidisu 0,263 l/h a střední hodnota populačního poločasu eliminace je přibližně 49 hodin.

Dávka a linearita v čase

Expozice jednodenní dávce tafamidis-megluminu se zvyšovala se zvyšující se dávkou až do jednorázové dávky 480 mg a vícečetných dávek až 80 mg/den. Obecně platilo, že nárůsty byly úměrné nebo téměř úměrné k dávce a clearance tafamidisu byla v průběhu času ustálená.

Relativní biologická dostupnost 61 mg tafamidisu je podobná jako u 80 mg tafamidis-megluminu v ustáleném stavu. Tafamidis a tafamidis-meglumin nejsou vzájemně zaměnitelné podle dávky v mg.

Farmakokinetické parametry byly podobné po jednotlivém i opakovaném podání dávky 20 mg tafamidis-megluminu, což naznačuje, že při metabolizaci tafamidisu nedochází k indukci ani inhibici.

Výsledky 14denního podávání perorálního roztoku tafamidis-megluminu v dávce 15 mg až 60 mg 1x denně ukázaly, že ustálený stav byl dosažen do 14. dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 7–9, včetně) klesá systémová expozice (přibližně o 40 %) a narůstá celková clearance (0,52 l/hod oproti 0,31 l/hod) tafamidis-megluminu v porovnání se zdravými subjekty, vlivem vyššího podílu volné frakce tafamidisu. Jelikož je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater hladina TTR nižší než u zdravých subjektů, není potřebné upravovat dávku, jelikož stoichiometrie tafamidisu s cílovou bílkovinou TTR by měla být pro stabilizaci tetrameru TTR dostatečná. Expozice tafamidisu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater není známa.

Porucha funkce ledvin

Tafamidis nebyl specificky hodnocen v samostatné studii u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku tafamidisu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze pacientů s clearance kreatininu vyšší než 18 ml/min. Z farmakokinetických odhadů nevyplývá žádný rozdíl mezi zjevnou perorální clearance tafamidisu u pacientů s clearance kreatininu nižší než 80 ml/min v porovnání s pacienty s clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 80 ml/min. Úprava dávky u pacientů s narušenou funkcí ledvin se nepovažuje za nutnou.

Starší pacienti

Na základě výsledků populační farmakokinetiky byl u subjektů ve věku ≥ 65 let zjištěn v průměru

o 15 % nižší odhad zjevné perorální clearance v ustáleném stavu oproti osobám mladším 65 let. Nicméně rozdíl v clearance vede k < 20% nárůstům průměrné hodnoty C_max a AUC v porovnání s mladšími subjekty a není klinicky významný.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Údaje in vitro naznačují, že tafamidis významně neinhibuje enzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Neočekává se, že by tafamidis způsoboval klinicky relevantní lékové interakce kvůli indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4.

Studie in vitro naznačují, že tafamidis při klinicky významných koncentracích pravděpodobně nebude způsobovat systémové lékové interakce se substráty UDP glukuronosyltransferázy (UGT). Tafamidis může inhibovat aktivitu enzymu UGT1A1 ve střevech.

Tafamidis vykazoval nízký potenciál systémové a gastrointestinální inhibice proteinu MDR1 (Multi-Drug Resistant Protein) (také známého jako P-glykoprotein; P-gp), transportéru organických kationtů 2 (OCT2), transportéru MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion) a MATE2K, polypeptidu transportujícího organické anionty 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 při klinicky významných koncentracích.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, fertility a časného embryonálního vývoje, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Podle studií toxicity při podávání opakovaných dávek a studií kancerogenity se jako cílový orgán pro toxicitu u různých zkoumaných zvířecích druhů jeví játra. Účinky na játra byly pozorovány při expozici přibližně odpovídající AUC u člověka v ustáleném stavu při klinické dávce 61 mg tafamidisu.

V rámci studie vývojové toxicity u králíků bylo zaznamenáno mírné zvýšení výskytu skeletálních malformací a odchylek, ztráta plodu u několika samic, snížení přežívání embryí/plodů a snížení hmotnosti plodu při expozicích přibližně ≥ 2,1násobně vyšších, než je hodnota AUC v ustáleném stavu u člověka po klinické dávce 61 mg tafamidisu.

Při studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů vystavených tafamidisu byly zaznamenány nižší hodnoty přežití a hmotnosti mláďat po podání samicím během jejich březosti a laktace v dávkách 15 a 30 mg/kg/den. Snížení hmotnosti mláďat u samců bylo spojeno s opožděním pohlavního vyzrávání (oddělení předkožky) při dávce 15 mg/kg/den. Při dávce 15 mg/kg/den bylo pozorováno zhoršení výkonu ve vodním bludišti k hodnocení učení a paměti. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků generace F1 po podání tafamidisu samicím během březosti a laktace činila 5 mg/kg/den (ekvivalentní dávka u člověka = 0,8 mg/kg/den), což je dávka přibližně odpovídající klinické dávce 61 mg tafamidisu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obal tobolky:

Želatina (E 441)

Glycerol (E 422)

Červený oxid železitý (E 172)

Sorbitan

Sorbitol (E 420)

Mannitol (E 421)

Čištěná voda

Obsah tobolky:

Makrogol 400 (E 1521)

Polysorbát 80 (E 433)

Povidon (K90)

Butylhydroxytoluen (E 321)

Potiskový inkoust (bílý Opacode):

Ethanol

Isopropylalkohol

Čištěná voda

Makrogol 400 (E 1521)

Poly(vinyl-acetát)-ftalát

Propylenglykol (E 1520)

Oxid titaničitý (E 171)

Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PA/Al/PVC-Al perforované blistry pro jednotlivou dávku.

Velikost balení: balení obsahující 30 x 1 měkkou tobolku nebo vícečetné balení obsahující 90 měkkých tobolek (3 balení po 30 x 1).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/717/003

EU/1/11/717/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 22. července 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. 2. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vyndaqel 61 mg potahované tablety

1. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 61 mg tafamidisu v mikronizované formě.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 139,63 mg monohydrátu laktózy (E 24).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Kulatá bílá až téměř bílá potahovaná tableta s vyraženým označením „61“ na jedné straně. Tableta má průměr 11 mm.

1. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vyndaqel je indikovaný k léčbě transthyretinové amyloidózy divokého typu u dospělých pacientů s kardiomyopatií (ATTRwt-CM).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba může být zahájena pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s amyloidózou nebo kardiomyopatií.

Pokud existuje podezření u pacientů se specifickou anamnézou nebo se známkami srdečního selhání či kardiomyopatie, lékař se zkušenostmi s léčbou amyloidózy nebo kardiomyopatie musí stanovit etiologickou diagnózu a potvrdit ATTR-CM a vyloučit amyloidózu AL před zahájením podávání tafamidisu, a to za použití vhodných vyšetřovacích nástrojů, jako je: kostní scintigrafie a vyšetření krve/moči a/nebo histologické vyšetření pomocí biopsie a genotypizace transthyretinu (TTR) k určení zda jde o divoký typ či dědičnou formu.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Vyndaqel 61 mg (tafamidis) perorálně 1x denně (viz bod 5.1).

Vyndaqel 61 mg (tafamidis) odpovídá 80 mg tafamidis-megluminu. Tafamidis a tafamidis-meglumin nejsou vzájemně zaměnitelné dle dávky v mg (viz bod 5.2).

Při přechodu z měkké tobolky přípravku Vyndaqel 61 mg na potahovanou tabletu přípravku Vyndaqel 61 mg není nutná úprava dávky.

Přípravek Vyndaqel se má začít podávat co nejdříve v průběhu onemocnění, kdy může být klinický přínos na progresi onemocnění znatelnější. Stejně tak pokud je srdeční poškození způsobené amyloidy již v pokročilejším stadiu, jako je například třída III dle klasifikace NYHA, rozhodnutí o zahájení nebo pokračování v léčbě je na zodpovědnosti lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s amyloidózou nebo kardiomyopatií (viz bod 5.1). Pro pacienty s třídou IV dle klasifikace NYHA jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pokud dojde krátce po podání léčivého přípravku ke zvracení a je nalezena neporušená tableta přípravku Vyndaqel, má se podat další dávka přípravku Vyndaqel , je-li to možné. Není-li tableta nalezena, není nutné podávat další dávku a následující den se pokračuje v dávkování jako obvykle.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů (≥ 65 let) není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater a ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší nebo rovna 30 ml/min) jsou k dispozici omezené údaje. Tafamidis nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití tafamidisu u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Perorální podání.

Potahované tablety se polykají vcelku a nesmí se kousat ani dělit. Přípravek Vyndaqel lze užít s jídlem či bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby tafamidisem účinnou antikoncepci a pokračovat v jejím používání po dobu jednoho měsíce po ukončení léčby tafamidisem (viz bod 4.6).

Tafamidis se máí přidat ke standardní léčbě pacientů s transthyretinovou amyloidózou. Lékař musí pacienta sledovat a dále vyhodnocovat potřebu další léčby, včetně nutnosti orgánové transplantace, jako součást standardní péče. Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití tafamidisu po transplantaci orgánů, má se u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů, tafamidis vysadit.

Mohou se vyskytnout zvýšené hodnoty funkčních testů jater a snížené hodnoty tyroxinu (viz bod 4.5 a 4.8).

Společné podávání tafamidisu se substráty BCRP (breast cancer resistant protein) může zvýšit expozici substrátu BCRP. V případě společného podávání je třeba pacienty sledovat, zda se u nich nevyskytují nežádoucí účinky související se substrátem BCRP, a lze zvážit snížení dávky substrátu BCRP (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Monohydrát laktózy

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinické studii se zdravými dobrovolníky 20 mg tafamidis-megluminem neindukovalo ani neinhibovalo enzym cytochromu P450 CYP3A4.

Tafamidis in vitro inhibuje efluxní transportér BCRP při dávce tafamidisu 61 mg/den s IC50 = 1,16 μM a při klinicky relevantních koncentracích může vést k lékovým interakcím se substráty tohoto transportéru (např. methotrexátem, rosuvastatinem, atorvastatinem, apixabanem, rivaroxabanem, imatinibem). V klinické studii se zdravými účastníky se expozice substrátu BCRP, rosuvastatinu, zvýšila přibližně 2násobně po vícečetných denních dávkách 61 mg tafamidisu. Proto je třeba pacienty při souběžném podávání tafamidisu sledovat, zda se u nich nevyskytují nežádoucí účinky související se substráty BCRP. Lze zvážit snížení dávky substrátu BCRP (viz bod 4.4).

Stejně tak tafamidis inhibuje influxní (uptake) transportéry OAT1 a OAT3 (transportéry organických aniontů) s IC50 = 2,9 μM, resp. IC50 = 2,36 μM, a při klinicky relevantních koncentracích může vést k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů (např. nesteroidními protizánětlivými léky, bumetanidem, furosemidem, lamivudinem, methotrexátem, oseltamivirem, tenofovirem, ganciklovirem, adefovirem, cidofovirem, zidovudinem, zalcitabinem). Na základě údajů in vitro jsou maximální očekávané změny v AUC substrátů OAT1 a OAT3 méně než 1,25 pro 61mg dávku tafamidisu, a tudíž se nepředpokládá, že by inhibice transportérů OAT1 a OAT3 tafamidisem měla za následek klinicky významné interakce.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí, které by hodnotily účinek jiných léčivých přípravků na tafamidis.

Abnormální výsledky laboratorních testů

Tafamidis může způsobit snižování sérových koncentrací celkového thyroxinu bez doprovodné změny ve volném tyroxinu (T4) nebo hormonu TSH (Thyroid Stimulating Hormone). Tato pozorovaná změna v hodnotách celkového thyroxinu může pravděpodobně vzniknout v důsledku snížené vazby thyroxinu na TTR nebo uvolňování z něj kvůli vysoké vazebné afinitě tafamidisu k thyroxinovému receptoru TTR. Nebyly pozorovány žádné klinické nálezy odpovídající dysfunkci štítné žlázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby tafamidisem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci z důvodu delšího poločasu.

Těhotenství

Údaje o podávání tafamidisu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Tafamidis se nedoporučuje v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Dostupné údaje získané u zvířat ukazují, že tafamidis se vylučuje do mateřského mléka. Není možné vyloučit riziko pro kojené novorozence/děti. Tafamidis se nesmí podávat v období kojení.

Fertilita

V neklinických studiích nebyly pozorovány poruchy fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu se předpokládá, že tafamidis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkové klinické údaje odrážejí expozici 176 pacientů s ATTR-CM tafamidis-megluminu v dávce 80 mg (podávané jako 4 x 20 mg) denně v placebem kontrolované studii o délce 30 měsíců u pacientů s diagnostikovanou ATTR-CM (viz bod 5.1).

Četnost nežádoucích příhod u pacientů léčených 80 mg tafamidis-megluminu byla obecně podobná a srovnatelná s placebem.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji u pacientů léčených 80 mg tafamidis-megluminu v porovnání s placebem: flatulence [8 pacientů (4,5 %) vs. 3 pacienti (1,7 %)] a zvýšené hodnoty u testů jaterních funkcí [6 pacientů (3,4 %) vs. 2 pacienti (1,1 %)]. Příčinná souvislost nebyla zjištěna.

Z otevřeného dlouhodobého rozšíření studie jsou dostupné údaje o bezpečnosti u tafamidisu v dávce 61 mg.

Tabulka nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četnosti s použitím standardní konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže pochází z kumulativních klinických údajů účastníků s ATTR-CM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Existuje jen minimum klinických zkušeností s předávkováním. Během klinických hodnocení došlo u dvou pacientů s diagnózou ATTR-CM k požití jednorázové dávky 160 mg tafamidis-megluminu, aniž by se vyskytly jakékoli související nežádoucí příhody. Nejvyšší dávka tafamidis-megluminu podávaná zdravým dobrovolníkům v klinické studii byla 480 mg v jednotlivé dávce. Při této dávce byl hlášen jeden nežádoucí účinek související s léčbou, a to mírné hordeolum.

Léčba

V případě předávkování je třeba učinit standardní podpůrná opatření.

1. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód N07XX08

Mechanismus účinku

Tafamidis je selektivním stabilizátorem TTR. Tafamidis se váže na TTR ve vazebných místech pro thyroxin, čímž stabilizuje tetramer a zpomaluje disociaci do monomerů, což je fáze určující rychlost patogeneze amyloidogenního procesu.

Farmakodynamické účinky

Transthyretinová amyloidóza je velice omezující onemocnění vznikající v důsledku hromadění různých nerozpustných fibrilárních proteinů neboli amyloidu v tkáních v takovém množství, které narušuje normální fungování. Fází, která určuje rychlost patogeneze transthyretinové amyloidózy, je rozklad transthyretinového tetrameru na monomery. Složené monomery podstupují částečnou denaturaci za vzniku jinak složených monomerních amyloidogenních meziproduktů. Tyto meziprodukty jsou poté chybně spojovány za vzniku rozpustných oligomerů, profilament, filament a amyloidních fibril. Tafamidis se se zápornou kooperativností váže na dvě vazební místa pro tyroxin původní tetramerové formy transthyretinu, čímž zabraňuje jeho rozkladu na monomery. Inhibice rozkladu tetrameru TTR je podstatou použití tafamidisu u pacientů s ATTR-CM.

Analýza stability TTR se použila jako farmakodynamický marker a vyhodnocovala stabilitu tetrameru TTR.

Tafamidis stabilizoval jak tetramer divokého typu, tak tetramery 14 TTR variant testované klinicky po jednodenní dávce tafamidisu. Tafamidis také stabilizoval tetramer TTR pro 25 variant testovaných ex vivo, což dokládá stabilizaci TTR u 40 amyloidogenních genotypů TTR.

V multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii (viz bod Klinická účinnost a bezpečnost) byla stabilizace TTR pozorována po 1. měsíci a byla udržena až do 30. měsíce.

Biomarkery související se srdečním selháním (NT-proBNP a troponin I) hovořily ve prospěch přípravku Vyndaqel oproti placebu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost byla prokázána v multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii se 3 rameny a 441 pacienty s ATTR-CM divokého typu nebo dědičné podstaty.

Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající 20 mg tafamidis-megluminu (n = 88) nebo 80 mg [podáváno jako čtyři 20mg tobolky tafamidis-megluminu] (n = 176), nebo odpovídající placebo (n = 177) jednou denně jako doplněk ke standardní léčbě (např. diuretikům) po dobu 30 měsíců. Přiřazení léčby bylo stratifikováno podle přítomnosti nebo nepřítomnosti variantního genotypu TTR a také podle výchozího stupně závažnosti onemocnění (třída NYHA). Tabulka 1 uvádí demografické a výchozí charakteristiky pacientů.

Tabulka 1: Demografické a výchozí charakteristiky pacientů

Zkratky: ATTRm = variantní transthyretinová amyloidóza, ATTRwt = transthyretinová amyloidóza divokého typu, NYHA = New York Heart Association.

Při primární analýze se aplikovala hierarchická kombinace metodou Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) na mortalitu ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů, která je definována jako počet, kolikrát byl subjekt hospitalizován (tj. byl přijat do nemocnice) kvůli kardiovaskulární morbiditě. Metoda párově a hierarchickým způsobem porovnávala jednotlivé pacienty s ostatními v dané vrstvě z hlediska mortality ze všech příčin následované četností hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů, pokud pacienty nešlo diferencovat na základě mortality.

Při této analýze se prokázalo významné snížení (p = 0,0006) v mortalitě ze všech příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů v souhrnné skupině obou dávek tafamidisu 20 mg a 80 mg oproti placebu (tabulka 2).

Tabulka 2: Primární analýza aplikující metodu Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) na mortalitu ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů

* Transplantace srdce a implantace mechanické srdeční podpory jsou považovány za indikátory blížící se terminální fáze onemocnění. Proto jsou takové subjekty v analýze hodnoceny jako ekvivalent úmrtí. Z tohoto důvodu nejsou zahrnuty do počtu " subjektů naživu v 30. měsíc", i když byly podle hodnocení vitálních funkcí v 30. měsíci naživu.

† Deskriptivní průměr mezi subjekty, které přežily 30 měsíců.

Analýza jednotlivých složek primární analýzy (mortalita ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů) také prokázala významná snížení pro tafamidis oproti placebu.

Poměr rizik získaný z Coxova modelu proporcionálních rizik pro mortalitu ze všech příčin byl v souhrnné skupině tafamidisu 0,698 (95% CI 0,508; 0,958), což svědčí o 30,2% snížení rizika úmrtí v porovnání se skupinou s placebem (p = 0,0259). Kaplanův-Meierůvův graf doby do úmrtí z jakékoli příčiny je uveden na obrázku 1.

Obrázek 1: Mortalita ze všech příčin^*

* Transplantace srdce a mechanická srdeční podpora byly hodnoceny jako úmrtí. Poměr rizik byl odhadnut z Coxova modelu proporcionálních rizik s léčbou, genotypem TTR (variantní a divoký typ) a výchozí klasifikací dle asociace New York Heart Association (NYHA) (sloučené třídy I a II dle klasifikace NYHA a třída III dle klasifikace NYHA) jako faktory.

U tafamidisu bylo v porovnání s placebem významně méně hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů s redukcí rizika o 32,4 % (tabulka 3).

Tabulka 3: Četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů

Zkratky: NYHA = New York Heart Association.

* Tato analýza byla založena na Poissonově regresním modelu s léčbou, genotypem TTR (variantní a divoký typ), výchozí klasifikací dle asociace New York Heart Association (NYHA) (sloučené třídy I a II dle klasifikace NYHA a třída III dle klasifikace NYHA), interakcí léčby podle TTR genotypu a interakcí léčby podle výchozí klasifikace NYHA jako faktory.

Účinek léčby tafamidisem na funkční kapacitu a zdravotní stav byl hodnocen pomocí 6minutového testu chůzí (6MWT) a skóre z dotazníku o kardiomyopatii Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) (složeného z hlavních sekcí Celkové příznaky, Fyzická omezení, Kvalita života a Společenská omezení). Významný účinek léčby ve prospěch tafamidisu byl poprvé pozorován 6. měsíc a setrvával až do 30. měsíce, co se týče vzdálenosti z testu 6MWT a skóre KCCQ-OS (tabulka 4).

Tabulka 4: 6MWT a KCCQ-OS a skóre z jednotlivých složek

* Vyšší hodnoty indikují lepší zdravotní stav.

Zkraty: 6MWT = 6minutový test chůzí; KCCQ-OS = dotazník o kardiomyopatii Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; LS = nejmenší čtverce; CI = interval spolehlivosti.

Výsledky z F-S metody představované poměrem vítězství (win ratio) pro kombinovaný cílový parametr a jeho složky (mortalita ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů) konzistentně hovořily ve prospěch tafamidisu oproti placebu na základě dávky a napříč všemi podskupinami (divoký typ, variantní a třída I a II, a třída III klasifikace NYHA) s výjimkou četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů ve třídě III dle klasifikace NYHA (obrázek 2), která je ve skupině léčené tafamidisem vyšší ve srovnání s placebem (viz bod 4.2). Analýzy parametrů 6MWT a KCCQ-OS v jednotlivých podskupinách také upřednostňují tafamidis při srovnání s placebem.

Obrázek 2: Výsledky z metody F-S a jednotlivé složky podle podskupiny a dávky

Zkratky: ATTRm = variantní transthyretinový amyloid, ATTRwt = transthyretinový amyloid divokého typu, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, CI = interval spolehlivosti.

* Uváděné výsledky F-S používají poměr vítězství (win ratio) (na základě mortality ze všech příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů). Poměr vítězství je definován jako počet párových „vítězství“ u léčených pacientů dělený počtem párových „vítězství“ u pacientů s placebem. Transplantace srdce a mechanická srdeční podpora byly v analýze považovány za úmrtí.

Po použití F-S metody na každou skupinu podle dávky, snížil tafamidis kombinaci mortality ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů u skupiny s dávkou 80 mg i 20 mg v porovnání s placebem (p= 0,0030 resp. p=0,0048). Výsledky primární analýzy, 6MWT ve 30. měsíci Celkové – souhrnně VYNDAQEL

oproti placebu

Genotyp TTR

ATTRm (24 %)

ATTRwt (76 %)

Výchozí klasifikace dle NYHA

Třída I nebo II (68 %)

Třída III (32 %)

Dávka

80 mg (40 %) oproti placebu (40 %)

20 mg (20 %) oproti placebu (40 %)

a KCCQ-QS ve 30. měsíci byly statisticky významné u dávky 80 mg i 20 mg v porovnání s placebem, s podobnými výsledky u obou dávek.

Údaje o účinnosti tafamidisu v dávce 61 mg nejsou dostupné, protože tato léková forma nebyla hodnocena ve dvojitě zaslepené randomizované studii fáze 3 kontrolované placebem. Relativní biologická dostupnost 61 mg tafamidisu je podobná 80 mg tafamidis-megluminu v ustáleném stavu (viz bod 5.2). Relativní biologická dostupnost 61mg tablety je podobná 61mg tobolce.

Supraterapeutická jednorázová perorální dávka 400 mg roztoku tafamidis-megluminu podaná zdravým dobrovolníkům nevedla k prokazatelnému prodloužení intervalu QTc.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tafamidisem u všech podskupin pediatrické populace s transthyretinovou amyloidózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání potahované tablety jednou denně je vrcholové koncentrace (C_max) dosaženo během střední hodnoty času (t_max) 4 hodiny u tafamidisu v dávce 61 mg po podání nalačno. Při současné konzumaci potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií se absorpce změnila, neklesá však její rozsah. Tyto výsledky podporují podávání tafamidisu s jídlem či bez jídla.

Distribuce

Tafamidis se silně váže na bílkoviny v plazmě (> 99 %). Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu činí 18,5 litru.

Rozsah, v jakém se tafamidis váže na bílkoviny v plazmě, byl hodnocen pomocí zvířecí a lidské plazmy. Afinita tafamidisu k TTR je větší než k albuminu. Proto je pravděpodobnější, že se tafamidis v plazmě bude preferenčně vázat na TTR navzdory významně vyšším koncentracím albuminu (600 μM) v porovnání s TTR (3,6 μM).

Biotransformace a eliminace

U člověka nejsou k dispozici žádné zřejmé důkazy o vylučování tafamidisu do žluči. Na základě předklinických údajů se zdá, že tafamidis je metabolizován glukuronizací a je vylučován žlučí. Tento způsob biotransformace se pravděpodobně uplatňuje i u člověka, jelikož přibližně 59 % celkové podané látky je nalezeno ve stolici a přibližně 22 % v moči. Na základě výsledků z populační farmakokinetiky je zjevná perorální clearance tafamidisu 0,263 l/h a střední hodnota populačního poločasu eliminace je přibližně 49 hodin.

Dávka a linearita v čase

Expozice jednodenní dávce tafamidis-megluminu se zvyšovala se zvyšující se dávkou až do jednorázové dávky 480 mg a vícečetných dávek až 80 mg/den. Obecně platilo, že nárůsty byly úměrné nebo téměř úměrné k dávce a clearance tafamidisu byla v průběhu času ustálená.

Relativní biologická dostupnost 61 mg tafamidisu je podobná jako u 80 mg tafamidis-megluminu v ustáleném stavu. Tafamidis a tafamidis-meglumin nejsou vzájemně zaměnitelné podle dávky v mg.

Farmakokinetické parametry byly podobné po jednotlivém i opakovaném podání dávky 20 mg tafamidis-megluminu, což naznačuje, že při metabolizaci tafamidisu nedochází k indukci ani inhibici.

Výsledky 14denního podávání perorálního roztoku tafamidis-megluminu v dávce 15 mg až 60 mg 1x denně ukázaly, že ustálený stav byl dosažen do 14. dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 7–9, včetně) klesá systémová expozice (přibližně o 40 %) a narůstá celková clearance (0,52 l/hod oproti 0,31 l/hod) tafamidis-megluminu v porovnání se zdravými subjekty, vlivem vyššího podílu volné frakce tafamidisu. Jelikož je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater hladina TTR nižší než u zdravých subjektů, není potřebné upravovat dávku, jelikož stoichiometrie tafamidisu s cílovou bílkovinou TTR by měla být pro stabilizaci tetrameru TTR dostatečná. Expozice tafamidisu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater není známa.

Porucha funkce ledvin

Tafamidis nebyl specificky hodnocen v samostatné studii u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku tafamidisu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze pacientů s clearance kreatininu vyšší než 18 ml/min. Z farmakokinetických odhadů nevyplývá žádný rozdíl mezi zjevnou perorální clearance tafamidisu u pacientů s clearance kreatininu nižší než 80 ml/min v porovnání s pacienty s clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 80 ml/min. Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepovažuje za nutnou.

Starší pacienti

Na základě výsledků populační farmakokinetiky byl u subjektů ve věku ≥ 65 let zjištěn v průměru

o 15 % nižší odhad zjevné perorální clearance v ustáleném stavu oproti osobám mladším 65 let. Nicméně rozdíl v clearance vede k < 20% nárůstům průměrné hodnoty C_max a AUC v porovnání s mladšími subjekty a není klinicky významný.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Údaje in vitro naznačují, že tafamidis významně neinhibuje enzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Neočekává se, že by tafamidis způsoboval klinicky relevantní lékové interakce kvůli indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4.

Studie in vitro naznačují, že tafamidis při klinicky významných koncentracích pravděpodobně nebude způsobovat systémové lékové interakce se substráty UDP glukuronosyltransferázy (UGT). Tafamidis může inhibovat aktivitu enzymu UGT1A1 ve střevech.

Tafamidis vykazoval nízký potenciál systémové a gastrointestinální inhibice proteinu MDR1 (Multi-Drug Resistant Protein) (také známého jako P-glykoprotein; P-gp), transportéru organických kationtů 2 (OCT2), transportéru MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion) a MATE2K, polypeptidu transportujícího organické anionty 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 při klinicky významných koncentracích.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, fertility a časného embryonálního vývoje, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Podle studií toxicity při podávání opakovaných dávek a studií kancerogenity se jako cílový orgán pro toxicitu u různých zkoumaných zvířecích druhů jeví játra. Účinky na játra byly pozorovány při expozici přibližně odpovídající AUC u člověka v ustáleném stavu při klinické dávce 61 mg tafamidisu.

V rámci studie vývojové toxicity u králíků bylo zaznamenáno mírné zvýšení výskytu skeletálních malformací a odchylek, ztráta plodu u několika samic, snížení přežívání embryí/plodů a snížení hmotnosti plodu při expozicích přibližně ≥ 2,1násobně vyšších, než je hodnota AUC v ustáleném stavu u člověka po klinické dávce 61 mg tafamidisu.

Při studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů vystavených tafamidisu byly zaznamenány nižší hodnoty přežití a hmotnosti mláďat po podání samicím během březosti a laktace v dávkách 15 a 30 mg/kg/den. Snížení hmotnosti mláďat u samců bylo spojeno s opožděním pohlavního vyzrávání (oddělení předkožky) při dávce 15 mg/kg/den. Při dávce 15 mg/kg/den bylo pozorováno zhoršení výkonu ve vodním bludišti k hodnocení učení a paměti. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků generace F1 po podání tafamidisu samicím během březosti a laktace činila 5 mg/kg/den (ekvivalentní dávka u člověka = 0,8 mg/kg/den), což je dávka přibližně odpovídající klinické dávce 61 mg tafamidisu.

1. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Monohydrát laktózy (E 24)

Krospovidon (E 1202)

Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety (Opadry TF bílá)

Uhličitan vápenatý

Isomalt

Hypromelóza

Triacylglyceridy se středním řetězcem

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistry

Velikost balení: balení obsahující 3 x 10 potahovaných tablet a balení obsahující 9 x 10 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

1. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgie

1. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/717/005

EU/1/11/717/006

1. 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:16. listopadu 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 22. července 2016

1. 10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu.