Verkazia 1 mg/ml oční kapky, emulze – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Verkazia 1 mg/ml oční kapky, emulze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml emulze obsahuje ciclosporinum 1 mg (ciclosporin).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml emulze obsahuje 0,05 mg cetalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, emulze

Mléčně bílá emulze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba závažné vernální keratokonjunktivitidy (VKC) u dětí ve věku od 4 let a dospívajících.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Verkazia má zahájit oční lékař nebo zdravotník s odbornou kvalifikací v oftalmologii.

Dávkování

Děti od 4 let a dospívající

Doporučená dávka je jedna kapka přípravku Verkazia 4krát denně (ráno, v poledne, odpoledne a večer) do každého postiženého oka během sezóny VKC. Pokud známky a příznaky VKC přetrvávají po skončení této sezóny, v léčbě lze pokračovat při doporučené dávce nebo dávku snížit na jednu kapku dvakrát denně, pokud bude dosaženo adekvátní kontroly známek a příznaků. Léčbu je nutno ukončit poté, co se známky a příznaky vyřeší, a znovu zahájit při jejich rekurenci.

Vynechaná dávka

Pokud je dávka vynechána, léčba pokračuje následujícím podáním kapky jako obvykle. Pacienty je zapotřebí poučit, aby nepodávali více než jednu kapku při každém podání do postiženého oka(očí).

Pediatrická populace

U dětí mladších 4 let při léčbě závažné vernální keratokonjunktivitidy neexistuje pro přípravek Verkazia žádné relevantní použití.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Účinek přípravku Verkazia nebyl u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin studován. U těchto populací však nejsou třeba žádná zvláštní opatření.

Způsob podání

Oční podání

Opatření, která je nutno učinit před podáním léčivého přípravku

Pacienty je nutné upozornit, aby si nejprve omyli ruce.

Před podáním je zapotřebí jednodávkovým obalem jemně protřepat.

Pouze pro jednorázové použití. Jeden jednodávkový obal dostačuje na léčbu obou očí.

Pacienty je nutné upozornit, aby používali nazolakrimální okluzi a zavřeli víčka na 2 minuty po vkápnutí do oka, aby se snížila systémová absorpce. Omezí se tak rovněž systémové nežádoucí účinky a zvýší se lokální účinnost přípravku (viz bod 4.4).

Jestliže se používá více než jeden lokálně aplikovaný oční léčivý přípravek, léčivé přípravky se musí podávat jednotlivě s odstupem nejméně 15 minut po sobě. Přípravek Verkazia je zapotřebí podávat poslední (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Okulární či periokulární malignity nebo premaligní stavy.

Aktivní nebo suspektní okulární či periokulární infekce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kontaktní čočky

Podávání u pacientů s kontaktními čočkami nebylo zkoumáno. Proto se používání přípravku Verkazia s kontaktními čočkami nedoporučuje.

Souběžná terapie

Společné podávání přípravku Verkazia s očními kapkami obsahujícími kortikosteroidy může potencovat účinky přípravku Verkazia na imunitní systém. V klinických studiích však 18 pacientů dostávalo přípravek Verkazia (4krát denně) společně s očními kapkami obsahujícími kortikosteroidy, aniž by došlo ke zvýšení rizika nežádoucích účinků souvisejících s imunitním systémem. Proto je zapotřebí postupovat s opatrností při souběžném podávání kortikosteroidů s přípravkem Verkazia (viz bod 4.5).

Účinky na imunitní systém

Oční léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém, včetně cyklosporinu, mohou ovlivňovat obranyschopnost hostitele proti lokálním infekcím a malignitám. Proto se doporučuje pravidelné vyšetření oka (očí), např. každé 3 až 6 měsíců, při používání přípravku Verkazia po dobu delší než 12 měsíců.

Přípravek Verkazia nebyl zkoumán u pacientů s aktivní orofaciální infekcí virem herpes simplex, infekčním očním onemocněním herpes zoster v anamnéze nebo infekcí virem varicella zoster nebo virem vakcinie, a proto se u těchto pacientů má používat s opatrností.

Pomocná látka

Přípravek Verkazia obsahuje cetalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění očí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Verkazia.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/ antikoncepce u žen

Podávání přípravku Verkazia se u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci nedoporučuje.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Verkazia těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podání cyklosporinu při expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka. To svědčí o malém významu při klinickém použití přípravku Verkazia.

Podávání přípravku Verkazia se v těhotenství nedoporučuje, pokud přínos pro matku nepřeváží nad riziky pro plod či novorozence.

Kojení

Po systémové absorpci se cyklosporin vylučuje do mateřského mléka. Informace o účincích cyklosporinu na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Při terapeutických dávkách cyklosporinu v očních kapkách však není pravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce obsaženo dostatečné množství. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Verkazia.

Fertilita

Údaje o účincích přípravku Verkazia na lidskou fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Verkazia má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Tento léčivý přípravek může vyvolat dočasně rozmazané vidění nebo jiné poruchy vidění, které mohou ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacienty je proto zapotřebí upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud není vidění opět ostré.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky s přípravkem Verkazia jsou bolest oka (11 %) a svědění oka (9 %), které jsou obvykle přechodné a vyskytovaly se během instilace.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V klinických studiích byly pozorovány následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a klasifikovány dle následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bylo prokázáno, že po očním podání je systémová expozice přípravku Verkazia zanedbatelná. Jestliže dojde k předávkování přípravkem Verkazia, může být vypláchnut z oka (očí) vodou a léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA18.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Po očním podání je cyklosporin pasivně absorbován T-lymfocyty, kde jeho vazba na cyklofilin A inaktivuje kalcineurin a brání translokaci nukleárního faktoru aktivovaných T-buněk (NF-AT) do jádra, čímž blokuje uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako je IL-2, a rovněž i aktivaci T-lymfocytů. Blokování NF-AT také narušuje alergický proces. Cyklosporin inhibuje uvolňování histaminu z mastocytů a bazofilů redukcí produkce IL-5 a může snížit zmnožení eozinofilů a účinky na spojivku a rohovku. Je rovněž známo, že cyklosporin reguluje uvolňování protizánětlivých cytokinů směrem ke zvýšení. Veškeré dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin specificky a reverzibilně působí na lymfocyty a nepotlačuje hematopoézu ani nemá žádný účinek na funkci fagocytárních buněk.

Klinická účinnost

V 12měsíčním, dvojitě maskovaném, vehikulem kontrolovaném, pivotním klinickém hodnocení (studie VEKTIS) bylo 169 se závažnou VKC a závažnou keratitidou (stupeň 4 nebo 5 na modifikované Oxfordské škále) randomizováno pro 4 kapky přípravku Verkazia (vysoká dávka) nebo 2 kapky přípravku Verkazia (nízká dávka) a 2 kapky vehikula nebo 4 kapky vehikula po první 4 měsíce (období 1). Pacienti randomizovaní do skupiny s vehikulem byli převedení na přípravek Verkazia (čtyřikrát nebo dvakrát denně) od měsíce 4 do měsíce 12 (období 2).

Do analýz účinnosti bylo zahrnuto 168 pacientů [127 dětí (75,6 %) a 41 dospívajících (24,4 %)]. Průměrný věk byl 9,2 let (SD: 3,3, věkové rozpětí: 4–17 let). Pacientů [n = 132 (78,6 %) bylo více než pacientek [n = 36 (21,4 %)].

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná upravená změna podle penalizací skóre barvení rohovky fluoresceinem (corneal fluorescein staining, CFS) vůči výchozímu stavu a po období 1, uvažovaná u všech pacientů (n = 168). Účinnost byla hodnocena každý měsíc během 4měsíčního léčebného období a byla porovnána s výchozím stavem použitím kompozitního kritéria založeného na keratitidě hodnocené pomocí modifikované Oxfordské stupnice, potřebě záchranné medikace (použití lokálních steroidů) a výskytu korneální ulcerace.

Rozdíl v průměru nejmenších čtverců (least square, LS) a vehikula byl 0,76 (95% CI: 0,26; 1,27) pro skupinu s vysokou dávkou a 0,67 (95% CI: 0,16; 1,18) pro skupinu s nízkou dávkou. Oba rozdíly byly statisticky významné s p = 0,007 pro skupinu s vysokou dávkou a p = 0,010 pro skupinu s nízkou dávkou.

Klinická významnost primárního cílového parametru účinnosti se však určovala obtížně. V tomto kontextu byly za spolehlivější cílový parametr považovány výsledky míry výskytu respondérů. Respondér byl definován jako pacient 1) s průměrným skóre CFS během 4 měsíců léčby ≤ 50 % výchozího stavu, 2) který předčasně neukončil studii z důvodu pravděpodobně způsobeného léčbou, 3) u něhož nedošlo ke vzniku korneální ulcerace a 4) který nepoužíval záchrannou medikaci během posledních 4 měsíců léčby. Existoval významně vyšší počet respondérů CFS v obou aktivních skupinách v porovnání s vehikulem (p = 0,005 pro skupinu s vysokou dávkou a p = 0,010 pro skupinu s nízkou dávkou) s 55,4 % respondérů ve skupině s vysokou dávkou, 50,0 % ve skupině s nízkou dávkou a 27,6 % ve skupině s vehikulem. Míra překročení výskytu s ohledem na vehiculum byla 27,8 % pro režim s vysokou dávkou a 22,4 % pro režim s nízkou dávkou.

Záchranný léčivý přípravek (lokální steroidy) byl používán častěji u vehikula než v režimu s vysokou dávkou: 32,1 % ve skupině s vysokou dávkou a 31,5 % ve skupině s nízkou dávkou absolvovalo nejméně jednu kúru záchranné medikace, zatímco ve skupině s vehikulem to byl 53,4 %.

Všechny čtyři symptomy (fotofobie, slzení, svědění a slizniční sekrece) se během doby zlepšily a rozdíl vůči výchozímu stavu v měsíci 4 pro každý symptom značně překročil 10 mm.

U průměrných příznaků VKC byl rozdíl průměru LS a vehikula ve skupině s vysokou dávkou statisticky významný ve všech časových bodech v porovnání s vehikulem: -19,4 mm (p<0,05).

Kvalita života pacientů (dotazník Quick) se významně zlepšila ve skupině s vysokou dávkou v porovnání s vehikulem. Zlepšení bylo klinicky relevantní, což ilustruje velikost účinku po 4 měsících (doména symptomů: 0,67 a doména každodenních činností: 0,44).

V období 2 analýzy prokázaly stabilitu zlepšení dosažených během období 1 pro oba dávkové režimy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Formální farmakokinetické studie s přípravkem Verkazia u lidí nebyly provedeny.

Koncentrace přípravku Verkazia v krvi byly měřeny pomocí specifické analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií s hmotnostní spektrometrií. U 166 pacientů ve výchozím stavu z jedné studie účinnosti (55 pacientů ve skupině s vysokou dávkou, 53 ve skupině s nízkou dávkou a 58 ve skupině s vehikulem) byly měřeny plazmatické koncentrace cyklosporinu před podáním a po 2, 4 a 12 měsících léčby.

Ve skupině s vysokou dávkou po 4 měsících instilace přípravku Verkazia do očí 4krát za den byla maximální kvantifikovatelná hodnota detekovaná u 14 pacientů, kteří měli kvantifikovatelné hladiny cyklosporinu, 0,670 ng/ml, což se považuje za zanedbatelnou hodnotu. Ve 12. měsíci byla maximální kvantifikovatelná hladina detekovaná u 12 pacientů, kteří měli kvantifikovatelné hodnoty cyklosporinu, 0,291 ng/ml, což se považuje za zanedbatelnou hodnotu.

Ve skupině s nízkou dávkou po 4 měsících instilace přípravku Verkazia do očí 2krát za den byla maximální kvantifikovatelná hodnota detekovaná u 5 pacientů, kteří měli kvantifikovatelné hladiny cyklosporinu, 0,336 ng/ml, což se považuje za zanedbatelnou hodnotu. Ve 12. měsíci byla maximální kvantifikovatelná hodnota detekovaná u 5 pacientů, kteří měli kvantifikovatelné hladiny cyklosporinu, 0,300 ng/ml, což se považuje za zanedbatelnou hodnotu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, fototoxicity a fotoalergie, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Triacylglyceroly se středním řetězcem

Cetalkonium-chlorid

Glycerol

Tyloxapol

Poloxamer 188

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte jednodávkové obaly v původním fóliovém váčku, aby byly chráněny před světlem a nedocházelo k odpařování.

Jednodávkový obal po použití ihned zlikvidujte.

6.5 Druh obalu a obsah balení

0,3ml jednodávkové obaly z nízkohustotního polyethylenu (LDPE) vložené do uzavřeného lamináto-hliníkového váčku.

Jeden váček obsahuje 5 jednodávkových obalů.

Velikosti balení po 30, 60, 90 nebo 120 jednodávkových obalech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1219/001

EU/1/17/1219/002

EU/1/17/1219/003

EU/1/17/1219/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. července 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Verkazia 1 mg/ml oční kapky, emulze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml emulze obsahuje ciclosporinum 1 mg (ciclosporin).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml emulze obsahuje 0,05 mg cetalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, emulze

Mléčně bílá emulze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba závažné vernální keratokonjunktivitidy (VKC) u dětí ve věku od 4 let a dospívajících.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Verkazia mázahájit oční lékař nebo zdravotník s odbornou kvalifikací v oftalmologii.

Dávkování

Děti od 4 let a dospívající

Doporučená dávka je jedna kapka přípravku Verkazia 4krát denně (ráno, v poledne, odpoledne a večer) do každého postiženého oka během sezóny VKC. Pokud známky a příznaky VKC přetrvávají po skončení této sezóny, v léčbě lze pokračovat při doporučené dávce nebo dávku snížit na jednu kapku dvakrát denně, pokud bude dosaženo adekvátní kontroly známek a příznaků. Léčbu je nutno ukončit poté, co se známky a příznaky vyřeší, a znovu zahájit při jejich rekurenci.

Vynechaná dávka

Pokud je dávka vynechána, léčba pokračuje následujícím podáním kapky jako obvykle. Pacienty je zapotřebí poučit, aby nepodávali více než jednu kapku při každém podání do postiženého oka(očí).

Pediatrická populace

U dětí mladších 4 let při léčbě závažné vernální keratokonjunktivitidy neexistuje pro přípravek Verkazia žádné relevantní použití.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Účinek přípravku Verkazia nebyl u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin studován. U těchto populací však nejsou třeba žádná zvláštní opatření.

Způsob podání

Oční podání

Opatření, která je nutno učinit před podáním léčivého přípravku

Pacienty je nutné upozornit, aby si nejprve omyli ruce.

Před podáním je třeba lahvičku lehce protřepat.

Pacienty je nutné upozornit, aby používali nazolakrimální okluzi a zavřeli víčka na 2 minuty po vkápnutí do oka, aby se snížila systémová absorpce. Omezí se tak rovněž systémové nežádoucí účinky a zvýší se lokální účinnost přípravku (viz bod 4.4).

Jestliže se používá více než jeden lokálně aplikovaný oční léčivý přípravek, léčivé přípravky se musí podávat jednotlivě s odstupem nejméně 15 minut po sobě. Přípravek Verkazia je zapotřebí podávat poslední (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Okulární či periokulární malignity nebo premaligní stavy.

Aktivní nebo suspektní okulární či periokulární infekce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kontaktní čočky

Podávání u pacientů s kontaktními čočkami nebylo zkoumáno. Proto se používání přípravku Verkazia s kontaktními čočkami nedoporučuje.

Souběžná terapie

Společné podávání přípravku Verkazia s očními kapkami obsahujícími kortikosteroidy může potencovat účinky přípravku Verkazia na imunitní systém. V klinických studiích však 18 pacientů dostávalo přípravek Verkazia (4krát denně) společně s očními kapkami obsahujícími kortikosteroidy, aniž by došlo ke zvýšení rizika nežádoucích účinků souvisejících s imunitním systémem. Proto je zapotřebí postupovat s opatrností při souběžném podávání kortikosteroidů s přípravkem Verkazia (viz bod 4.5).

Účinky na imunitní systém

Oční léčivé přípravky ovlivňující imunitní systém, včetně cyklosporinu, mohou ovlivňovat obranyschopnost hostitele proti lokálním infekcím a malignitám. Proto se doporučuje pravidelné vyšetření oka (očí), např. každé 3 až 6 měsíců, při používání přípravku Verkazia po dobu delší než 12 měsíců.

Přípravek Verkazia nebyl zkoumán u pacientů s aktivní orofaciální infekcí virem herpes simplex, infekčním očním onemocněním herpes zoster v anamnéze nebo infekcí virem varicella zoster nebo virem vakcinie, a proto se u těchto pacientů má používat s opatrností.

Pomocná látka

Přípravek Verkazia obsahuje cetalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění očí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Verkazia.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/ antikoncepce u žen

Podávání přípravku Verkazia se u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci nedoporučuje.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Verkazia těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podání cyklosporinu při expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka. To svědčí o malém významu při klinickém použití přípravku Verkazia.

Podávání přípravku Verkazia se v těhotenství nedoporučuje, pokud přínos pro matku nepřeváží nad riziky pro plod či novorozence.

Kojení

Po systémové absorpci se cyklosporin vylučuje do mateřského mléka. Informace o účincích cyklosporinu na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Při terapeutických dávkách cyklosporinu v očních kapkách však není pravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce obsaženo dostatečné množství. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Verkazia.

Fertilita

Údaje o účincích přípravku Verkazia na lidskou fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Verkazia má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Tento léčivý přípravek může vyvolat dočasně rozmazané vidění nebo jiné poruchy vidění, které mohou ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacienty je proto zapotřebí upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud není vidění opět ostré.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky s přípravkem Verkazia jsou bolest oka (11 %) a svědění oka (9 %), které jsou obvykle přechodné a vyskytovaly se během instilace.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V klinických studiích byly pozorovány následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a klasifikovány dle následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bylo prokázáno, že po očním podání je systémová expozice přípravku Verkazia zanedbatelná. Jestliže dojde k předávkování přípravkem Verkazia, je možné jej vypláchnout z oka (očí) a léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA18.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Po očním podání je cyklosporin pasivně absorbován T-lymfocyty, kde jeho vazba na cyklofilin A inaktivuje kalcineurin a brání translokaci nukleárního faktoru aktivovaných T-buněk (NF-AT) do jádra, čímž blokuje uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako je IL-2, a rovněž i aktivaci T-lymfocytů. Blokování NF-AT také narušuje alergický proces. Cyklosporin inhibuje uvolňování histaminu z mastocytů a bazofilů redukcí produkce IL-5 a může snížit zmnožení eozinofilů a účinky na spojivku a rohovku. Je rovněž známo, že cyklosporin reguluje uvolňování protizánětlivých cytokinů směrem ke zvýšení. Veškeré dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin specificky a reverzibilně působí na lymfocyty a nepotlačuje hematopoézu ani nemá žádný účinek na funkci fagocytárních buněk.

Klinická účinnost

V 12měsíčním, dvojitě maskovaném, vehikulem kontrolovaném, pivotním klinickém hodnocení (studie VEKTIS) bylo 169 pacientů se závažnou VKC a závažnou keratitidou (stupeň 4 nebo 5 na modifikované Oxfordské škále) randomizováno pro 4 kapky přípravku Verkazia (vysoká dávka) nebo 2 kapky přípravku Verkazia (nízká dávka) a 2 kapky vehikula nebo 4 kapky vehikula po první 4 měsíce (období 1). Pacienti randomizovaní do skupiny s vehikulem byli převedení na přípravek Verkazia (čtyřikrát nebo dvakrát denně) od měsíce 4 do měsíce 12 (období 2).

Do analýz účinnosti bylo zahrnuto 168 pacientů [127 dětí (75,6 %) a 41 dospívajících (24,4 %)]. Průměrný věk byl 9,2 let (SD: 3,3, věkové rozpětí: 4–17 let). Pacientů [n = 132 (78,6 %) bylo více než pacientek [n = 36 (21,4 %)].

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná upravená změna podle penalizací skóre barvení rohovky fluoresceinem (Corneal Fluorescein Staining, CFS) vůči výchozímu stavu a po období 1, uvažovaná u všech pacientů (n = 168). Účinnost byla hodnocena každý měsíc během 4měsíčního léčebného období a byla porovnána s výchozím stavem použitím kompozitního kritéria založeného na keratitidě hodnocené pomocí modifikované Oxfordské stupnice, potřebě záchranné medikace (použití lokálních steroidů) a výskytu korneální ulcerace.

Rozdíl v průměru nejmenších čtverců (Least Square, LS) a vehikula byl 0,76 (95% IS: 0,26; 1,27) pro skupinu s vysokou dávkou a 0,67 (95% IS: 0,16; 1,18) pro skupinu s nízkou dávkou. Oba rozdíly byly statisticky významné s p = 0,007 pro skupinu s vysokou dávkou a p = 0,010 pro skupinu s nízkou dávkou.

Klinická významnost primárního cílového parametru účinnosti se však určovala obtížně. V tomto kontextu byly za spolehlivější cílový parametr považovány výsledky míry výskytu respondérů. Respondér byl definován jako pacient 1) s průměrným skóre CFS během 4 měsíců léčby ≤ 50 % výchozího stavu, 2) který předčasně neukončil studii z důvodu pravděpodobně způsobeného léčbou, 3) u něhož nedošlo ke vzniku korneální ulcerace a 4) který nepoužíval záchrannou medikaci během posledních 4 měsíců léčby. Existoval významně vyšší počet respondérů CFS v obou aktivních skupinách v porovnání s vehikulem (p = 0,005 pro skupinu s vysokou dávkou a p = 0,010 pro skupinu s nízkou dávkou) s 55,4 % respondérů ve skupině s vysokou dávkou, 50,0 % ve skupině s nízkou dávkou a 27,6 % ve skupině s vehikulem. Míra překročení výskytu s ohledem na vehiculum byla 27,8 % pro režim s vysokou dávkou a 22,4 % pro režim s nízkou dávkou.

Záchranný léčivý přípravek (lokální steroidy) byl používán častěji u vehikula než v režimu s vysokou dávkou: 32,1 % ve skupině s vysokou dávkou a 31,5 % ve skupině s nízkou dávkou absolvovalo nejméně jednu kúru záchranné medikace, zatímco ve skupině s vehikulem to byl 53,4 %.

Všechny čtyři symptomy (fotofobie, slzení, svědění a slizniční sekrece) se během doby zlepšily a rozdíl vůči výchozímu stavu v měsíci 4 pro každý symptom značně překročil 10 mm.

U průměrných příznaků VKC byl rozdíl průměru LS a vehikula ve skupině s vysokou dávkou statisticky významný ve všech časových bodech v porovnání s vehikulem: -19,4 mm (p < 0,05).

Kvalita života pacientů (dotazník Quick) se významně zlepšila ve skupině s vysokou dávkou v porovnání s vehikulem. Zlepšení bylo klinicky relevantní, což ilustruje velikost účinku po 4 měsících (doména symptomů: 0,67 a doména každodenních činností: 0,44).

V období 2 analýzy prokázaly stabilitu zlepšení dosažených během období 1 pro oba dávkové režimy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Formální farmakokinetické studie s přípravkem Verkazia u lidí nebyly provedeny.

Koncentrace přípravku Verkazia v krvi byly měřeny pomocí specifické analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií. U 166 pacientů ve výchozím stavu z jedné studie účinnosti (55 pacientů ve skupině s vysokou dávkou, 53 ve skupině s nízkou dávkou a 58 ve skupině s vehikulem) byly měřeny plazmatické koncentrace cyklosporinu před podáním a po 2, 4 a 12 měsících léčby.

Ve skupině s vysokou dávkou po 4 měsících instilace přípravku Verkazia do očí 4krát za den byla maximální kvantifikovatelná hodnota detekovaná u 14 pacientů kteří měli kvantifikovatelné hladiny cyklosporinu, 0,670 ng/ml, což se považuje za zanedbatelnou hodnotu. Ve 12. měsíci byla maximální kvantifikovatelná hladina detekovaná u 12 pacientů, kteří měli kvantifikovatelné hodnoty cyklsporinu, 0,291 ng/ml, což se považuje za zanedbatelnou hodnotu.

Ve skupině s nízkou dávkou po 4 měsících instilace přípravku Verkazia do očí 2krát za den byla maximální kvantifikovatelná hodnota detekovaná u 5 pacientů, kteří měli kvantifikovatelné hladiny cyklosporinu, 0,336 ng/ml, což se považuje za zanedbatelnou hodnotu. Ve 12. měsíci byla maximální kvantifikovatelná hodnota detekovaná u 5 pacientů, kteří měli kvantifikovatelné hladiny cyklosporinu, 0,300 ng/ml, což se považuje za zanedbatelnou hodnotu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, fototoxicity a fotoalergie, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Triacylglyceroly se středním řetězcem

Cetalkonium-chlorid

Glycerol

Tyloxapol

Poloxamer 188

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po prvním otevření lahvičky: 4 týdny.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Verkazia je dodáván ve sterilní bílé lahvičce z nízkohustotního polyethylenu (9ml náplň v 11ml obalu) s bílým uzávěrem garantujícím neporušenost obalu.

Krabička obsahuje 1 lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1219/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. července 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.