TOLIRASIM - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tolirasim 10 mg/5 mg tablety

Tolirasim 10 mg/10 mg tablety

Tolirasim 20 mg/5 mg tablety

Tolirasim 20 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"

Tolirasim 10 mg/5 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (jako lisinoprilum dihydricum) a torasemidum 5 mg.

Tolirasim 10 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (jako lisinoprilum dihydricum) a torasemidum 10 mg.

Tolirasim 20 mg/5 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (jako lisinoprilum dihydricum) a torasemidum 5 mg.

Tolirasim 20 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (jako lisinoprilum dihydricum) a torasemidum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.   LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tolirasim 10 mg/5 mg tablety: bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, na obou stranách hladké, o průměru 8,2 mm.

Tolirasim 10 mg/10 mg tablety: bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, se značením „L10T10“ vyraženým na jedné straně a hladké na straně druhé, o průměru 11,0 mm.

Tolirasim 20 mg/5 mg tablety: bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, s rýhou a dvojitým značením „LT“ vyraženým na jedné straně a hladké na straně druhé, o průměru 11,0 mm.

Tolirasim 20 mg/10 mg tablety: bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, se značením „L20T10“ vyraženým na jedné straně a hladké na straně druhé, o průměru 11,0 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

– Léčba městnavého srdečního selhání jakožto substituční léčba u pacientů, jejichž příznaky včetně edémů jsou dostatečně regulovány kombinací lisinoprilu a torasemidu, které se podávají ve stejné dávce, ale jako dvě samostatné tablety.

– Léčba městnavého srdečního selhání a esenciální hypertenze jakožto substituční léčba u pacientů, jejichž příznaky včetně edémů jsou dostatečně regulovány kombinací lisinoprilu a torasemidu, které se podávají ve stejné dávce, ale jako dvě samostatné tablety.

Tolirasim je indikován u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta denně.

Pacientům je nutné před změnou léčby na Tolirasim podávat neměnnou dávku současně podávaných monokomponent. U dávkování přípravku Tolirasim je nutné vycházet z dávek jednotlivých složek kombinace v době změny léčby.

Tolirasim není možné podávat na začátku léčby srdečního selhání a/nebo hypertenze.

Pokud je nutné změnit dávku, musí být dávkovací režim stanoven individuálně, a to podle jednotlivých složek – lisinoprilu a torasemidu, a poté je možné přejít na přípravek Tolirasim. Dávky každé složky je nutné stanovit individuálně podle profilu pacienta a regulace příznaků srdečního selhání a/nebo krevního tlaku

Pediatrická populace

Přípravek Tolirasim se u pediatrické populace nepoužívá.

Starší pacienti

V klinických studiích nebyla pozorována změna v účinnosti nebo bezpečnosti lisinoprilu související s věkem. Pokud pokročilý věk souvisí se sníženou funkcí ledvin, udržovací dávka lisinoprilu se upravuje podle reakce krevního tlaku. Upravovat dávkování není u torasemidu nutné.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je léčbu nutné provádět opatrně, protože koncentrace torasemidu v plazmě mohou být zvýšené.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Udržovací dávku je třeba upravit podle hodnot krevního tlaku. Lisinopril se z plazmy eliminuje hemodialýzou. Pacientům po dialýze je nutné podat dostatečnou dávku lisinoprilu.

Způsob podání

Jelikož strava nemá na absorpci lisinoprilu a torasemidu žádný vliv, lze přípravek Tolirasim podávat s jídlem nebo bez. Přípravek Tolirasim se doporučuje užívat každý den ve stejnou dobu (např. ráno).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na lisinopril, torasemid nebo sulfonylurey nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Těhotenství a kojení.

• – Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.

• – Dědičný (idiopatický) angioedém.

• – Současné užívání přípravků obsahujících aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrační rychlost (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.4 a 4.5)

• – Selhání ledvin s anurií

• – Jaterní kóma a prekóma

• – Hypotenze

• – Hypovolemie

• – Hyponatremie

• – Hypokalemie

• – Významné poruchy močení (např. z důvodu hypertrofie prostaty).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

U pacientů se stabilní hypertenzí, kteří již lisinopril užívají, se vzácně vyskytuje symptomatická hypotenze. Hypotenze se s větší pravděpodobností vyskytuje u pacientů se sníženým objemem např. po diuretické léčbě, omezení příjmu solí v potravě, dialýze, průjmu nebo zvracení (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů se srdečním selháním s přidruženou­renální insuficiencí nebo bez ní, byla pozorována symptomatická hypotenze. Symptomatická hypotenze byla pozorována zejména u pacientů s těžšími stupni srdečního selhání, což se projevuje použitím vysokých dávek diuretik, hyponatremií nebo funkčním poškozením ledvin. V těchto případech se má po každé úpravě lisinoprilu a (nebo) diuretik často kontrolovat krevní tlak.

Podobně je třeba postupovat u pacientů s ischemickým srdečním nebo cerebrovaskulárním onemocněním,

u kterých by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Jestliže nastane hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy naznak a pokud je to nutné je mu možné aplikovat intravenózní infuzi roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 %. Jakmile krevní tlak po zvýšení objemu stoupne, nevyžaduje přechodná hypotenzní reakce přerušení léčby.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, se může při podání lisinoprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a není obvykle důvodem pro přerušení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být nutné dávku snížit nebo lisinopril vysadit.

Stenóza aortální chlopně a (nebo) hypertrofická kardiomyopatie

Inhibitory ACE stejně jako jiné vazodilatační léky je nutné u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory podávat s opatrností.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin a závažným srdečním selháním může inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron tuto poruchu zhoršit. V takových případech byla pozorována snížená diuréza a přírůstkové zvýšení kreatininu v krevní plazmě, které byly reverzibilní po přerušení léčby lisinoprilem.

• V této situaci bylo hlášeno akutní selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie solitární ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení hladiny sérové urey a sérového kreatininu, což bylo po přerušení léčby obvykle reverzibilní. Zvýšení sérové urey a kreatininu je obvyklé u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. U některých pacientů s esenciální hypertenzí se obvykle objevilo mírné nebo přechodné zvýšení hladin sérové urey a kreatininu, což bylo po přerušení podávání lisinoprilu reverzibilní bez léčby. Popsané poruchy se vyskytly častěji, když se podával lisinopril současně s diuretiky, nebo u pacientů s již existující poruchou ledvin. Pokud je to nutné, může být požadováno snížení dávky a (nebo) přerušení podávání diuretik a (nebo) lisinoprilu.

Neutropenie/a­granulocytóza

Neutropenie a agranulocytóza byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE a s větší pravděpodobností se vyskytly u pacientů se současnou poruchou funkce ledvin nebo kolagenovým vaskulárním onemocněním. Neutropenie a agranulocytóza jsou po přerušení podávání inhibitorů ACE reverzibilní.

Horečka, bolest v krku nebo lymfadenopatie u pacientů léčených lisinoprilem mohou být způsobeny leukopenií.

Doporučuje se pravidelné monitorování morfologie krve.

Hypersenzitivi­ta/angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně lisinoprilu byl vzácně zaznamenán angioedém tváře, končetin, rtů, jazyka, glottis a (nebo) hrtanu. Tyto obtíže se mohou projevit kdykoli v průběhu léčby.

• V takových případech je nutné lisinopril ihned vysadit a pacienta hospitalizovat do úplného vymizení příznaků, které musí trvat nejméně 12–24 hodin.

Dokonce i v těch případech, kdy se objeví pouze otok jazyka bez dýchacích obtíží, je třeba pacienty sledovat déle, neboť léčba pomocí antihistaminik a kortikosteroidů nemusí být dostatečná. Úmrtí v důsledku angioedému v souvislosti s otokem hrtanu nebo jazyka byla hlášena velmi vzácně. V případě, kdy dojde k postižení jazyka, glottis nebo hrtanu, je pravděpodobná blokáda dýchacích cest, a to zejména u pacientů s prodělanou operací dýchacích cest. V takových případech je nutné zahájit akutní léčbu, která spočívá v subkutánním podání 0,3 ml až 0,5 ml adrenalinu (epinefrinu) v koncentraci 1 : 1 000, aby se dýchací cesty udržely průchozí.

Současné podávání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

U pacientů současně léčených inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) může být vyšší riziko agioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s přidruženými dýchacími obtížeminebo bez nich) (viz bod 4.5).

U pacientů s anamnézou angioedému, který nesouvisí s léčbou inhibitory ACE, může při užívání inhibitoru ACE existovat vyšší riziko angioedému (viz bod 4.3)

Anafylaktické reakce u hemodialyzovaných pacientů

Anafylaktické reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití vysokopropustných membrán (např. AN69) a současně léčených inhibitorem ACE. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiného typu dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Anafylaktické reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během LDL aferézy natrium-dextran-sulfátem vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidníé reakce. Po dočasném přerušení podávání inhibitoru ACE před každou procedurou nebyly pozorovány žádné anafylaktické reakce.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace jedem blanokřídlých

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých občas došlo k životu ohrožujícím anafylaktickým reakcím. V některých případech se těmto reakcím zabránilo dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném podání inhibitoru ACE se znovu objevily.

Cholestatická žloutenka, fulminantní hepatitida

Podání inhibitorů ACE velmi vzácně souviselo se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v život ohrožující fulminantní hepatitidu. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli přerušit užívání lisinoprilu a měly by se u nich kontrolovat jaterní funkce až do zotavení.

Hyperkalemie

Hyperkalemie se může objevit v průběhu léčby inhibitorem ACE. Pacienti s rizikem vzniku hyperkaliémie zahrnují pacienty s renální insuficiencí, diabetem mellitus, hypoaldosteronismem nebo pacienty užívající současně draslík šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík nebo pacienty užívající jiné léky spojené se zvýšenou hladinou draslíku v séru (např. heparin, ko-trimoxazol také známý jako trimethoprim/sul­famethoxazol).

Hyperkalemie může být příčinou vážné či život ohrožující srdeční arytmie.

Pokud je souběžné užívání výše uvedených látek s léčivým přípravkem považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné monitorování hladin sérového draslíku (viz bod 4.5).

Hypoglykemie

Pacienty s diabetem léčenými perorálními antidiabetiky nebo inzulínem je nutné informovat o nezbytnosti glykemické kontroly kvůli hypoglykemii, a to zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

Kašel

V průběhu léčby inhibitory ACE byl hlášen výskyt kašle. Tento kašel je obvykle neproduktivní, dlouhodobý, zhoršující se během noci a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený inhibitory ACE je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze kašle (viz také bod 4.8).

Operace/anestezie

Blokováním tvorby angiotenzinu II a kompenzačním uvolňováním reninu lisinopril narušuje systém renin-angiotenzin-aldosteron, který u pacientů podstupujících anestezii nebo rozsáhlou operaci zvyšuje riziko hypotenze. Hypotenzi je nutné léčit a předcházet jí zvýšením objemu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být současně používány u pacientů s diabetickou nefropatií.

Lithium

Obecně se nedoporučuje kombinace lithia a lisinoprilu (viz bod 4.5)

Rasa

Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů než u ostatních pacientů. Stejně jako jiné inhibitory ACE i lisinopril může být méně účinný při snižování krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí.

Těhotenství

Léčba inhibitory ACE se nemá zahajovat během těhotenství. Není-li pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, musí pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanoven bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, měla by být léčba inhibitory ACE okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, je třeba zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Při dlouhodobé léčbě torasemidem se doporučuje pravidelné monitorování rovnováhy elektrolytů, glukózy, kyseliny močové, kreatininu a lipidů v krvi.

Protože se může objevit zvýšená hladina glukózy v krvi, doporučuje se u pacientů s latentním nebo jasně projeveným diabetem mellitus pečlivé monitorování metabolismu sacharidů.

Vzhledem k nedostatečným zkušenostem s léčbou torasemidem se užívání přípravku Tolirasim nedoporučuje při následujících zdravotních stavech:

• – Dna

• – Srdeční arytmie (např. sinoatriální blokáda, atrioventrikulární blokáda II. a III. stupně)

• – Patologické změny acidobazické rovnováhy

• – Současná léčba lithiem, aminoglykosidy, cefalosporiny

• – Patologické změny krvinek (např. trombocytopenie nebo anemie u pacientů bez renálního selhání)

• – Renální selhání jako důsledek nefrotoxických látek

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potrava: Přítomnost potravy neovlivňuje biologickou dostupnost lisinoprilu.

Antihypertenziva

Současné podávání s jinými antihypertenzivy (např. glyceryltrinitrát a jiné nitráty či jiné vazodilatační látky) může vést k dalšímu klesání krevního tlaku.

Po přidání diuretika pacientovi užívajícího lisinopril je antihypertenzní účinek obvykle aditivní (viz bod 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo přímých inhibitorů reninu, jako je aliskiren, je spojena s vyšší četností hypotenze, hyperkalemie a sníženou renální funkcí (s přidruženým akutním selháním ledvin) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS. Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.1).

Zejména by se neměly používat inhibitory ACE současně s blokátory receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetickou nefropatií. Užívání aliskirenu současně s inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitus nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m²) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Doplňky draslíku, draslík šetřící diuretika nebo náhražky soli obsahující draslík

Použití doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin může způsobit významné zvýšení draslíku v séru (viz bod 4.4). Pokud je užívání lisinoprilu s látkami uvedenými výše nezbytné, je doporučeno dbát opatrnosti a pravidelně kontrolovat hladiny sérového draslíku.

Pokud se podává lisinopril s diuretikem snižujícím draslík, může se hypokalemie způsobená diuretikem zlepšit.

Stolní sůl

Konzumace nadměrného množství soli může snížit antihypertenzní působení lisinoprilu.

Lithium

Lisinopril může zpomalit eliminaci lithia a zvýšit jeho toxicitu. Podávání lisinoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace nezbytná, mají se v případě nutnosti pečlivě monitorovat hladiny sérového lithia a snížit dávky lithia (viz bod 4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2

Nesteroidní antiflogistika léky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 mohou snížit antihypertenzní účinek diuretik a jiných antihypertenzních léků včetně lisinoprilu.

Současné podávání inhibitorů ACE a léků NSAID včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 může vést k vyššímu riziku zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zejména u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Kombinaci těchto léků je nutné podávat s opatrností, zejména u starších pacientů. Po zahájení současné léčby inhibitory ACE a léky NSAID se mají pacienti adekvátně hydratovat a dále se má zvážit pravidelné monitorování funkce ledvin.

Zlato

U pacientů po podání injekčních přípravků zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně lisinoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky vazodilatace včetně začervenání obličeje, nauzey, zvracení a hypotenze).

Tricyklická antidepresiva/an­tipsychotika/a­nestetika

Současné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snižování krevního tlaku (viz bod 4.4).

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Imunosupresiva

Cytotoxické léky a systémové kortikosteroidy zvyšují riziko rozvoje leukopenie.

Antidiabetika

Epidemiologické studie ukazují, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulíny, perorální hypoglykemické látky) může podpořit účinky snižující hladinu glukózy v krvi a tím i riziko hypoglykémie. Tento účinek se s vyšší pravděpodobností objevuje během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Aktivátory tkáňového plazminogenu

Současná léčba pomocí aktivátorů tkáňového plazminogenu může zvýšit riziko angioedému.

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

U pacientů současně léčených inhibitory mTOR může být vyšší riziko agioedému (viz bod 4.4).

Ko-trimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol)

U pacientů současně léčených ko-trimoxazolem (trimethoprim/sul­famethoxazol) může být vyšší riziko agioedému (viz bod 4.4).

Jiné látky

Lisinopril lze používat současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, beta-blokátory a/nebo nitráty.

Pokud byl lisinopril používán současně s propranololem, digoxinem nebo hydrochlorothi­azidem, nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Účinky současně podávaných antihypertenzních léčivých přípravků mohou být zesílené.

Nedostatek draslíku způsobený torasemidem může vyvolat nebo zhoršit příznaky digitalisové intoxikace.

Torasemid může snížit účinky antidiabetik.

Probenecid a nesteroidní antiflogistika např. indomethacin, kyselina acetylsalicylová) mohou snížit diuretické a antihypertenzní účinky torasemidu.

U pacientů užívajících vysoké dávky salicylátů se může zvýšit salicylátová toxicita pro centrální nervovou soustavu.

Torasemid, zejména ve vysokých dávkách, může zesílit následující vedlejší účinky: ototoxické a nefrotoxické účinky aminoglykosidových antibiotik (např. kanamycin, gentamicin, tobramycin), preparátů s cisplatinou a nefrotoxické účinky cefalosporinů.

Torasemid může zesílit účinky theofylinu a svalových relaxans obsahujících kurare.

Může se zvýšit kaliuretický účinek mineralokortikoidů, glukokortikoidů a laxativ.

Koncentrace sérového lithia se mohou zvýšit, pokud se lithium podává současně s torasemidem, což vede ke zvýšené toxicitě lithia.

Torasemid může snížit vazokonstrikční účinek katecholaminů (např. adrenalin, noradrenalin).

Současná léčba pomocí kolestyraminu může snížit absorpci perorálního torasemidu a tím snížit jeho účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Užívání léčivého přípravku je během těhotenství a kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud je to nutné, je třeba během těhotenství a kojení zavést jiné možnosti léčby s lepším bezpečnostním profilem.

Těhotenství

Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno

(viz body 4.3 a 4.4). Je nutné, aby ženy v plodném věku během léčby lisinoprilem používaly účinnou antikoncepci.

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství nejsou průkazné, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Není-li pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, musí pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na jinou antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.

Je-li diagnostikováno těhotenství, měla by být léčba inhibitory ACE okamžitě ukončena a v případě potřeby je třeba zahájit jinou vhodnou léčbu.

Je známo, že expozice inhibitoru ACE v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u člověka fetotoxicitu (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opožděnou osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud dojde od druhého trimestru těhotenství k expozici inhibitorům ACE, doporučuje se ultrazvukové vyšetření lebky a funkce ledvin. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, musejí být kvůli možné hypotenzi důkladně sledovány.

Kojení

Podávání léčivého přípravku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání lisinoprilu během kojení a je vhodnější používat jiné možnosti léčby, které mají lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, zejména u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Těhotenství

O užívání torasemidu u těhotných žen neexistují žádné údaje nebo existují jen omezené údaje. Diuretika nejsou vhodná pro běžnou léčbu hypertenze a edému během těhotenství, neboť mohou ovlivnit perfuzi placenty a tím i nitroděložní růs­t.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Torasemid překročil u zvířat placentární bariéru (viz bod 5.3).

Torasemid se nedoporučuje užívat během těhotenství a u žen v plodném věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je torasemid vylučován do lidského mateřského mléka. Diuretika ve vysokých dávkách působící silnou diurézu mohou inhibovat produkci mateřského mléka. Proto je torasemid během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Na fertilitu nebyly pozorovány žádné účinky (viz také bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stejně jako u jiných antihypertenziv mohou mít přípravky založené na kombinaci lisinopril-torasemid malý až středně velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Zejména na začátku léčby nebo při úpravě dávkování a také pokud se užívají v kombinaci s alkoholem, ale tyto účinky závisí na citlivosti jedince.

Při řízení nebo obsluhování stroje je nutné si uvědomit, že se občas mohou objevit závratě, poruchy vidění nebo synkopa, což mohou být známky hypotenze.

4.8    Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků je vymezena pomocí následujících pravidel:

Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Lisinopril nejčastěji přivodil následující nežádoucí účinky (frekvence vyhodnocena jako častá): kašel, závratě, bolesti hlavy, průjem. Kašel je dlouhodobý a neproduktivní.

V případě torasemidu a v závislosti na dávkování a době trvání léčby mohou nastat běžné poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy (hypovolemie, hypokalemie, hyponatremie), svalové křeče, závratě, bolest hlavy, únava, astenie a změny laboratorních parametrů, např. zvýšená hladina kyseliny močové či zvýšená hladina glukózy v krvi. Hypokalemie se může objevit během zvracení, průjmu, v případě nadměrného užívání laxativ a u pacientů s chronickým poškozením jater, zejména pokud přijímají stravu s nízkým obsahem draslíku. Běžně se mohou objevit poruchy trávení a snížená chuť k jídlu, zejména na začátku léčby.

Bylo pozorováno, že přidáním inhibitoru ACE k diuretiku se účinně tlumí metabolické poruchy, jako je hypokalemie, která se může vyskytnout z důvodu diuretické monoterapie o vysokých dávkách.

Během užívání lisinoprilu a torasemidu byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

Podezření na nežádoucí účinky lze také hlásit držiteli rozhodnutí o registraci.

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy

O předávkování u lidí jsou k dispozici omezené údaje. Mezi příznaky související s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.

Léčba

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze běžného fyziologického roztoku. Při výskytu hypotenze by se měl pacient umístit do protišokové polohy. Může být také zvážena léčba infúzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, pokud je dostupná. Pokud k předávkování došlo před krátkým časem, je vhodné provést kroky za účelem eliminace lisinoprilu (např. vyvolání zvracení, výplach žaludku, podání absorbentů a sulfátu sodného). Lisinopril je možné odstranit z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Je nutné nepřetržitě monitorovat životní funkce, koncentrace sérových elektrolytů a kreatininu.

Příznaky a projevy

Není znám žádný typický obraz intoxikace. Při předávkování se může objevit výrazná diuréza s nebezpečím ztráty tekutin a elektrolytů, což může vést k somnolenci, zmatenosti, hypotenzi a oběhovému kolapsu. Mohou se objevit gastrointestinální poruchy.

Léčba

Není znám žádný konkrétní lék. Příznaky a projevy předávkování vyžadují snížení dávky nebo vysazení torasemidu a současné doplnění tekutin a elektrolytů.

Torasemid není dialyzovatelný, a proto hemodialýza eliminaci neurychlí.

Léčba při hypovolemii: substituce objemu.

Léčba při hypokalemii: substituce draslíku.

Léčba oběhového kolapsu: protišoková poloha a léčba, pokud je nezbytná.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory ACE a diuretika, lisinopril a diuretika, ATC kód: C09BA03

Tolirasim kombinuje dvě složky s komplementárními mechanismy pro regulaci krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí a příznaky srdečního selhání, např. edému. Lisinopril patří do skupiny inhibitorů ACE a torasemid – do skupiny kličkových diuretik. Lisinopril a torasemid se používají samostatně nebo současně k léčbě hypertenze a srdečního selhání, kde jsou jejich účinky zhruba aditivní.

Lisinopril může zmírnit ztrátu draslíku spojenou s torasemidem.

Mechanismus účinku

Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE), který katalyzuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II také stimuluje sekreci aldosteronu z kůry nadledvin. Inhibice ACE vede ke snížení koncentrací angiotenzinu II, což vede k poklesu vazopresní aktivity a snížení sekrece aldosteronu. Snížená koncentrace aldosteronu může vést ke zvýšení koncentrace sérového draslíku.

Farmakodynamické účinky

Podáním lisinoprilu pacientům s městnavým srdečním selháním se snižuje dotížení (afterload) a předtížení (preload) srdce, což vede ke zvýšenému srdečnímu výdeji bez reflexní tachykardie. Dále bylo pozorováno snížení systémové cévní rezistence a tlak v plicnici v zaklínění a také příznaky srdečního selhání včetně zlepšení tolerance cvičení.

Zatímco se mechanismem, díky kterému lisinopril snižuje krevní tlak, rozumí zejména potlačení systému renin-angiotenzin-aldosteron, lisinopril je antihypertenzní látka i u pacientů s nízkoreninovou hypertenzí. Enzym ACE je identický s kininázou II, enzymem rozkládajícím bradykinin. Je třeba objasnit, hrají-li zvýšené hladiny bradykininu, potentního vazodilatačního peptidu, v terapeutickém účinku lisinoprilu nějakou roli.

Hemodynamické studie provedené u pacientů s esenciální hypertenzí ukázaly, že ke snížení krevního tlaku došlo z důvodu snížení rezistence krevního toku periferními arteriemi, což bylo někdy doprovázeno malou změnou v objemu ejekce a tepové frekvence. V klinické studii pacientů s hypertenzí, kteří byli léčeni lisinoprilem, se objevilo zvýšení v průtoku krve ledvinami bez změn glomerulární filtrace.

Klinická účinnost a bezpečnost

U většiny pacientů účastnících se klinických hodnocení začalo působení antihypertenziv po 1–2 hodinách po podání jednorázové perorální dávky lisinoprilu, maximální snížení krevního tlaku nastalo po 6 hodinách. U některých pacientů se po 2 týdnech léčby může objevit očekávané snížení krevního tlaku. Podání léku v doporučených dávkách jednou denně vyvíjí jeho antihypertenzní působení během 24 hodin.

Lisinopril je také účinný při dlouhodobé léčbě. Náhlé přerušení léčby nevedlo k okamžitému zvýšení krevního tlaku a významnému zvýšení tlaku nad hodnoty naměřené před léčbou.

Lisinopril podaný starším pacientům (65 let a více) s hypertenzí ve formě jednorázové denní dávky 20 až 80 mg byl stejně účinný jako u mladších pacientů. U klinických hodnocení neměl pacientův věk žádný vliv na bezpečnost užívání.

Aktivní látky systému renin-angiotenzin (RAS)

Ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla prováděna u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla prováděna u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní i pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II je proto nutné nepoužívat současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla realizována tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Mechanismus účinku

Torasemid je kličkové diuretikum působící natriureticky z lumen silné vzestupné části Henleho kličky, kde inhibuje nosičový systém Na⁺/K⁺/2CI^-, což inhibuje renální tubulární resorpci sodíku a chloridu. Torasemid snižuje krevní tlak snížením periferní rezistence. U pacientů s hypertenzí tento účinek navozuje normalizaci narušené rovnováhy elektrolytů, zejména z důvodu snížené aktivity volných iontů Ca2+ u arteriálních svalových buněk. Zvýšená schopnost kontrakce a citlivost cév na endogenní presorové látky, např. katecholaminy je tímto pravděpodobně snížena. Mechanismus antihypertenzního působení torasemidu však není zcela objasněn.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický profil torasemidu při nízkých dávkách je podobný thiazidové skupině ve smyslu úrovně diurézy a jejího trvání. Torasemid při vyšších dávkách indukuje silnou diurézu způsobem závislým na dávkování s vysokým stropem účinku.

U lidí nastupuje po perorálním podání diuretický účinek rychle, začátek diurézy se objevuje do 1 hodiny s více než 50 % celkové natriurézy vyprodukované během prvních 3 hodin a diuréza trvá kolem 6 až 12 hodin. U zdravých dobrovolníků bylo v rozsahu dávkování 5–100 mg pozorováno zvýšení diurézy úměrné k logaritmu dávky („vysoký strop působení“). Diuréza se může vyskytnout, pokud jiná diuretika (např. distálně působící thiazidy) působí nedostatečně, např. při poruše funkce ledvin.

Díky těmto vlastnostem redukuje torasemid edémy. Při srdečním selhání torasemid zmírňuje příznaky a tím, že snižuje předtížení a dotížení, přináší zlepšení funkčních podmínek myokardu.

Antihypertenzní účinek torasemidu po perorálním podání má v prvním týdnu léčby pomalý nástup a maximálního hypotenzního účinku dosahuje nejpozději asi po 12 týdnech.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tolirasim u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hypertenze a srdečního selhání (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání lisinoprilu se maximální sérové koncentrace objevují asi během 7 hodin. Na základě záchytu v moči je střední hodnota rozsahu absorpce lisinoprilu asi 25 % s variabilitou 6–60 % mezi pacienty v rámci hodnoceného rozsahu dávkování (5–80 mg). Absolutní biologická dostupnost se snižuje asi na 16 % u pacientů se srdečním selháním. Vstřebávání lisinoprilu není ovlivněno přítomností potravy.

Distribuce

Zdá se, že lisinopril není vázán na jiné sérové proteiny než na cirkulující angiotenzin konvertující enzym. Vazba na proteiny k tomuto inhibitoru ACE se odhaduje na 10 %. Studie na potkanech naznačují, že lisinopril slabě prochází hematoencefalickou bariérou.

Biotransformace a eliminace

Lisinopril není v organismu metabolizován a v nezměněném stavu je zcela vyloučen do moči. Bylo prokázáno, že lisinopril vedle glomerulární filtrace navíc podstupuje tubulární sekreci. Při opakovaném podání má lisinopril účinný poločas akumulace 12,6 hodin. Clearance lisinoprilu je u zdravých osob asi 50 ml/min. Během poklesu sérové hladiny byla zaznamenána prolongovaná terminální fáze, která však nevedla k akumulaci léčivé látky. Tato terminální fáze pravděpodobně odráží saturovetelnost vazby na ACE a není úměrná podané dávce.

Porucha funkce jater

Porucha funkce jater u pacientů s cirhózou vedla k nižší absorpci lisinoprilu (záchytem v moči asi o 30 %), ale k vyšší expozici (asi 50 %) v porovnání se zdravými osobami, a to z důvodu poklesu clearance.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin snižuje eliminaci lisinoprilu, který je vylučován ledvinami, ale toto snížení je klinicky významné pouze v případě, že je rychlost glomerulární filtrace nižší než 30 ml/min. U mírné až středně těžké poruchy (clearance kreatininu 30–80 ml/min) se zvýšila střední hodnota AUC jen o 13 %, zatímco u těžké poruchy funkce ledvin byl pozorován 4,5 násobný nárůst střední hodnoty AUC (clearance kreatininu 5–30 ml/min).

Lisinopril lze odstranit dialýzou. Během 4hodinové dialýzy se plazmatické koncentrace lisinoprilu snížily průměrně o 60 %, při clearance dialýzy mezi 40 a 55 ml/min.

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním mají vyšší expozici lisinoprilu v porovnání se zdravými osobami (zvýšení AUC na průměrně 125 %), ale díky záchytu lisinoprilu v moči je absorpce snížena asi o 16 % v porovnání se zdravými osobami.

Starší pacienti

Starší pacienti mají vyšší hladiny krve a vyšší hodnoty plazmatické koncentrace oblasti pod časovou křivkou (zvýšené asi na 60 %) v porovnání s mladšími subjekty.

Absorpce

Torasemid se po perorálním podání absorbuje rychle a téměř zcela a maximální sérové hladiny se dosáhne asi po 1 hodině.

Distribuce

Více než 99 % torasemidu se váže na proteiny krevní plazmy. Zřetelný distribuční objem je 12 až 15 litrů.

Biotransformace

Torasemid je metabolizován do tří metabolitů, M1, M3 a M5 postupnou oxidací, hydroxylací nebo kruhovou hydroxylací.

Eliminace

Terminální poločas torasemidu a jeho metabolitů je u zdravých subjektů 3 až 4 hodiny. Celková clearance torasemidu je 40 ml/min a renální clearance je asi 10 ml/min. Asi 80 % podané dávky je vyloučeno jako torasemid a metabolity do renálního tubulu – torasemid 24 %, M1 12 %, M3 3%, M5 41 %.

Jaterní selhání

U poruchy ledvin je poločas eliminace torasemidu nezměněn.

Současné podávání lisinoprilu a torasemidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost těchto léků. Kombinovaná tableta je bioekvivalentní k současnému podávání samostatných tablet.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Lisinopril a torasemid jsou léky, ke kterým existují rozsáhlá klinická data, a to jak u samostatné tak u kombinované formy. Všechny relevantní informace pro předepisující lékaře jsou uvedené v textu Souhrn údajů o přípravku.

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Předklinické údaje z konvenčních studií, které sledovaly obecnou farmakologii, toxicitu po opakovaném podávání, genotoxicitu a karcinogenní potenciál, neprokázaly pro člověka žádné zvláštní riziko.

U inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám, a postihují zejména lebku. Dále byly hlášeny fetotoxicita, retardace nitroděložního růstu a průchodný ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou předpokládaným důsledkem částečně přímého působení inhibitorů ACE na systém renin-angiotenzin plodu a částečně důsledkem ischemie vyplývající z hypotenze matky a ze sníženého fetálně-placentárního průtoku krve a z nedostatečného přísunu kyslíku/živin k plodu.

Změny pozorované ve studiích na toxicitu opakovaných dávek u psů a potkanů při vysokých dávkách jsou způsobené nadměrným farmakodynamickým působením (diurézou). Pozorované změny zahrnovaly: pokles tělesné hmotnosti, zvýšení kreatininu a urey a renální změny, jakou jsou tubulární dilatace a intersticiální nefritida. Bylo prokázáno, že všechny změny způsobené léky byly reverzibilní.

Reprodukční, toxikologické studie na potkanech neprokázaly teratogenní účinek, ale po vysokých dávkách u březích králíků byly pozorovány zdeformované plody. Na fertilitu nebyly pozorovány žádné účinky.

Torasemid neprokázal žádný mutagenní potenciál. Studie na karcinogenitu u potkanů a myší neprokázaly žádný tumorigenní potenciál.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Mannitol E421

Kukuřičný škrob

Předželatinovaný kukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulóza

Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistry z PVC/Al.

Tolirasim, 10 mg/5 mg, tablety

Jeden blistr obsahuje 15 tablet.

Velikosti balení: 30, 60, nebo 90 tablet.

Tolirasim, 10 mg/10 mg, 20 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, tablety

Jeden blistr obsahuje 10 tablet.

Velikosti balení: 30, 60, nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Accupharma Sp. z o.o.

Chelmska 30/34

00–725 Warszawa

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tolirasim 10 mg/5 mg tablety: 58/853/15-C

Tolirasim 10 mg/10 mg tablety: 58/854/15-C

Tolirasim 20 mg/5 mg tablety: 58/855/15-C

Tolirasim 20 mg/10 mg tablety: 58/856/15-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31. 1. 2018

Další informace o léčivu TOLIRASIM

Jak se TOLIRASIM podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 60

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Accupharma Sp. z o.o., Varšava