TULIP COMBI - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tulip Combi 5 mg/10 mg potahované tablety

Tulip Combi 5 mg/20 mg potahované tablety

Tulip Combi 10 mg/20 mg potahované tablety

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tulip Combi 5 mg / 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).

Tulip Combi 5 mg / 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum 20 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).

Tulip Combi 10 mg / 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum 20 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tulip Combi 5 mg / 10 mg potahované tablety

Kulaté, bikonvexní, modré potahované tablety o průměru 10 mm.

Tulip Combi 5 mg / 20 mg potahované tablety

Kulaté, bikonvexní, bílé nebo téměř bílé potahované tablety o průměru 16 mm.

Tulip Combi 10 mg / 20 mg potahované tablety

Oválné, bikonvexní, žluté potahované tablety o rozměrech 14 mm x 8 mm.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikace

Tulip Combi 5 mg / 10 mg potahované tablety Přípravek Tulip Combi 5 mg / 10 mg je indikován k substituční terapii u těch pacientů, kteří jsou adekvátně kontrolováni současným podáváním amlodipinu a atorvastatinu ve stejné dávce, jaká je obsažena v kombinaci, k léčbě hypertenzí a/nebo chronické stabilní anginy pectoris a/nebo Prinzmetalovy anginy u dospělých pacientů, kteří současně mají jeden z následujících sta­vů:

• – primární hypercholeste­rolémie, včetně familiární hypercholeste­rolémie (heterozygotní forma) nebo kombinované (smíšené) hyperlipidemie (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona).

• – homozygotní familiární hypercholeste­rolémie.

• – potřeba prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů, u kterých je odhadované vysoké riziko vniku první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk k úpravě dalších rizikových faktorů.

• – primární hypercholeste­rolémie, včetně familiární hypercholeste­rolémie (heterozygotní forma) nebo kombinované (smíšené) hyperlipidemie (odpovídající typu Ila nebo typu Ilb podle Fredricksona).

• – homozygotní familiární hypercholeste­rolémie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Tulip Combi se nedoporučuje pro počáteční terapii. Dávka přípravku Tulip Combi má být stanovena titrací jednotlivých léčivých látek na základě dávkování a způsobu podání amlodipinu a atorvastatinu.

Ve shodě s výsledky titrace je doporučená dávka jedna tableta.

V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli příčiny (např. nově diagnostikovaná komorbidita, interakce atd.) je třeba ke stanovení dávek pacientům nasadit léčbu jednotlivými látkami. Poté, co se dosáhne stabilního dávkování, lze zvážit opětovné nasazení kombinovaného přípravku.

Přípravek Tulip Combi lze používat buď samotný nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale nemá se užívat v kombinaci s dalšími blokátory vápníkového kanálu nebo dalším statinem.

Starší pacienti

Účinnost a bezpečnost u pacientů starších než 70 let užívajících doporučené dávky je podobná účinnosti a bezpečnosti u obecné populace. Dávka amlodipinu se má zvyšovat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Tulip Combi se u dětí a dospívajících kvůli nedostatku údajů o účinnosti a bezpečnosti nedoporučuje.

Pacienti s poruchou funkce jater

Při podávání atorvastatinu pacientům s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost (viz body 4.4 a 5.2). Atorvastatin je u pacientů s aktivním onemocněním jater kontraindikován (viz bod 4.3).

U amlodipinu nebylo u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater ještě doporučení týkající se dávkování stanoveno; proto se má dávka stanovovat opatrně a má se začínat na spodní hranici dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba začínat nejnižší dávkou amlodipinu a tu pomalu titrovat.

Při stanovení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater je třeba dávku vytitrovat individuálně pro každého pacienta za použití samostatných přípravkl obsahujících amlodipin a atorvastatin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Změny koncentrací amlodipinu v plasmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin a onemocnění ledvin neovlivňuje koncentraci atorvastatinu v plasmě ani jeho účinek na lipidy. Proto není úprava dávek potřebná (viz bod 4.4).

Amlodipin není dialyzovatelný.

Způsob podání

Přípravek Tulip Combi je určen k perorálnímu podání.

Přípravek Tulip Combi se může užívat kdykoli v průběhu dne s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivé látky, dihydropyridiny nebo statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Těžká hypotenze

• – Šok (včetně kardiogenního šoku)

• – Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza)

• – Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

• – Aktivní jaterní onemocnění nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz na více než trojnásobek horních normálních hodnot (viz bod 4.4)

• – Těhotenství, období kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou kontracepční metodu (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním stupně NYHA III a IV byl vyšší výskyt hlášení plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciového kanálu, včetně amlodipinu, je u pacientů s městnavým srdečním selháním třeba používat s opatrností, protože mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnosti a riziko mortality.

Hypertenzní krize Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Porucha funkce jater

Před zahájením léčby atorvastatinem mají být provedeny funkční jaterní testy a poté mají být prováděny pravidelně. Funkční jaterní testy je třeba provést u pacientů, u kterých se objeví během léčby přípravkem Tulip Combi známky nebo příznaky svědčící pro poškození jater. Pacienti, u kterých se objeví zvýšené hladiny aminotransferáz, mají být sledováni, dokud se abnormality neupraví. Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot (ULN), doporučuje se snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Tulip Combi (viz bod 4.8).

U pacientů s poruchou jaterních funkcí je poločas amlodipinu prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Amlodipin je proto třeba podávat v počáteční dávce na dolní hranici dávkovacího rozmezí a je třeba opatrnosti jak při počáteční léčbě, tak při zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být třeba pomalá titrace dávky a pečlivé sledování.

Pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění má být přípravek Tulip Combi podáván s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – studie SPARCL)

Z post-hoc analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že existuje vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgie, myozitidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> 10× ULN – horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání.

V průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl velmi vzácně hlášen výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM). Klinicky je IMNM charakterizována přetrvávající slabostí proximálních svalů a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory vysazení léčby statiny.

Před zahájením léčby

U pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy je třeba přípravek Tulip Combi předepisovat s opatrností. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

• – porucha funkce ledvin;

• – hypotyreóza;

• – osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění;

• – svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze;

• – jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo konzumace značného množství alkoholu;

• – u starších pacientů (věk > 70 let), nezbytnost tohoto opatření je třeba zvážit podle přítomnosti dalších faktorů predisponujících pro vznik rhabdomyolýzy.

• – stavy, kdy může dojít ke zvýšení hladin v plasmě, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

• V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou se doporučuje klinicky sledovat. Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (> 5× ULN), léčba by neměla být zahájena.

Měření kreatinfosfokinázy

Plasmatická hladina kreatinfosfokinázy (CPK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CPK, jež by mohla ztěžovat správnou interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5× ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5 až 7 dnů.

Opatření během léčby

• – Pacient musí být na začátku terapie poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu bolesti svalů, svalových křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li tyto stavy provázeny celkovým pocitem nemoci nebo horečkou.

• – Objeví-li se u pacienta tyto symptomy během léčby, je třeba u něj změřit hladiny CPK. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (> 5× ULN), léčbu je třeba ukončit.

• – Jsou-li svalové symptomy závažné a snižují-li denní komfort pacienta, je třeba uvážit vysazení léčby, i když hladiny CPK jsou < 5× ULN.

• – Pokud příznaky vymizí a hladiny CPK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání přípravku Tulip Combi v nejnižších dávkách za pečlivého sledování pacienta.

• – Pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladiny CPK (> 10× ULN) nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza nebo je na ni podezření, přípravek Tulip Combi se musí vysadit.

Souběžná medikace

Riziko vzniku rhabdomyolýzy se zvyšuje, pokud se přípravek Tulip Combi podává současně s jistými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plasmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). Riziko vzniku myopatie může být také zvýšeno při současném užívání gemfibrozilu a ostatních derivátů kyseliny fibrové, bocepreviru, erythromycinu, niacinu, ezetimibu, telapreviru nebo kombinace tipranavir/ri­tonavir. Je-li to možné, je třeba místo těchto léčivých přípravků použít jinou terapii (bez interakcí).

• V případě, že je podávání těchto léčivých přípravků současně s atorvastatinem nezbytné, je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika souběžné medikace. Pokud jsou pacienti léčeni přípravky, které zvyšují plasmatickou koncentraci atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální dávka atorvastatinu­. Navíc,

v případě silných inhibitorů CYP3A4, je třeba zvážit nižší počáteční dávku, přičemž se doporučuje vhodné klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Přípravek Tulip Combi se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. U pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze zvážit současné podávání přípravku Tulip Combi a kyseliny fusidové pouze v individuálních případech a pod pečlivým lékařským dohledem.

Intersticiální plicní onemocnění

Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především u dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření rozvoje intersticiálního plicního onemocnění, je nutné léčbu statiny vysadit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi, přičemž u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko je však převáženo snížením kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšení triglyceridů, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky sledováni v souladu s národními doporučeními.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V lékové interakční studii u zdravých jedinců vedlo současné podání 80 mg atorvastatinu a 10 mg amlodipinu k 18% zvýšení AUC atorvastatinu. Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu a 80 mg atorvastatinu nevedlo k žádným významným změnám farmakokinetických parametrů atorvastatinu v ustáleném stavu. Studie lékových interakcí kombinace atorvastatin/am­lodipin s ostatními léčivými přípravky nebyly provedeny, nicméně byly provedeny studie, které sledovaly interakce samotného amlodipinu nebo atorvastatinu, jak je popsáno níže:

Interakce s amlodipinem

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Baklofen: zesílení antihypertenzního účinku. V případě potřeby je nezbytné sledovat arteriállní tlak a upravit dávku antihypertenziva.

Inhibitory CYP3A4: současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické projevy těchto farmakokinetických proměnných mohou být u starších pacientů výraznější. Proto může být třeba klinické sledování a přizpůsobení dávky.

U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud se amlodipin podává současně s klarithromycinem, doporučuje se pacienty pečlivě sledovat.

Induktory CYP3A4: Při současném podávání známých induktorů CYP3A4 se může koncentrace amlodipinu v plazmě lišit. Proto má být monitorován krevní tlak a má se regulovat dávkování jak během souběžné léčby, zejména se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), tak po ní.

Podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu vedoucí k zesílenému poklesu krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): u zvířat byla po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorována komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalemií. Vzhledem k riziku hyperkalemie se doporučuje vyhnout se užití blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertermie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Antihypertenzní účinky amlodipinu se sčítají s antihypertenzním účinkem jiných antihypertenziv.

V klinických interakčních studiích neměl amlodipin vliv na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

Takrolimus: při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Simvastatin: současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo ve srovnání s podáním samotného simvastatinu k 77% zvýšení expozice simvastatinu. Dávka simvastatinu u pacientů užívajících amlodipin je omezena na 20 mg denně.

Kombinace, které je třeba vzít v úvahu

Alfa-1 blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zesilují hypotenzní účinky a riziko vzniku závažné ortostatické hypotenze.

Amifostin: zesiluje hypotenzní účinky dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika: antihypertenzní účinky a zvýšení rizika vzniku ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Betablokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nekontrolovaným srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní účinek dihydropyridinů, který je proměnlivý a závisí na druhu přípravku, a který může podpořit negativní inotropní účinek betablokátorů). Léčba pomocí betablokátorů může minimalizovat reflexní odpověď sympatiku na nadměrnou hemodynamickou­ zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva: současné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy (betablokátory, blokátory angiotenzinu II, diuretika nebo ACE inhibitory) může zesílit hypotenzní účinky amlodipinu. Trinitrát, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen s opatrností.

Sildenafil: jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla na farmakokinetické parametry amlodipinu žádný vliv. Pokud se amlodipin a sildenafil podávaly současně, každý z nich prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Cyklosporin: s cyklosporinem a amlodipinem nebyly provedeny žádné studie interakcí u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, kde byla pozorována proměnlivá zvýšení minimálních koncentrací (průměr 0 až 40 %) cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledviny léčených amlodipinem je třeba vzít v úvahu sledování hladin cyklosporinu, přičemž může být třeba dávku cyklosporinu snížit.

Studie interakcí rovněž prokázaly, že cimetidin, atorvastatin, soli hliníku/hořčíku a digoxin nemají na farmakokinetiku amlodipinu vliv.

Interakce s atorvastatinem

Účinky současně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizuje cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem trasportních proteinů, např. transportéru jaterního vychytávání OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4 nebo trasportní proteiny může vést ke zvýšení plasmatických koncetrací atorvastainu a ke zvýšenému riziku vzniku myopatie. Toto riziko může být také zvýšeno současným podáváním atorvastatinu a jiných léčivých přípravků, které mají schopnost vyvolat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace níže). Pokud možno, je třeba se vyhnout současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). V případě, že není možné se podávání těchto léčivých přípravků současně s atorvastatinem vyhnout, je třeba zvážit nižší zahajovací a maximální dávku atorvastatinu, přičemž se doporučuje vhodné klinické sledování těchto pacientů (viz tabulka 1). Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvyšovat plasmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Při používání erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Jak o amiodaronu, tak o verapamilu je známo, že inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto je při současném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 třeba zvážit nižší maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se vhodné klinické sledování pacienta. Odpovídající klinické sledování se doporučuje na počátku léčby inhibitory nebo po změně jejich dávky.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P4503A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu.

S ohledem na duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru jaterního vychytávání OATP1B1) se doporučuje současné podávání atorvastatinu s rifampicinem, neboť odložení podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud není možné se současnému podávání vyhnout, je třeba pacienty pečlivě sledovat s ohledem na účinnost.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvyšovat systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Účinek inhibice transportérů jaterního vychytávání na koncetrace atorvastatinu v hepatocytech není známý. Pokud není možné se současnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické sledování účinku (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/de­riváty kyseliny fibrové

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném podání derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, je třeba užít nejnižší dávku atorvastatinu, která povede k dosažení terapeutického cíle, a pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Ezetimib

Podávání samotného ezetimibu je spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném užití ezetimibu a atorvastatinu zvýšené. Doporučuje se pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol

Při současném užívání atorvastatinu s kolestipolem byly plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů sníženy (asi o 25%). Vliv na lipidy byl však při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu vyšší, než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou léčba atorvastatinem vysadit. Viz také bod 4.4.

Kolchicin

Ačkoli interakční studie atorvastatinu a kolchicinu nebyly provedeny, byly u atorvastatinu podávaného současně s kolchicinem hlášeny případy myopatie a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je třeba opatrnost.

Účinek atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Současné opakované užívání digoxinu a 10 mg atorvastatinu mírně zvyšovalo koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je nutné přiměřeně kontrolovat.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu v plasmě.

Warfarin

V klinické studii u pacientů chronicky léčených warfarinem způsobilo současné podávání 80 mg atorvastatinu denně a warfarinu malé zkrácení protrombinového času asi o 1,7 sekundy během prvních 4 dnů, stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli případy klinicky významných interakcí s antikaogulancii byly hlášeny jen velmi vzácně, je třeba u pacienů užívajících kumarinová antikoagulancia vyšetřit protrombinový čas před začátkem léčby atorvastatinem a je třeba jej vyšetřovat dostatečně často na začátku léčby, aby se zajistilo, že nedojde k významným změnám protrombinového času. Jakmile dojde k ustálení hodnoty protrombinového času, může být protrombinový čas sledován v intervalech, které jsou u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii obvyklé. Pokud dojde ke změně dávky atorvastatinu nebo se léčba přeruší, je třeba celý postup zopakovat. Léčba atorvastatinem nebyla spojena u pacientů, kteří antikoagulancia neužívají, s krvácením nebo změnami protrombinové­ho času.

Tabulka 1: vliv současně užívaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

^&Údaje uvedené jako xnásobná změna představují jednoduchý poměr mezi současným podáváním a podáváním samotného atorvastatinu (tj. 1krát = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna představují % rozdílu oproti atorvastatinu samotnému (tj. 0 % = beze změny).

^# Klinická významnost viz body 4.4 a 4.5.

Obsahuje jednu nebo více komponent, které inhibují CYP3A4 a může zvýšit plasmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné skleničky 240 ml grapefruitové šťávy vedl také ke snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dní) vedla ke zvýšení AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních látek (atorvastatin a jeho metabolity).

^A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu.

Zvýšení je uvedeno jako “$”, pokles jako “$”

OD = jednou denně; SD = jedna dávka; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Tabulka 2: vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

&

*

Údaje uvedené jako % změna představují % rozdílu oproti atorvastatinu samotnému (tj. 0 % = beze změny). současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vykázalo na clearance fenazonu nevelký nebo nevykázalo žádný detekovatelný vliv.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Tulip Combi je v těhotenství a během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku

Ženy v reprodukčním věku mají během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Bezpečnost atorvastatinu a amlodipinu u těhotných žen nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). U těhotných žen nebyly s atorvastatinem provedeny žádné kontrolované klinické studie. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly hlášeny vzácné případy kongenitálních anomáliích. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Léčba matky atorvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a přerušení podávání léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů během těhotenství zpravidla nebude mít na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholeste­rolemií velký vliv. Proto se přípravek Tulip Combi nemá podávat ženám těhotným, plánujícím těhotnenství, a které mohou být těhotné. Léčba přípravkem Tulip Combi má být po dobu těhotenství nebo dokud není prokázáno, že žena není těhotná, vysazena (viz bod 4.3). Pokud se během léčby zjistí, že je žena těhotná, musí se léčba přípravkem Tulip Combi ihned vysadit.

Kojení Amlodipin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Podíl dávky, kterou dítě dostalo, bylo odhadnuto v interkvartilním rozsahu 3 – 7%, maximálně 15%. Účinek amlodipinu na kojence není znám. Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolit vylučuje do mateřského mléka. U potkanů jsou plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k potenciálně závažným nežádoucím účinkům nemají ženy užívající přípravek Tulip Combi kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Atorvastatin ve studiích na zvířatech samčí ani samičí fertilitu neovlivňoval (viz bod 5.3). U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií. Klinické údaje nejsou k posouzení možného účinku amlodipinu na fertilitu dostatečné. V jedné studii na potkanech byly nežádoucí účinky na samčí fertilitu nalezeny (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zabývající se vlivem přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Amlodipin má na schopnost řídit a obsluhovat stroje malý nebo střední vliv. Pokud pacienti užívající amlodipin trpí točením hlavy, bolestmi hlavy, únavou nebo nauzeou, může být jejich schopnost reagovat ovlivněna. Doporučuje se opatrnost, zvláště na začátku léčby.

Atorvastatin má na schopnost řídit a obsluhovat stroje zanedbatelný vliv.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány po podání atorvastatinu nebo amlodipinu podaných samostatně, se mohou vyskytnout i po podání přípravku Tulip Combi.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby amlodipinem jsou somnolence, točení hlavy, bolesti hlavy, palpitace, zčervenání, bolesti břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem u 16 066 (8 755 atorvastatin versus 7 311 placebo) pacientů, kteří byli léčeni průměrně 53 týdnů, přerušilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků 5,2 % pacientů užívajících atorvastatin ve srovnání se 4 % pacientů užívajících placebo.

Následující tabulka ukazuje profil nežádoucích účinků atorvastatinu a amlodipinu na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých poregistračních zkušeností.

Odhadované četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou seřazeny podle následující zvyklosti: velmi časté (>1/10); (časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u pacientů užívajících atorvastatin hlášeno zvýšení hladiny aminotransferáz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení hladiny aminotransferáz v séru (> 3× oproti normální hodnotě) se vyskytlo u 0,8 % pacientů užívajících atorvastatin. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a bylo u všech pacientů reverzibilní.

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u 2,5 % pacientů v klinických studiích užívajících atorvastatin hlášeno zvýšení kreatinkinázy (CK) v séru více než 3krát nad horní hranici normálu. Hladiny více než 10krát vyšší, než je horní hranice normálu se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny s některými statiny:

• Sexuální dysfunkce
• Deprese
• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména s dlouhodobou léčbou (viz bod 4.4)
• Diabetes mellitus: Frekvence bude záviset na přítomnosti nebo absence rizikových faktorů (hladina glukózy v krvi nalačno > 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené triglyceridy, anamnéza hypertenze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

O předávkování přípravkem Tulip Combi u lidí nejsou žádné informace.

Amlodipin

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinu u lidí jsou omezené.

Symptomy

Dostupná data ukazují, že velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byly hlášeny případy výrazné a pravděpodobně i prolongované systémové hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům ihned nebo během 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu významně snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že se amlodipin ve značné míře váže na bílkoviny, nemá dialýza při předávkování větší význam.

Atorvastatin

Speciální léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní funkce a hladiny CK v séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plasmatické proteiny, neočekává se od hemodialýzy významné urychlení clearance atorvastatinu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné kombinace, atorvastatin a amlodipin, ATC kód: C10BX03

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, což je klíčový enzym odpovědný za přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a uvolňovány do plazmy pro jejich transport do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) vznikají z VLDL a jsou primárně katabolizovány receptory s vysokou afinitou k LDL (LDL receptory).

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plasmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně biosyntézu cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný při snižování hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholeste­rolémií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na léčivé přípravy snižující lipidy.

Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snižoval koncentrace celkového cholesterolu (o 30 až 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 až 61 %), apolipoproteinu B (o 34 až 50 %) a triglyceridů (o 14 až 33 %), zatímco vyvolával různá zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií, nefamiliární formou hypercholeste­rolémie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetem mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholeste­rolémie

V 8týdenní multicentrické otevřené studii použití ze soucitu s volitelnou prodlouženou fází s proměnlivou délkou trvání bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž 89 mělo homozygotní familiární hypercholeste­rolemii. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách do 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) se pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s koronárním onemocněním srdce hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na koronární aterosklerózu. V této randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden u 502 pacientů při zahájení terapie a poté po 18 měsících. Ve skupině léčené atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Medián procenta změny výchozích hodnot celkového objemu ateromu (primární kritérium klinické studie) činil –0,4 % (p=0,98) ve skupině léčené atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině léčené pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární kritéria hodnocení (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, koronární smrt) nebyl v rámci této studie zkoumán.

Ve skupině léčené atorvastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl k významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu o 34,1 % (pravastatin: –18,4%, p<0,0001), střední hodnoty hladin triglyceridů (TG) o 20 % (pravastatin: –6,8 %, p<0,0009) a střední hodnoty apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: –22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hodnoty HDL-cholesterolu o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině léčené atorvastatinem byla zjištěna střední hodnota poklesu CRP o 36,4 % v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině léčené pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární kritéria hodnocení nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto zobrazovacích výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů.

Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií myokardu vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení rehospitalizací kvůli angině pectoris s prokázanou ischemií myokardu. Další sekundární cílový parametr nedosáhl statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40 až 79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk > 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/al­buminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

¹Založeno na rozdílu v přibližných mírách výskytu příhod, ke kterým došlo při pozorování s mediánem trvání 3,3 roku.

ICHS = ischemická choroba srdeční; MI = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěch vyplývající z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový parametr (fatální ICHS a nefatální IM) bylo atorvastatinem signifikantně sníženo u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 [0,32 – 0,69 ], p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 [0,59 – 1,17 ], p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu, ve věku 40 až 75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). U všech pacientů byl přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

1

AMI = akutní infarkt myokardu; CABG = bypass koronární arterie; ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika.

Rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C nebyl zjištěn. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody

Ve studii Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří během předcházejících 6 měsíců prodělali cévní mozkovou příhodu nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21 až 92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Střední hodnota LDL-C během léčby atorvastatinem byla 73 mg/dl l (1,9 mmol/) a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 roku.

Atorvastatin 80 mg v porovnání s placebem snižoval riziko primárního kritéria hodnocení, jímž byla fatální nebo nefatální cévní mozková příhoda, o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů). Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg ve srovnání s placebem snižoval incidenci ischemické cévní mozkové příhody (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval incidenci hemoragické cévní mozkové příhody (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02).

Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou cévní mozkovou příhodou v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84–19,57), a riziko ischemické cévní mozkové příhody bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,279,82).

Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71–14,61), ovšem riziko ischemické cévní mozkové příhody bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Je možné, že riziko cévní mozkové příhody je u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den zvýšené.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou cévní mozkovou příhodou. Mortalita ze všech příčin byla

• 10,9 % (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heierozygoiní_ familiární hypercholeste­rolémie u dětí ve věku 6–17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií a výchozí hodnotou LDL-C > 4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6 až 12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10 až 17 let, vývojový stupeň >2 dle Tannerovy stupnice.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojnásobit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojnásobenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojnásobenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholeste­rolémie u dětí ve věku 10–17 let

Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií (FH) nebo těžkou hypercholeste­rolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1× denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C > 3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plasmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81–6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93–9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholes­terolemií ve věku 10 až 18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholeste­rolemií (včetně homozygotní hypercholeste­rolémie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 až 6 let při léčbě heterozygotní hypercholeste­rolémie a u dětí ve věku 0 až 18 let při léčbě homozygotní familiární hypercholeste­rolémie, smíšené hypercholeste­rolémie, primární hypercholeste­rolémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2).

Amlodipin

Amlodipin jako dihydropyridi­novýblokátor vápníkových kanálů (inhibitor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdeční svaloviny a hladké svaloviny cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, je však známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

• – amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede toto odlehčení práce srdce snižuje v srci spotřebu energie a nároky na kyslík.

• – mechanismus účinku amlodipinu také pravděpodobně zahrnuje dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1mm depresí úseku ST, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu glyceroltrinitrátu.

Amlodipin není spojován s žádnými nežádoucími metabolickými účinky na lipidy ani se změnami jejich plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 1997 pacienty; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Z těchto pacientů bylo 663 léčeno amlodipinem v dávce 5 až 10 mg, 673 pacientů bylo vedle standardní léčby statiny, beta blokátory, diuretiky a aspirinem po dobu 2 let léčeno enalaprilem v dávce 10 až 20 mg a 655 pacientů bylo léčeno placebem. Hlavní výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce. Výsledky naznačují, že u pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla léčba amlodipinem spojena s nižším množstvím hospitalizací z důvodu anginy pectoris a s nižším počtem revaskularizačních výkonů.

Tabulka 1. Incidence významných klinických výsledků ve studii CAMELOT

transitorní ischemická ataka.

Pacienti se srdečním selháním

Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II až IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu, hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů se srdečním selháním stupně III až IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nedošlo u pacientů se srdečním selháním po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším počtem hlášení plicního edému.

Studie sledující léčbu jako prevenci srdečních záchvatů (ALLHAT) Randomizovaná, dvojitě slepá mortalitní-morbiditní studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky jako první volby amlodipin 2,5 až 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10 až 40 mg/den (ACE inhibitor) s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 až 25 mg/den při léčbě mírné až střední hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno po střední hodnotu doby 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem (RR: 0,98; 95% CI: 0,90–1,07; p=0,65) významný. Mezi sekundárními sledovanými cílovými parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního kritéria hodnocení) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%; RR: 1,38; 95% CI: 1,25–1,52; p<0,001). Nicméně při léčbě amlodipinem a chlortalidonem nebyl žádný významný rozdíl v celkové mortalitě (RR: 0,96; 95% CI: 0,89–1,02; p=0,20).

Pediatrická populace

Studie, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6 až 17 let trpících převážně sekundární hypertenzí, porovnávala dávku 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem a ukázala, že obě uvedené dávky snížovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi uvedenými dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pohlavní dospívání a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobý vliv léčby amlodipinem v dětství na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu v dospělosti také dosud nebyl stanoven.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatin

Absorpce

Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává; maximální plasmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1 až 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost atorvastatinu po perorálním podání potahovaných tablet je v porovnání s perorálním roztokem 95 až 99 %. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance ve sliznici gastrointesti­nálního traktu a/nebo metabolismu při prvním průchodu játry.

Distribuce

Střední hodnota distribučního objemu atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z > 98 % na plasmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Vedle jiných cest jsou tyto sloučeniny metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizaci v játrech a/nebo extrahepatálně. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel významnou enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu u člověka je přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti

Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u mladších pacientů.

Pediatrická populace

• V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií a výchozí hodnotou LDL-C > 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1× denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů – stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1× denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň >2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla

• V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvas­tatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin

V baterii čtyřech testů in vitro a jednoho testu in vivo atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky u myší (vedoucí k 6– až 11krát vyšší AUC0–24h než je dosahována u člověka při užití nejvyšší doporučené dávky) vedly ke vzniku hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic. Experimentální studie na zvířatech prokazují, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embryí nebo plodů. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neovlivňoval fertilitu a nebyl teratogenní, nicméně při podání dívek toxických pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Pokud byly březí samice potkanů vystaveny atorvastatinu, byl pozorován opožděný vývoj potomstva a snížené postnatální přežívání. U potkanů je prokázaný transplacentární průnik.

U potkanů jsou plasmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka u člověka.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly při dávkách přibližně 50krát vyšších, než jsou maximální doporučené dávky pro člověka přepočítané v mg/kg oddálení termínu vrhu, prodloužení trvání vrhu a snížené přežívání mláďat.

Zhoršení plodnosti

u potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) při dávkách až 10 mg/kg/den (8krát* maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg přepočítaná na mg/m²) nebyl účinek na fertilitu pozorován. V jiné studii u potkanů, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s dávkou užívanou u člověka při přepočtu na mg/kg bylo nalezeno snížení folikuly stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení denzity spermatu a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze

U potkanů a myší po dobu 2 let na dietě s amlodipinem v koncentracích, které zajišťovaly denní dávkovací hladiny 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz karcinogenity. Nejvyšší dávka (pro myši odpovídající maximální doporučené klinické dávce 10 mg při přepočtu na mg/m², pro potkany dvojnásobná* než tato dávka) byla u myší blízká maximální tolerované dávce, ale ne tak pro potkany.

Studie mutagenity neodhalily žádný účinek závislý na léku na genové ani na chromozomální úrovni.

*Založeno na hmotnosti pacienta 50 kg.

6.  FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro

Mikrokrystalická celulosa 101

Mikrokrystalická celulosa 12 Těžký zásaditý uhličitan hořečnatý Natrium-lauryl-sulfát

Hyprolosa

Sodná sůl kroskarmelosy

Mannitol

Oxid hořečnatý

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah

Tulip Combi 5 mg / 10 mg potahované tablety

Modrý potah – složený z:

Polyvinylalkoholu

Oxidu titaničitého (E171)

Makrogolu 4000

Mastku

Indigokarminu (E132)

Tulip Combi 5 mg / 20 mg potahované tablety Bílý potah – složený z:

Polyvinylalkoholu

Oxidu titaničitého (E171)

Makrogolu 4000

Mastku

Tulip Combi10 mg / 20 mg potahované tablety}

Žlutý potah – složený z:

Polyvinylalkoholu

Oxidu titaničitého (E171)

Makrogolu 4000

Mastku

Žlutého oxidu železitého (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr

Velikosti balení:

28, 30, 50, 90 a 100 potahovaných tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tulip Combi 5 mg/10 mg potahované tablety:83/026/17-C

Tulip Combi 5 mg/20 mg potahované tablety:83/027/17-C

Tulip Combi 10 mg/20 mg potahované tablety:83/028/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8. 8. 2018

Další informace o léčivu TULIP COMBI

Jak se TULIP COMBI podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611