TRIXID - souhrnné informace

1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trixid 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Trixid 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Trixid 1000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100, 500 nebo 1000 mg (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum)

Po rekonstituci (viz bod 6.6) obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum o koncentraci 25 mg/ml.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 100mg injekční lahvička obsahuje přibližně 11 mg sodíku (<1 mmol).

Jedna 500mg injekční lahvička obsahuje přibližně 54 mg sodíku (2,35 mmol)

Jedna 1000mg injekční lahvička obsahuje přibližně 108 mg sodíku (4,70 mmol)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až světle žlutý prášek.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury

Trixid je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic

Trixid je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

Trixid je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1).

Trixid je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

4.2  Dávkování a způsob podání

Dávkování

Trixid se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro podávání protinádorové chemoterapie.

Trixid v kombinaci s cisplatinou

Doporučená dávka přípravku Trixid je 500 mg/m² tělesného povrchu (body surface area – BSA), podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m² BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu první den každého 21denního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání (viz také souhrn údajů o přípravku pro cisplatinu pro informace o dávkování cisplatiny).

Trixid v monoterapii

U pacientů léčených pro nemalobuněčný karcinom plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku Trixid 500 mg/m² podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace

Ke snížení incidence a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně dvakrát denně (viz bod 4.4).

Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat průběh celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou každé tři cykly. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování

Pacienti dostávající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být >1500 buněk/mm³ a počet trombocytů musí být >100000 buněk/mm³. Clearance kreatininu musí být >45 ml/min.

Celkový bilirubin musí být <1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátamino­transferáza (AST) a alaninaminotran­sferáza (ALT) musejí být <3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT <5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek

Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulkách 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku Trixid v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.

^aDle obecných kritérií toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998) definice CTC krvácení >stupeň 2.

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity >3. stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí se pemetrexed vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.

^bS výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro pemetrexed a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, mají pacienti léčbu přerušit.

^aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998)

Léčba pemetrexedem má být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Zvláštní populace

Starší pacienti

V klinických studiích nebyly pozorovány žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace

Použití přípravku Trixid u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u

pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

(Standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru): pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance kreatininu >45 ml/min. zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4). ’ ’

Pacienti s poruchou. funkce jater

Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST, ALT nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, nebyli specificky studováni pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >1,5krát vyšším, než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami >3,0krát vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při absenci metastáz v játrech) nebo >5,0krát vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech).

Způsob podání:

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Trixid nebo před jeho podáním, naleznete v bodu 6.6.

Trixid má být podáván jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku Trixid před podáním naleznete v bodu 6.6.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4   Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Trixid může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie), (viz bod 4.8). Útlum kostní dřeně představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby sledováni z hlediska útlumu kostní dřeně a pemetrexed se nemá podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů nevrátí na hodnoty >1500 buněk/mm³ a počet trombocytů se nevrátí na hodnoty >100000 buněk/mm³. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2).

Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou (viz bod 4.2).

U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).

Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu <45 ml/min. (viz bod 4.2).

Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 45 až 79 ml/min) se mají vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) jako je ibuprofen a kyselina Stránka 4 z 22

acetylsalicylová (>1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

• V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetu. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetu insipidu (např. hypernatremii).

• V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

• V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8).

Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto současné používání živých oslabených vakcín není doporučeno (viz body 4.3 a 4.5).

Trixid může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočít dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní infertilitu, se mužům doporučuje, aby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií před zahájením léčby.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6).

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibili­zujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.

Trixid 100 mg obsahuje přibližně 11 mg sodíku (<1 mmol) v jedné injekční lahvičce, je tedy v podstatě „bez sodíku“.

Trixid 500 mg obsahuje přibližně 54 mg sodíku (2,35 mmol) v jedné injekční lahvičce. To je nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Trixid 1000 mg obsahuje přibližně 108 mg sodíku (4,70 mmol) v jedné injekční lahvičce. To je nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Trixid se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků (např. amoniglykosidů, kličkových diuretik, sloučenin platiny, cyklosporinu) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

Současné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin), může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu >80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, jako je ibuprofen >1600 mg denně) a vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové (>1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu, a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí zvýšené opatrnosti při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové současně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu >80 ml/min).

Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají vyvarovat současného podávání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofenem) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4).

Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou renální funkce přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek:

Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii.

Kontraindikované souběžné podávání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).

Nedoporučené současné podávání: živé oslabené vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné podávání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním vyústěním. Toto riziko je zvýšeno u osob, s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitis), (viz bod 4.4).

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepci. Trixid může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby nepočali dítě během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence.

Těhotenství

Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed, tak jako Stránka 6 z 22

ostatní antimetabolity, způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Trixid se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4).

Kojení

Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní infertilitu, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií.

4.7   Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni na vliv na schopnost řídit a používat stroje v případě, že se tyto příhody objeví.

4.8  Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem užívaným ať už v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5 % ze 168 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou a pemetrexedem a u 163 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v monoterapii. V obou léčebných ramenech byla pacientům, u kterých dosud nebyla prováděna chemoterapie, přidána kyselina listová a vitamin B12.

Frekvence je definována: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity s výj imkou termínu „snížení clearance kreatininu“

který je odvozen z termínu „ledvinné/uro­genitální, ji­né“.

V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998) mají být případy poruchy chuti a alopecie

hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v >1 % a <5 % u pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: renální selhání, infekce, horečka, febrilní neutropenie, zvýšení AST, ALT a GGT, kopřivka a bolest na hrudi.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v <1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: arytmie a motorická neuropatie.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5 % z 265 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem v monoterapii se suplementací kyselinou listovou a vitaminem B12 a u 276 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě docetaxelem v monoterapii. U všech pacientů byla stanovena diagnóza lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a předtím byli léčeni chemoterapií.

Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity.

** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998), mají být případy alopecie hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v >1 % a <5 % u pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, jsou: infekce bez neutropenie, febrilní neutropenie, alergická reakce/hypersen­zitivita, zvýšení kreatininu, motorická neuropatie, senzorická neuropatie, erythema multiforme a bolesti břicha.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v <1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, jsou: supraventrikulární arytmie.

Klinicky relevantní laboratorní projevy toxicity stupně 3 a 4 byly obdobné při hodnocení integrovaných výsledků 3 studií fáze 2 sledujících monoterapii pemetrexedem (n=164) a studie fáze 3 sledující monoterapii pemetrexedem (popsána výše), s výjimkou neutropenie (12,8 % oproti 5,3 %) a zvýšení alaninaminotran­sferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tyto rozdíly byly pravděpodobně dány rozdíly v populaci pacientů, protože ve studiích fáze 2 byli zařazeni pacienti dosud neléčení chemoterapií a pacientky s karcinomem prsu, předem intenzivně léčené s již existujícími metastázami do jater a/nebo s patologickými výchozími funkčními jaterními testy.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se studovanou medikací, které byly hlášeny u více než 5 % z 839 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s pemetrexedem a z 830 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s gemcitabinem. Všichni pacienti obdrželi studovanou léčbu jako zahajovací léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a pacienti v obou skupinách byli plně zásobeni kyselinou listovou a vitaminem B12.

* hodnota p <0,05 při srovnání pemetrexed/cis­platina a gemcitabin/cis­platina při použití Fisher Exact testu. ** Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity.

V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998), by případy poruchy chuti a alopecie měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za eventuálně související s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.

Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u >1 % a <5 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot AST, zvýšení hodnot ALT, infekci, febrilní neutropenii, renální selhání, pyrexii, dehydrataci, konjunktivitidu a snížení clearance kreatininu. Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u <1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot GGT, bolest na hrudi, arytmie a motorickou neuropatii.

Klinicky relevantní toxicita byla v celkové populaci u pacientů používajících pemetrexed v kombinaci s cisplatinou podobná bez ohledu na pohlaví.

V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se studovanou medikací, které byly v klinických hodnoceních udržovací léčby pemetrexedem v monoterapií (JMEN: n=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem (PARAMOUNT: n=539) hlášeny u více než 5 % z 800 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě samotným pemetrexedem a 402 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě placebem. U všech pacientů byl diagnostikován NSCLC stadia IIIB nebo IV a všichni podstoupili předchozí terapii založenou na platině. Pacienti v obou ramenech studie byli plně zásobeni kyselinou listovou a vitaminem B12.

Zkratky: ALT = alaninaminotran­sferáza; AST = aspartátamino­transferáza; CTCAE = obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI=National Cancer Institute.

*Defnice frekvence nežádoucích účinků: velmi časté >10 %; časté >5 % až <10 %. Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem.

Dle NCI CTCAE kritéria (verze 3.0; NCI 2003) pro každý stupeň toxicity. Výskyt toxicit uveden podle CTCAE verze 3.0

V integrované tabulce nežádoucích účinků jsou kombinovány výsledky klinických hodnocení udržovací léčby pemetrexedem JMEN (n=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem PARAMOUNT (n=539).

****Souhrnné označení zahrnuje zvýšení kreatininu v séru/krvi, pokles glomerulární filtrace, renální selhání a

renální/uroge­nitální – jiné.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC) jakéhokoli stupně, které byly hlášeny u >1 % a <5 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem zahrnují: febrilní neutropenii, infekci, snížení počtu krevních trombocytů, průjem, zácpu, alopecii, pruritus/svědění, horečku (bez neutropenie), onemocnění očního povrchu (včetně konjunktivitidy), zvýšené slzení, závrať a motorickou neuropatii.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u <1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, j sou: alergická reakce/hypersen­zitivita, erythema multiforme a supraventrikulární arytmie a plicní embolie.

Bezpečnost byla hodnocena u pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem (n=800). Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen u pacientů, kteří obdrželi <6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem (n=519) a srovnán s výskytem u pacientů, kteří obdrželi >6 cyklů léčby pemetrexedem (n=281). S déle trvající expozicí bylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků (všech stupňů). Významné zvýšení výskytu neutropenie stupně 3/4 potenciálně asociované se zkoumanou látkou, bylo pozorováno při delší expozici pemetrexedu (<6 cyklů: 3,3 %, >6 cyklů: 6,4 %: p=0,046). U jednotlivých stupňů 3/4/5 dalších

nežádoucích účinků, nebyly při delší expozici pozorovány statisticky významné rozdíly.

• V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris a transientní ischemické ataky obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory.

• V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly hlášeny potenciálně závažné vzácné případy hepatitidy.

• V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly často hlášeny sepse, někdy fatální.

• V průběhu postmarketingového sledování byly hlášeny u pacientů léčených pemetrexedem následující nežádoucí účinky:

• V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly méně často hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.4). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza s neznámou frekvencí.

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly méně často hlášeny případy postradiační pneumonitidy (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří podstoupili léčbu ozařováním, byly vzácně hlášeny případy zánětlivé reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall), (viz bod 4.4).

Méně často byly hlášeny případy periferní ischemie, které někdy vedly k nekróze končetiny.

Vzácně byly hlášeny případy tvorby puchýřů včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy, které byly v některých případech fatální.

Vzácně byla u pacientů léčených pemetrexedem hlášena hemolytická anémie, vyvolaná imunitní reakcí.

Vzácně byly hlášeny případy anafylaktického šoku.

Byl hlášen erytematózní edém, především dolních končetin, frekvence není známa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

Stránka 13 z 22

4.9 Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anémií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem a/nebo mukozitida. V případě podezření na předávkování, musí být u pacientů monitorován krevní obraz a musí dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga kyseliny listové

ATC kód: L01BA04

Trixid (pemetrexed) je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátre­duktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Trixid je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolygluta­mátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím pemetrexed u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích (viz bod 4.2).

Klinická účinnost:

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednotlivá, zaslepená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežívání, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů, randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem ple­ury

Zkratky: CI = interval spolehlivosti

* hodnota p se týká srovnání mezi rameny

** V rameni pemetrexed/cis­platina, randomizováni a léčení (n=225) a plně zásobení (n=167) pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cis­platinou (212 pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cis­platina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených přípravkem pemetrexed v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m² byl studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový poměr odpovědí na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii:

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežívání 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT populace, se záměrem léčit, n=283) a 7,9 měsíce u pacientů léčených docetaxelem (ITT populace, se záměrem léčit, n=288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíce, adjustovaný HR=0,78; 95% CI=0,61–1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíce, adjustovaný HR=1,56; 95% CI=1,08–2,26; p=0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (Overall survival, Progression free survival) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540).

Stránka 15 z 22

populace

NSCLC, léčba v první linii:

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIb nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent to treat (se záměrem léčit), n=862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n=863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95% CI 0,84–1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu (Protocol Qualified – PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporují non-inferioritu kombinace AC oproti GC.

Doba přežívání bez progrese (Progression free survival – PFS) a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíce pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou­ oproti

• 5,1 měsíce pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94–1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6 % (95% CI 27,3–33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2 % (95% CI 25,0–31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).

Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti gemcitabin + cisplatina v první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.

^a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645 (p<0,001).

Survival Time (months)

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.

Pacienti léčení pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou potřebovali menší počet transfúzí (16,4 % oproti

• 28,9 %, p<0,001), transfúzí erytrocytů (16,1 % oproti 27,3 %, p<0,001) a transfúzí krevních trombocytů (1,8 % oproti 4,5 %, p=0,002). Rovněž potřebovali menší počet podání erytropoetinu/dar­bopoetinu (10,4 % oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3 % oproti 7,0 %, p=0,021).

NSCLC, udržovací léčba:

JMEN

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN), srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC), (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,5 cyklu podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo >6 cyklů, 103 pacientů (23,4 %) >10 cyklů léčby pemetrexedem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině pemetrexedu oproti skupině placeba (n=581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce), (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0.49–0.73, p <0,00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byla 13,4 měsíce ve skupině pemetrexedu a 10,6 měsíce ve skupině

placeba, poměr rizik = 0,79 (95% CI: 0,65 až 0,95; p=0,01192).

V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežívání bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíce u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37–0,60, p=0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byla 15,5 měsíce ve skupině pemetrexedu a 10,3 měsíce ve skupině placeba (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,56–0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíce ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíce ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95% CI: 0,56–0,88, p=0,002).

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan Meierova křivka doby přežívání bez progrese (PFS) a celkové doby přežití u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, dostávajících pemetrexed nebo placebo

PARAMOUNT

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (n=359) s léčbou placebem plus BSC (n=180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastatickým (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie dvojkombinací pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 936 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno k udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo >6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián Stránka 18 z 22

• 3,9 měsíce a 2,6 měsíce v tomto pořadí), (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,51–0,81, p=0,0002). Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíce v rameni s pemetrexedem a 5,59 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik = 0,59 95% CI = 0,47–0,74).

Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly), byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než placebo z hlediska celkového přežívání (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíce, poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64–0,96, p=0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežívání provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientů v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jednoletá a dvouletá četnost přežívání pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíce u ramene s placebem (poměr rizik= 0,78, 95% CI= 0,64–0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan Meierova křivka doby přežívání bez progrese (PFS) a celkové doby přežívání (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem ( měřeno od randomizace)

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a PARAMOUNT byly podobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m² infuzí po dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m². Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů). Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min. a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min.). Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je stejná i při více léčebných cyklech.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení životaschopnosti plodů, ke snížení hmotnosti plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza seminiferní výstelky). To naznačuje, že pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována.

Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace u buněk ovarií čínských křečků ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Mannitol

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2   Inkompatibility

Trixid je fyzikálně inkompatibilní s diluenty obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být pemetrexed mísen s jinými léčivými přípravky, než s popsanými v bodu 6.6.

6.3   Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička

100 mg: 3 roky

500 mg: 3 roky

1000 mg: 3 roky

Stabilita rekonstituovaného roztoku a roztoku v infuzním vaku

Pokud je přípravek připraven podle návodu, neobsahují rekonstituované ani infuzní roztoky pemetrexedu antimikrobiální konzervační prostředky. Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného a infuzního roztoku pemetrexedu byla prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladničce (2 °C-8 °C).

Z mikrobiologického hlediska se má lék použít ihned. Pokud není použitý ihned, pak doba a podmínky připraveného přípravku před použitím jsou na zodpovědnosti uživatele a neměly by být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C-8 °C.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená lahvička

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodu 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení 10ml injekční lahvička ze skla třídy I obsahující pemetrexedum 100 mg, uzavřená brombutylovou nebo chlorbutylovou pryžovou zátkou potaženou např. teflonem, hliníkový uzávěr, téměř bílé odtrhovací víčko.

25ml injekční lahvička ze skla třídy I obsahující pemetrexedum 500 mg, uzavřená brombutylovou nebo chlorbutylovou pryžovou zátkou potaženou např. teflonem, hliníkový uzávěr, modré odtrhovací víčko. 50ml injekční lahvička ze skla třídy I obsahující pemetrexedum 1000 mg uzavřená brombutylovou nebo chlorbutylovou pryžovou zátkou potaženou např. teflonem, hliníkový uzávěr, zelené odtrhovací víčko.

Balení: 1 injekční lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

• 1. Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu pro podání intravenózní infuzí používejte aseptickou techniku.

• 2. Vypočtěte dávku a potřebný počet lahviček přípravku. Každá lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu zajišťující podání dané dávky.

• 3. Lahvičky 100 mg

Rekonstituujte obsah 100mg lahvičky se 4,2 ml injekčního 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok pemetrexedu o koncentraci 25 mg/ml. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo zelenožlutou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 až 7,8. Je potřebné další ředění.

Lahvičky 500 mg

Rekonstituujte obsah 500mg lahvičky se 20 ml injekčního 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok pemetrexedu o koncentraci 25 mg/ml. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo zelenožlutou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 až 7,8. Je potřebné další ředění.

Lahvičky 1000 mg

Rekonstituujte obsah 1000mg lahvičky se 40 ml injekčního 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok pemetrexedu o koncentraci 25 mg/ml. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo zelenožlutou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Je potřebné další ředěni.

• 4. Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml), bez konzervačních látek, a podá se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

• 5. Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu, jsou kompatibilní s polyvinylchlo­ridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

• 6. Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

• 7. Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Trixid 100 mg: 44/054/16-C

Trixid 500 mg: 44/055/16-C

Trixid 1000 mg: 44/056/16-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 2. 2016

Další informace o léčivu TRIXID

Jak se TRIXID podává: intravenózní podání - prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Egis Pharmaceuticals PLC, Budapešť
E-mail: egispraha@egispraha.cz
Telefon: +420 227 129 111