VEREZANA - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Verezana 0,03 mg/2 mg potahované tablety

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,03 mg a dienogestum 2,0 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 57,170 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Vzhled: Bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikace

• – Perorální kontracepce.

• – Léčba středně závažné formy akné, pokud selhala odpovídající lokální léčba, nebo léčba perorálně podávanými antibiotiky u žen, které si zvolily užívání perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Verezana by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Verezana v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální antikoncepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedna potahovaná tableta přípravku Verezana během 21 po sobě následujících dnů.

Tablety se užívají každý den přibližně ve stejnou dobu.

První užívaná tableta se vyjme z blistru označeného zkratkou aktuálního dne v týdnu (např. „PO“ pro pondělí).

Tablety se dále užívají v pořadí naznačeném šipkami, dokud není blistr prázdný.

Během sedmidenního intervalu bez užívání tablet, jenž následuje po 21 dnech užívání, dojde ke krvácení z vysazení, které obvykle začíná 2 až 4 dny po užití poslední tablety.

Po sedmidenní přestávce pokračuje užívání tablet z dalšího blistru, bez ohledu na to, zda již krvácení z vysazení skončilo či nikoli.

Kontracepční ochrana přetrvává i během sedmidenního intervalu bez užívání tablet.

Jak zahájit užívání přípravku Verezana

• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce v předchozím měsíci
• Přechod z jiné kombinované hormonální kontracepce (kombinovaná perorální kontracepce, vaginální kroužek, transdermální náplast):

• V závislosti na typu předchozí užívané kombinované hormonální kontracepce zahájí žena užívání přípravku Verezana buď den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet, nebo po období užívání neaktivních tablet předchozí kombinované hormonální kontracepce.

• V případě vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti by měla žena zahájit užívání přípravku Verezana v den následující po uplynutí intervalu bez použití kroužku nebo náplasti.

• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestogen (minipilulka, implantát, injekce) nebo nitroděložního pesaru:
• Užívání po potratu v prvním trimestru
• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolických příhod v období těsně po porodu by užívání perorální kontracepce nemělo zahájeno dříve než 21. až 28. den po porodu u žen, které nekojí, nebo po potratu v druhém trimestru. Během prvních 7 dnů užívání má být navíc použita nehormonální (bariérová) metoda kontracepce. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před zahájením užívání přípravku Verezana vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Ke zjevnému zlepšení akné obvykle dochází po nejméně třech měsících léčby; po šesti měsících léčby byla uváděna další úprava stavu. Za 3–6 měsíců od zahájení léčby je třeba ženy vyšetřit. Vyšetření je pak nutné v pravidelných intervalech opakovat, aby se ověřilo, zda je pokračování léčby stále potřebné.

Délka užívání

Přípravek Verezana může být užíván tak dlouho, dokud je požadována hormonální kontracepce a pokud užívání nezabraňují žádná zdravotní rizika (pro kontrolu viz bod 4.4)

Postup při vynechání tablet

Pokud není přípravek Verezana užíván pravidelně, může být kontracepční účinnost snížena.

Pokud žena zapomene užít pouze jednu tabletu, ale neopozdí se o více než 12 hodin oproti běžnému času užití, není kontracepční ochrana narušena. Může pokračovat v užívání dalších tablet v běžném čase.

Pokud se při užití tablety opozdí o více než 12 hodin, kontracepční ochrana již není déle zajištěna. Čím blíže je při opomenutí tablety interval bez užívání tablet, tím je větší riziko, že žena otěhotní.

Pokud se v případě opomenutí tablety neobjeví běžné krvácení z vysazení, musí být před zahájením užívání tablet z dalšího blistru vyloučeno těhotenství.

Při vynechání tablet je třeba se řídit dvěma následujícími základními pravidly:

• 1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů

• 2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

• 1. Pokud je mezi vynechanou tabletou a poslední tabletou v blistru méně než 7 dnů, zahájí žena užívání z nového blistru den poté, co užije poslední tabletu z předešlého blistru (nebude následovat sedmidenní interval bez užívání tablet). Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru. Během užívání však často dochází ke špinění nebo krvácení z průniku.

• 2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání stávajícího blistru, a zahájila tak interval bez užívání tablet. Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání dalšího blistru.

Jak postupovat v případě zvracení nebo průjmu

Jestliže během 4 hodin po užití přípravku Verezana dojde ke zvracení, nemusí dojít k úplnému vstřebání aktivních látek a je třeba použít další kontracepční opatření. Měla by se dodržovat stejná doporučení jako v případě jedné vynechané tablety (viz též bod 4.2). Pokud žena nechce změnit obvyklý způsob užívání tablet, musí si vzít náhradní tabletu z dalšího blistru. V případě přetrvávajících nebo opakujících se gastrointesti­nálních komplikací je nutné navíc používat nehormonální kontracepční metodu a vyhledat lékaře.

Oddálení krvácení z vysazení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Verezana bez intervalu bez užívání tablet. Krvácení z průniku může být oddáleno na tak dlouho, jak si žena přeje, ne však déle než do konce užívání druhého blistru. Během tohoto období často dochází ke špinění nebo krvácení z průniku. Po normálním sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak užívání přípravku Verezana pokračuje jako obvykle.

Způsob podání

Tablety se užívají každý den přibližně ve stejnou dobu. Užívají se vcelku a zapíjejí se podle potřeby tekutinou.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících sta­vů.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolis­mu (ATE)
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinémie.

• – kouření (viz bod 4.4)

• – pankreatitis nebo toto onemocnění v anamnéze, bylo-li spojené se závažnou hypertriglyce­ridemií

• – onemocnění jater nebo jeho přítomnost v anamnéze do doby, dokud nedojde k úpravě jaterních funkcí (včetně Dubin-Johnsonova a Rotorova syndromu)

• – existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze

• – přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsou) nebo podezření na ně

• – vaginální krvácení s nediagnosti­kovanou příčinou

• – amenorea s nediagnosti­kovanou příčinou

• – hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími obitasvir/pari­taprevir/rito­navir a dasabuvir (viz body 4.4 a 4.5).

Přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru nebo mnohonásobných rizikových faktorů pro venózní nebo arteriální onemocnění může být kontraindikací, a to v závislosti na typu a závažnosti (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Verezana s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Verezana ukončit.

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Není zatím známo, jaká jsou rizika přípravku Verezana v porovnání s těmito přípravky s nižším rizikem. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravků kombinované hormonální antikoncepce, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávku kombinované perorální antikoncepce (< 50 pg ethinylestradiolu) ukázaly, že z 10 000 žen se přibližně u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho roku.

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 61 vyvine VTE během jednoho roku.

Omezené epidemiologické údaje naznačují, že riziko VTE u CHC obsahující dienogest může být podobné riziku u CHC obsahující levonorgestrel.

Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

VTE může být fatální v 1–2 % případů.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Důvody pro okamžité ukončení užívání přípravku Verezana (navíc ke kontraindikacím vyjmenovaným v bodě 4.3):

• – pokud uživatelka otěhotní nebo existuje podezření na těhotenství,

• – migréna, která se objevila poprvé, nebo zhoršení migrény,

• – bolest hlavy objevující se v neobvyklé frekvenci, pokud je trvalá nebo závažná, nebo pokud se náhle rozvinou fokální neurologické symptomy (možné první příznaky mrtvice),

• – závažné bolesti v epigastriu, zvětšení jater nebo známky intraabdominálního krvácení (možné známky jaterního tumoru, viz bod 4.4),

• – rozvoj žloutenky, hepatitidy, generalizovaného pruritu, cholestázy stejně jako abnormálních hodnot jaterních testů. Steroidní hormony jsou u osob s poškozenou funkcí jater metabolizovány pomaleji.

• – akutní dekompenzace diabetu mellitu,

• – nový rozvoj porfyrie nebo její rekurence.

Onemocnění/ri­zikové faktory, které vyžadují zvláštní lékařské sledování:

• – onemocnění srdce nebo ledvin, protože léčivá látka ethinylestradiol může způsobovat retenci tekutin,

• – zvýšení krevního tlaku (na více než 140/90 mmHg),

• – porucha metabolismu tuků. U uživatelek s poruchou metabolismu tuků může ethinylestradiol (estrogenová složka přípravku Verezana) vést k výraznějšímu růstu plazmatických triglyceridů a následně k pankreatitidě, stejně jako k jiným komplikacím (viz též bod 4.3).

• – onemocnění jater v anamnéze,

• – onemocnění žlučníku,

• – migréna,

• – deprese. Je nutné vyšetřit, zda je deprese spojena s užíváním přípravku Verezana. Pokud je to nutné, je třeba používat jiné nehormonální kontracepční metody.

• – snížená glukózová tolerance/diabetes mellitus. Vzhledem k tomu, že perorální kontraceptiva mohou ovlivnit periferní inzulinovou rezistenci a glukózovou toleranci, požadavky na dávku inzulinu nebo jiných perorálních antidiabetik se mohou měnit.

• – kouření (viz bod 4.3),

• – epilepsie. Pokud během užívání přípravku Verezana dojde k nárůstu epileptických záchvatů, je třeba zvážit použití jiné kontracepční metody.

• – Sydenhamova chorea,

• – uterus myomatosus,

• – otoskleróza,

• – obezita

• – ženy ve věku nad 40 let.

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Verezana je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

1 Střední bod rozmezí 5–7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertilita, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• – jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

• – bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

• – zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

• – náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• – náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• – ostrou bolest na hrudi;

• – těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Verezana je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

• – náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• – náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• – náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• – náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• – náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

• – ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

• – bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• – nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• – pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• – pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• – extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Nádory

Rakovina prsu

Meta-analýza 54 epidemiolo­gických studií ukázala, že existuje mírně zvýšené relativní riziko (RR = 1,24) rakoviny prsu u žen, které v současné době užívají kombinovanou perorální kontracepci. Zvýšené riziko postupně mizí do deseti let po ukončení užívání kombinované perorální kontracepce. Protože je rakovina prsu u žen mladších 40 let vzácná, je zvýšený počet diagnóz rakoviny prsu žen, které v současné době užívají nebo užívaly kombinovanou perorální kontracepci, nízký ve srovnání s celkovým rizikem rakoviny prsu.

Karcinom děložního hrdla

Některé epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobé užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (>5 let) ženami infikovanými lidským papilomavirem (HPV) představuje rizikový faktor pro rozvoj karcinomu cervixu. Nicméně dosud není jasné, do jaké míry je tento výsledek ovlivněn dalšími faktory (například rozdíly v počtu sexuálních partnerů nebo v používání bariérových kontracepčních metod).

Jaterní tumory

Ve velmi vzácných případech byly u uživatelek kombinované perorální kontracepce hlášeny benigní jaterní adenomy. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající kombinovanou perorální kontracepci, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Studie prokázaly zvýšené riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu během dlouhodobého užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv. Tento tumor je však extrémně vzácný.

Ostatní stavy

Hypertenze

U žen užívajících kombinovanou perorální kontracepci bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, zvláště u starších žen a při dlouhodobém užívání. Studie ukázaly, že incidence hypertenze vzrůstá s obsahem progestinu. Ženám s anamnézou onemocnění způsobeného hypertenzí nebo s určitým renálním onemocněním má být doporučeno používání jiných kontracepčních metod (viz body 4.3 a 4.4).

Chloasma

Někdy se může objevit chloasma, a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

Hereditární angioedém

U žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo zhoršit příznaky angioedému.

Nepravidelné krvácení

Při užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku), a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů. Typ a dávka progestinu mohou hrát významnou roli. Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Pokud jsou oba stavy vyloučeny, může žena pokračovat v užívání přípravku Verezana nebo přejít na jinou hormonální kontracepci. Intermenstruační krvácení může být indikátorem snížení kontracepční účinnosti (viz body 4.2 a 4.5).

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Pokud nebyl přípravek Verezana užíván před prvním vynechaným krvácením dle instrukcí uvedených v bodě 4.2 nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním přípravku Verezana vyloučit těhotenství.

Po ukončení užívání hormonální kontracepce může trvat relativně dlouho, než se u ženy obnoví normální menstruační cyklus.

Zvýšení hladiny ALT

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu typu C (HCV) léčenými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, došlo ke zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.5)

Snížení účinnosti

Kontracepční účinnost přípravku Verezana může být snížena

• – pokud byly vynechány tablety (viz bod 4.2),

• – pokud došlo ke zvracení nebo průjmu (viz bod 4.2).

• – pokud byly zároveň užívány určité jiné léčivé přípravky (viz bod 4.5).

Pokud je současně užívána perorální kontracepce a rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované, je doporučeno používat doplňkovou nehormonální metodu kontracepce (viz bod 4.5).

Lékařské vyšetření/kon­zultace

Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Verezana by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Verezana v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že perorální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5   Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pozn.: mají být prostudovány příbalové informace současně užívaných léků, aby byly zjištěny možné interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Verezana

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.

Postup

Indukce enzymů může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je obvykle pozorována během několika týdnů. Po ukončení léčby enzymová indukce může přetrvávat po dobu asi 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy, které se léčí některým z enzymy indikujících léků, mají přechodně používat navíc k COC bariérovou kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být používána po dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby.

Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak má být další blistr COC načat ihned po předchozím bez obvyklého intervalu bez užívání tablet.

Dlouhodobá léčba

Ženám na dlouhodobé léčbě léčivými látky, které indukují enzymy, se doporučuje používat jinou spolehlivou nehormonální metodu antikoncepce.

• V literatuře byly popsány následující interakce.

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí) například: barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin, a léky k léčbě HIV infekce ritonavir, nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (hypericum perforatum).

Látky s různými účinky na clearance COC

Při současném podávání společně s COC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy včetně kombinací s HCV inhibitory může snižovat nebo zvyšovat plazmatické koncentrace estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky významný.

Z tohoto důvodu by měly být prostudovány informace o přípravku k současné léčbě HIV/HCV, aby se mohly identifikovat potenciální interakce a veškeré související doporučení.

• V případě jakýchkoliv pochybností by ženy na léčbě inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, měly navíc používat bariérovou metodu antikoncepce.

Následující léčivé látky mohou snižovat sérové koncentrace pohlavních steroidů obsažených v přípravku Verezana

– všechny léky, které zvyšují gastrointestinální motilitu (např. metoklopramid)

Při současné léčbě těmito léčivými přípravky a přípravkem Verezana má být použita po dobu léčby a prvních sedm dní poté doplňková nehormonální metoda kontracepce.

Následující léčivé látky mohou zvyšovat sérové koncentrace pohlavních steroidů obsažených v přípravku Verezana

• – léčivé látky, které inhibují sulfonaci ethinyestradiolu ve střevní stěně – např. kyselina askorbová nebo paracetamol,

• – atorvastatin (zvyšuje AUC ethinylestradiolu o 20%),

• – léčivé látky, které inhibují jaterní mikrozomální enzymy, jako je imidazol, antimykotika (např. flukonazol), indinavir nebo troleandomycin.

Účinky přípravku Verezana na jiné léčivé přípravky

• – inhibice jaterních mikrozomálních enzymů a následný vzestup sérové koncentrace léčivých látek, jako je diazepam (a některé další benzodiazepiny), cyklosporin, teofylin a glukokortikoidy,

• – indukce jaterní glukuronidace a následná redukce sérových koncentrací např. klofibrátu, paracetamolu, morfinu, lorazepamu (a některých dalších benzodiazepinů) a lamotriginu.

Studie in vitro odhalily, že dienogest v relevantních koncentracích neinhibuje enzymy cytochromu P450, což znamená, že se v tomto ohledu neočekávají žádné lékové interakce.

Kvůli ovlivnění glukózové tolerance mohou být změněny požadavky na inzulín nebo perorální antidiabetika.

Současné podávání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir, s ribavirinem nebo bez ribavirinu, může zvýšit riziko zvýšení ALT (viz body 4.3 a 4.4). Proto je třeba uživatelky přípravku Verezana před zahájením léčby tímto kombinovaným léčebným režimem převést na alternativní metodu antikoncepce (např. antikoncepci obsahující jen progestagen nebo nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Verezana je možné znovu začít užívat přibližně po 2 týdnech po ukončení léčby tímto kombinovaným léčebným režimem.

Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů (vazebných) např. corticosteroid binding globulin a lipid/lipopro­teinové frakce, parametry metabolismu uhlovodanů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Verezana není indikován během těhotenství.

Těhotenství musí být vyloučeno před zahájením užívání. Pokud během užívání přípravku Verezana dojde k otěhotnění, měl by být přípravek okamžitě vysazen.

Rozsáhlé epidemiologické studie neodhalily zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovanou perorální kontracepci před otěhotněním a většina epidemiologických studií neukázala teratogenní vliv kombinované perorální kontracepce, která byla neúmyslně užívána v časných stádiích těhotenství. Tyto studie nebyly u přípravku Verezana provedeny.

Protože jsou k dispozici pouze omezené údaje o užívání přípravku Verezana během těhotenství, jeho negativní účinky na těhotenství a zdraví plodu nebo novorozence nelze určit. Nejsou k dispozici žádné relevantní epidemiologic­ké údaje.

Studie na zvířatech odhalily nežádoucí účinky během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě výsledků z těchto studií na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální účinek léčivých látek. Přesto však obecná zkušenost s užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv během těhotenství neposkytuje důkazy o nežádoucích účincích u člověka.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Verezana (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení

Přípravek Verezana nemá být užíván během kojení, protože může být sníženo množství mateřského mléka a malá množství léčivých látek mohou být vylučována do mateřského mléka. Pokud je to možné, měla by kojící matka používat nehormonální kontracepční metody, dokud plně neodstaví své dítě.

4.7   Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie ovlivnění schopnosti řídit a ovládat stroje nebyly provedeny.

4.8   Nežádoucí účinky

Závažné nežádoucí účinky viz bod 4.4.

Frekvence nežádoucích účinků kombinace 0,03 mg ethinylestradi­olu/2,0 mg dienogestu užívané pro perorální kontracepci a léčbu středně závažného akné v rámci klinických studií (N = 4 942) jsou shrnuty v následující tabulce.

Pro ohodnocení frekvence výskytu nežádoucích účinků bylo použito následující pravidlo: velmi časté (>1/10)

časté (1/100 až <1/10)

méně časté (1/1000 až <1/100)

vzácné (1/10 000 až <1/1000)

velmi vzácné (<1/10 000)

není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny s klesající závažností.

¹ zahrnuje zvýšenou srdeční frekvenci

² zahrnuje bolesti v dolní a horní části břicha, dyskomfort/nadýmání

³ zahrnuje makulózní vyrážky

⁴ zahrnuje generalizovaný pruritus

⁵ zahrnuje hrudní dyskomfort a citlivosti hrudníku

⁶ zahrnuje menoragii, hypomenoreu, oligomenoreu a amenoreu

⁷ sestává z vaginálního krvácení a metroragie

⁸ zahrnuje otok prsou/otoky

⁹ zahrnuje astenii a celkovou indispozici

¹⁰ zahrnuje zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti nebo kolísání hmotnosti

Pro popis možných nežádoucích účinků byly vyjmenovány termíny nejvíce odpovídající Med-DRA termínům (verze 12.0). Synonyma nebo odpovídající onemocnění nejsou vyjmenovány, ale je také třeba vzít je v úvahu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Následující závažné nežádoucí účinky, které byly hlášeny u žen užívajících kombinovanou perorální kontracepci, jsou diskutovány v bodě 4.4:

• – venózní tromboembolická onemocnění

• – arteriální tromboembolická onemocnění

• – cerebrovaskulární příhody

• – hypertenze

• – změny glukózové tolerance nebo vliv na periferní inzulinovou rezistenci

• – nádory jater (benigní a maligní)

• – poruchy funkce jater

• – u žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo zhoršit příznaky angioedému

• – výskyt nebo zhoršení onemocnění, jejichž spojení s užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv není dosud jasné: žloutenka a/nebo pruritus ve spojení s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, s otosklerózou související ztráta sluchu, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida a karcinom cervixu.

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování kombinovanými perorálními kontraceptivy u dospělých a dětí mohou zahrnovat: nauzeu, zvracení, citlivost prsou, stupor, abdominální bolest, ospalost/únavu a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba je symptomatická.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: estrogen-progestogenová kombinovaná perorální kontracepce, stejně jako antiandrogeny a estrogeny

ATC kód: G03AA10 a G03HB.

Přípravek Verezana je antiandrogenní kombinovaný přípravek pro perorální kontracepci, obsahující estrogen ethinylestradiol a progestogen dienogest.

Kontracepční účinek přípravku Verezana je založen na interakci různých faktorů, nejdůležitějším z nich se zdá inhibice ovulace a změny ve vaginální sekreci.

Antiandrogenní účinek kombinace ethinylestradiol-dienogest je částečně založen na snížení plazmatických hladin androgenu. V multicentrické studii s kombinací ethinylestradiol-dienogest došlo ke zlepšení příznaků mírného až středně závažného akné a k příznivým účinkům na příznaky seborey.

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol je silný, perorálně aktivní syntetický estrogen. Stejně jako přirozeně se vyskytující estradiol má ethinylestradiol proliferativní účinek na epitel ženských pohlavních orgánů. Stimuluje produkci cervikálního hlenu, redukuje jeho viskozitu a zlepšuje jeho průchodnost. Ethinylestradiol urychluje růst mlékovodů a potlačuje laktaci.

Ethinylestradiol stimuluje retenci extracelulární tekutiny. Ethinylestradiol ovlivňuje parametry lipidového a sacharidového metabolizmu, hemostázu, renin-angiotensin-aldosteronový systém a vážící proteiny séra.

Dienogest

Dienogest je derivát 19-nortestosteronu, který má ve srovnání s jinými syntetickými progestogeny in vitro 10–30krát nižší afinitu k progesteronovému receptoru. In vivo údaje od zvířat ukazují silný gestagenní a antiandrogenní účinek. Dienogest nemá in vivo významné androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.

Pokud je podaný samostatně, inhibuje dienogest ovulaci při dávce 1 mg/den.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo 67 pg/ml je dosaženo během 1,5–4 hodin po podání přípravku Verezana. Ethinylestradiol podléhá významnému first-pass efektu a je extenzivně metabolizován. Absolutní biologická dostupnost je okolo 44%.

Distribuce

Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98%). Ethinylestradiol zvyšuje plazmatické hladiny pohlavní hormony vázajícího globulinu (SHBG). Absolutní distribuční objem ethinylestradiolu je 2,8–8,6 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol je metabolizován presystémovou konjugací ve sliznici tenkého střeva a v játrech. Hlavní metabolickou cestou je aromatická hydroxylace, vzniká však také velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo konjugáty s kyselinou glukuronovou a sírovou. Ethinylestradiol podléhá enterohepatální cirkulaci.

Eliminace

Plazmatické hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích s poločasem kolem 1 hodiny a 10–20 hodin.

Ethinylestradiol je v nezměněné formě vylučován pouze nevýznamně. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6.

Absorpce

Po perorálním podání je dienogest rychle a kompletně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace 51 pg/ml je dosaženo za 2,5 hodiny po požití jedné potahované tablety přípravku Verezana. Absolutní biologická dostupnost při podání v kombinaci s ethinylestra­diolem je 96%.

Distribuce

Dienogest je vázán na sérový albumin a neváže se na SHBG ani na kortikosteroidy vázající globulin (CBG). Plazmatická frakce volného dienogestu je 10%, 90% je nespecificky navázáno na albumin. Zdánlivý distribuční objem dienogestu je 37 až 45 l.

Biotransformace

Dienogest je metabolizován převážně hydroxylací a konjugací na metabolity endokrinologicky inaktivní.Tyto metabolity jsou velmi rychle z plazmy odstraňovány, takže v lidské plazmě kromě nezměněného dienogestu nemohou být metabolity detekovány ve významném množství. Celková clearance po jednorázovém podání (Cl/F) je 3,6 l /hod.

Eliminace

Dienogest má poločas asi 9 hodin. Frakce nezměněného dienogestu, která se vyloučí ledvinami, je zanedbatelná. Po perorálním podání dávky 0,1 mg/kg je exkrece ve stolici a v moči v poměru 3,2.

Po perorálním podání je přibližně 86% vyloučeno do 6 dnů, Z toho 42% je vyloučeno během prvních 24 hodin, převážně močí.

Rovnovážný stav

Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna plazmatickými hladinami SHBG. Sérové hladiny dienogestu jsou akumulovány s faktorem přibližně 1,5 a rovnovážného stavu je dosaženo během 4 dnů po podání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Profil toxicity ethinylestradiolu je dobře znám.

Výsledky studií s estrogeny provedené na zvířatech mají pro použití u lidí kvůli významným druhovým rozdílům pouze omezenou výpovědní hodnotu.

Ve studiích na zvířatech vykázal ethinylestradiol embryoletální účinek v relativně nízké dávce; byly pozorovány malformace genitouretrálního traktu a feminizace mužských plodů.

Reprodukční toxikologické studie s dienogestem prokázaly typické progestagenní účinky: zvýšení pre- a postimplantačních ztrát, prodloužení doby těhotenství a zvýšení perinatální mortality mláďat. Je-li zvířatům podávána vysoká dávka dienogestu v pozdní fázi těhotenství nebo kojení, lze sledovat narušenou fertilitu potomků.

Preklinické údaje získané z konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou informací již uvedených v jiných bodech tohoto Souhrnu údajů o přípravku, a jsou všeobecně platné pro kombinovaná perorální kontraceptiva.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Povidon (30)

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

Hypromelóza

Hyprolóza

Mastek

Hydrogenovaný bavlníkový olej

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry (PVC/PVDC/Al) po 21 potahovaných tabletách, 3× 21 potahovaných tabletách a 6 × 21 potahovaných tabletách v papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/627/12-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7. 11. 2012

Další informace o léčivu VEREZANA

Jak se VEREZANA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 21

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: 251007111