(Sunvepra tobolky)

Silný lék a lék na předpis

Upozornění – používejte pouze na lékařský předpis

Asunaprevir má být podáván pouze pacientům, pro které je lék považován za vhodný, pod dohledem lékaře poučeného a zkušeného v léčbě virových jaterních onemocnění.

• (1) Pacienti s přecitlivělostí na jakoukoli složku léku v anamnéze.

• (2) Pacienti se středně závažnou nebo závažnou poruchou jater (Child-Pugh klasifikace B nebo C) a pacienti

• (3) Pacienti léčení těmito léky: azolová antimykotika (perorální i injekční přípravky), klaritromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, léky obsahující kobicistát, inhibitory HIV proteázy, rifampin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, systémově podávaný dexametazon, modafinil, inhibitory HIV nenukleosidové reverzní transkriptázy (vyjma rilpivirin hydrochloridu), bosentan hydrát, přípravky obsahující třezalku tečkovanou, cyklosporin, flekainid nebo propafenon. (Viz oddíl „Lékové interakce“.)

POPIS PŘÍPRAVKU

1. Složení

Jedna tobolka přípravku Sunvepra 100 mg obsahuje 100 mg asunapreviru a tyto pomocné látky: střední nasycené triacylglyceroly, glycerol monokaprylokaprát, polysorbát 80 a butylhydroxytoluen. Tobolka obsahuje želatinu, roztok sorbitolu a sorbitanu, glycerol a oxid titaničitý.

2. Popis přípravku

Zlepšení viremie u pacientů s chronickou hepatitidou C, séroskupina 1 (genotyp 1) nebo chronickou hepatitidou C séroskupina 1 (genotyp 1) s kompenzovanou cirhózou.

• (1) Před podáním asunapreviru musí být pacient potvrzen jako HCV RNA pozitivní. Na základě histologického obrazu, jatemí funkční rezervy nebo počtu destiček apod. musí být také potvrzeno, že pacient nemá dekompenzovanou cirhózu.

• (2) Lékaři, kvalifikovaní a zkušení v léčbě virového onemocnění jater, jsou seznámeni s klinickými daty, a měli by posoudit, zda může být asunaprevir pacientům podáván nebo ne (viz oddíly „Další upozornění“ a „Klinické studie“). Co se týče pacientů dříve léčených interferonem, s podáváním asunapreviru pacientům léčeným jinými inhibitory proteázy v kombinaci s interferonem nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů musí lékař vzít do úvahy typy předchozí léčby, reakci na předchozí léčbu, přítomnost/absenci rezistentních mutací, snášenlivost u pacientů atd.

Dospělým se podává 100 mg asunapreviru perorálně dvakrát za den.

Asunaprevir v kombinaci s daklatasvirem má být podáván po dobu 24 týdnů.

1.

2.

Asunaprevir má být podáván pouze pacientům, pro které je lék považován za vhodný, pod dohledem lékaře poučeného a zkušeného v léčbě virových jaterních onemocnění.

KONTRAINDIKACE (Asunaprevir je kontraindikován u těchto pacientů.)

• (1) Pacienti s přecitlivělostí na jakoukoli složku léku v anamnéze.

• (2) Pacienti se středně závažnou nebo závažnou poruchou jater (Child-Pugh klasifikace B nebo C) a pacienti

• (3) Pacienti léčení těmito léky: azolová antimykotika (perorální i injekční přípravky), klaritromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, léky obsahující kobicistát, inhibitory HIV proteázy, rifampin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, systémově podávaný dexametazon, modafinil, inhibitory HIV nenukleosidové reverzní transkriptázy (vyjma rilpivirin hydrochloridu), bosentan hydrát, přípravky obsahující třezalku tečkovanou, cyklosporin, flekainid nebo propafenon. (Viz oddíl „Lékové interakce“.)

POPIS PŘÍPRAVKU

1. Složení

Jedna tobolka přípravku Sunvepra 100 mg obsahuje 100 mg asunapreviru a tyto pomocné látky: střední nasycené triacylglyceroly, glycerol monokaprylokaprát, polysorbát 80 a butylhydroxytoluen. Tobolka obsahuje želatinu, roztok sorbitolu a sorbitanu, glycerol a oxid titaničitý.

2. Popis přípravku

INDIKACE

Zlepšení viremie u pacientů s chronickou hepatitidou C, séroskupina 1 (genotyp 1) nebo chronickou hepatitidou C séroskupina 1 (genotyp 1) s kompenzovanou cirhózou.

Upozornění vzhledem k indikaci

• (1) Před podáním asunapreviru musí být pacient potvrzen jako HCV RNA pozitivní. Na základě histologického obrazu, jatemí funkční rezervy nebo počtu destiček apod. musí být také potvrzeno, že pacient nemá dekompenzovanou cirhózu.

• (2) Lékaři, kvalifikovaní a zkušení v léčbě virového onemocnění jater, jsou seznámeni s klinickými daty, a měli by posoudit, zda může být asunaprevir pacientům podáván nebo ne (viz oddíly „Další upozornění“ a „Klinické studie“). Co se týče pacientů dříve léčených interferonem, s podáváním asunapreviru pacientům léčeným jinými inhibitory proteázy v kombinaci s interferonem nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů musí lékař vzít do úvahy typy předchozí léčby, reakci na předchozí léčbu, přítomnost/absenci rezistentních mutací, snášenlivost u pacientů atd.

• (1) Při zahájení léčby musí být asunaprevir a daklatasvir hydrochlorid (daklatasvir) nasazeny zároveň. Jakmile je léčba zahájena, nedoporučuje se měnit dávky. Je třeba se vyhnout přerušení léčby; je-li však přerušení léčby nezbytné kvůli nežádoucím účinkům, musí být asunaprevir i daklatasvir vysazeny zároveň. Jestliže je zvažováno pokračování v léčbě, mají být pečlivě zvážena rizika a benefity. Je-li znovu zahájena léčba, musí být oba léky nasazeny zároveň.

• (2) Během léčby mají být sledovány hladiny HCV RNA. Přerušení terapie je třeba zvážit u pacientů postižených potvrzeným virologickým průlomem (nárůst HCV RNA větší než 1 logio od nadiru).

OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

1.

• (1) Pacienti se závažným poškozením ledvin (Koncentrace asunapreviru v krvi se u pacientů se závažným poškozením ledvin zvyšuje). Viz sekce Farmakokinetika.

• (2) Pacienti s infekcí virem hepatitidy B, či pacienti, kteří byli z HBV infekce vyléčeni (může dojít k reaktivaci viru hepatitidy typu B). Viz bod Důležitá opatření.

• (1) Protože asunaprevir je podáván souběžně s daklatasvirem, musí být vždy zkontrolovány odstavce“Varování”, “Kontraindikace” a “Bezpečnostní Opatření pro použití” včetně “Důležitých opatření ” a “Klinicky významných nežádoucích účinků“, uvedené v příbalové informaci pro daklatasvir.

• (2) Může dojít k dysfunkci jater a snížené funkci jater vedoucí až k selhání jater, testy na funkci jater musí být proto prováděny nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Může se vyskytnout selhání jater spojené s ikterem, ascitem, jaterní encefalopatií apod., a to s/bez zvýšení hodnot jaterních enzymů. Proto by pacienti měli být pečlivě monitorováni a pokud se vyskytne abnormalita, mají být přijata vhodná opatření, jako přerušení léčby (viz oddíl „Klinicky významné nežádoucí účinky“).

• (3) U pacientů s infekcí virem hepatitidy B, či u pacientů, kteří byli z HBV infekce vyléčeni (antigen HBs negativní a protilátka na HBc nebo HBs pozitivní), po iniciaci HCV DAA spolu s poklesem virové nálože hepatitidy typu C, byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidy typu B. Před zahájením léčby přípravkem Sunvepra by měla být potvrzena přítomnost či absence viru hepatitidy typu B. Během léčby přípravkem Sunvepra by měli být pacienti s virem hepatitidy typu B či s vyléčeným onemocněním virem hepatitidy typu B pečlivě monitorováni na příznaky a symptomy reaktivace viru hepatitidy typu B sledováním markérů jako např. HBV DNA.

3. Lékové interakce

Asunaprevir je substrátem CYP3A, p-glykoproteinu (P-gp) a organické anionty transportujícího polypeptidu (OATP) 1B1 a 2B1. Asunaprevir je inhibitor CYP2D6, OATP1B1/1B3/2B1 a P-gp, a induktor CYP3A4 (viz oddíl „FARMAKOKINETIKA“).

(1) Kontraindikace pro souběžné podávání (asunaprevir nesmí být podáván zároveň s těmito léky).

(2) Opatření pro souběžné podávání (asunaprevir musí být podáván s opatrností, je-li podáván

současně s těmito léky)

4. Nežádoucí účinky

V japonských klinických studiích kombinované terapie asunapreviru a daklatasviru byly nežádoucí účinky léku hlášeny u 241 (60,9 %) z 396 pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky byly ALT (GPT) zvýšená u 69 pacientů (17,4 %), AST (GOT) zvýšená u 57 pacientů (14,4 %), bolest hlavy u 45 pacientů (11,4 %) a pyrexie u 40 pacientů (10,1 %) (v době schválení přípravku s doplněnou indikací).

Vedlejší účinky pozorované při současném podávání asunapreviru v kombinaci s daklatasvirem jsou popsány níže.

(1) Klinicky významné nežádoucí účinky

• 1) Hepatická dysfunkce, selhání jater: ALT (GPT) zvýšený 8,6 %*, AST (GOT) zvýšený 5,6 %*, krevní bilirubin zvýšený 0,5 %**, prodloužený protrombinový čas, snížená hladina albuminu vedoucí k selhání jater spojené s ikterem, ascitem, jaterní encefalopatií se může vyskytnout.

Testy jatemích funkcí se musí provádět nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Je-li pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny ALT >10 x horní limit normálu (ULN), musí být léčba okamžitě přerušena a nesmí být obnovena. (Viz oddíl „Důležitá opatření“.)

: >5 x horní limit normálu (ULN) ** : >2,5 horní limit normálu (ULN)

• 2) Erythema multiforme (frekvence výskytu neznámá): Může se vyskytnout erythema multiforme. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni. Jsou-li pozorovány jakékoliv příznaky erythema multiforme, mají být přijata vhodná opatření jako například ukončení léčby asunaprevirem.

• 3) Trombocytopenie (frekvence výskytu není známa): Může se vyskytnout trombocytopenie. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni prováděním pravidelného laboratorního testování. Pokud jsou zachyceny jakékoliv abnormality, mají být přijata vhodná opatření jako například ukončení léčby asunaprevirem.

• 4) Intersticiální pneumonie (frekvence výskytu není známa): Může se vyskytnout intersticiální pneumonie. Jsou-li pozorovány příznaky jako kašel, dyspnoe, pyrexie či abnormální poslechový nález na hrudníku (krepitace) atp., mají být provedena vyšetření, která budou obsahovat rentgen hrudníku, CT vyšetření hrudníku či sérový test markérů. Existuje-li podezření na intersticiální pneumonii, má být léčba asunaprevirem ukončena a mají být přijata vhodná opatření.

(2) Jiné nežádoucí účinky

Jestliže jsou pozorovány kterékoli z těchto nežádoucích účinků, musí se přijmout odpovídající opatření.

Frekvence byla stanovena podle výsledků z japonských klinických studií kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem. Nežádoucí reakce, které byly hlášeny jako spontánní, byly definovány jako ty s neznámou frekvencí výskytu.

5. Použití při těhotenství, porodu nebo kojení

(1) Protože se asunaprevir používá v kombinaci s daklatasvirem, asunaprevir nesmí užívat těhotná žena nebo žena, u níž je na těhotenství podezření [Ve studiích s daklatasvirem na zvířatech byly pozorovány letální embryofetální a teratogenní účinky.]

Ve studiích na zvířatech s asunaprevirem (myši, potkani a králíci) byla pozorována snížená poporodní váha a snížená životaschopnost novorozenců u potkanů po expozici 193násobku doporučené lidské dávky (RHD) AUC. Žádná vývojová toxicita nebyla u potkanů pozorována při expozici 76násobku RHD AUC.b

(2) Kojící matky nesmí užívat asunaprevir. Jestliže je léčba asunaprevirem považována za nezbytnou, musí žena během léčby přerušit kojení. [Studie na zvířatech (potkani) prokázaly, že se asunaprevir vylučuje do mateřského mléka.]

6. Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost asunapreviru u dětí s nízkou porodní váhou, novorozenců, kojenců, malých i větších dětí nebyla stanovena. [Nejsou žádné klinické zkušenosti].

7. Předávkování

Není známé žádné antidotum při předávkování asunaprevirem. Léčba předávkování asunaprevirem musí spočívat v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování životních funkcí a sledování pacientova klinického stavu. Protože se asunaprevir silně váže na proteiny a má vysokou molekulovou hmotnost, není pravděpodobné, že by dialýza významně snížila koncentraci asunapreviru v plazmě.

8. Opatření pro použití

Opatření ohledně vydávání: u balení v blistrech musí být pacient poučen, aby před užitím lék vyjmul z balení. [Je-li plastový obal spolknut, jeho ostré rohy mohou perforovat sliznici jícnu a způsobit vážné komplikace jako mediastinitidu.]

9. Další opatření

Účinnost kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem v léčbě infekce chronickou hepatitidou C u genotypu 1 a nebyla stanovena. Zahraniční studie kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem po dobu 24 týdnů byla provedena s pacienty s infekcí chronickou hepatitidou C genotypu 1 (la a lb), kteří předtím nereagovali na peginterferon alfa plus ribavirin. Podíl pacientů s nezjistitelnou HCV RNA při sledování po léčbě po 24 týdnech byl 36,4 % (4/11) u pacientů s genotypem 1, což zahrnovalo 22,2 % (2/9) u pacientů infikovaných genotypem la.³⁾

[FARMAKOKINETIKA]

• 1. Koncentrace v plazmě a farmakokinetické parametry

(1) Jednorázové podání (výsledky u japonských pacientů) 4)

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány jednorázové stoupající perorální dávky (200, 400, 600, 900 a 1200 mg) asunapreviru nalačno. Farmakokinetické parametry jsou ukázány níže.

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro jedinou dávku asunapreviru

geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max), ***: průměr (SD) CLT/F: orální clearance

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány opakované stoupající perorální dávky asunapreviru, 200,

400 a 600 mg dvakrát denně po 14 dní nalačno. Ustálený stav byl obecně dosažen 5. den, a index akumulace pro AUC (TAU) se pohyboval v rozmezí od 1,79 do 2,38.

• ——200 m g —*—100 ni g * 600 ni g

Obrázek: Graf profilů koncentrace v plazmě v čase 14. den

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro opakované podání asunapreviru

geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max)

(3) Interakce s jídlem (výsledky u nejaponských pacientů) 5)

(4) Biologická dostupnost přípravku (výsledky u nejaponských pacientů)

Asunaprevir má být podáván pouze pacientům, pro které je lék považován za vhodný, pod dohledem lékaře poučeného a zkušeného v léčbě virových jaterních onemocnění.

KONTRAINDIKACE (Asunaprevir je kontraindikován u těchto pacientů.)

• (1) Pacienti s přecitlivělostí na jakoukoli složku léku v anamnéze.

• (2) Pacienti se středně závažnou nebo závažnou poruchou jater (Child-Pugh klasifikace B nebo C) a pacienti

• (3) Pacienti léčení těmito léky: azolová antimykotika (perorální i injekční přípravky), klaritromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, léky obsahující kobicistát, inhibitory HIV proteázy, rifampin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, systémově podávaný dexametazon, modafinil, inhibitory HIV nenukleosidové reverzní transkriptázy (vyjma rilpivirin hydrochloridu), bosentan hydrát, přípravky obsahující třezalku tečkovanou, cyklosporin, flekainid nebo propafenon. (Viz oddíl „Lékové interakce“.)

POPIS PŘÍPRAVKU

1. Složení

Jedna tobolka přípravku Sunvepra 100 mg obsahuje 100 mg asunapreviru a tyto pomocné látky: střední nasycené triacylglyceroly, glycerol monokaprylokaprát, polysorbát 80 a butylhydroxytoluen. Tobolka obsahuje želatinu, roztok sorbitolu a sorbitanu, glycerol a oxid titaničitý.

2. Popis přípravku

INDIKACE

Zlepšení viremie u pacientů s chronickou hepatitidou C, séroskupina 1 (genotyp 1) nebo chronickou hepatitidou C séroskupina 1 (genotyp 1) s kompenzovanou cirhózou.

Upozornění vzhledem k indikaci

• (1) Před podáním asunapreviru musí být pacient potvrzen jako HCV RNA pozitivní. Na základě histologického obrazu, jatemí funkční rezervy nebo počtu destiček apod. musí být také potvrzeno, že pacient nemá dekompenzovanou cirhózu.

• (2) Lékaři, kvalifikovaní a zkušení v léčbě virového onemocnění jater, jsou seznámeni s klinickými daty, a měli by posoudit, zda může být asunaprevir pacientům podáván nebo ne (viz oddíly „Další upozornění“ a „Klinické studie“). Co se týče pacientů dříve léčených interferonem, s podáváním asunapreviru pacientům léčeným jinými inhibitory proteázy v kombinaci s interferonem nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů musí lékař vzít do úvahy typy předchozí léčby, reakci na předchozí léčbu, přítomnost/absenci rezistentních mutací, snášenlivost u pacientů atd.

• (1) Při zahájení léčby musí být asunaprevir a daklatasvir hydrochlorid (daklatasvir) nasazeny zároveň. Jakmile je léčba zahájena, nedoporučuje se měnit dávky. Je třeba se vyhnout přerušení léčby; je-li však přerušení léčby nezbytné kvůli nežádoucím účinkům, musí být asunaprevir i daklatasvir vysazeny zároveň. Jestliže je zvažováno pokračování v léčbě, mají být pečlivě zvážena rizika a benefity. Je-li znovu zahájena léčba, musí být oba léky nasazeny zároveň.

• (2) Během léčby mají být sledovány hladiny HCV RNA. Přerušení terapie je třeba zvážit u pacientů postižených potvrzeným virologickým průlomem (nárůst HCV RNA větší než 1 logio od nadiru).

OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

1.

• (1) Pacienti se závažným poškozením ledvin (Koncentrace asunapreviru v krvi se u pacientů se závažným poškozením ledvin zvyšuje). Viz sekce Farmakokinetika.

• (2) Pacienti s infekcí virem hepatitidy B, či pacienti, kteří byli z HBV infekce vyléčeni (může dojít k reaktivaci viru hepatitidy typu B). Viz bod Důležitá opatření.

• (1) Protože asunaprevir je podáván souběžně s daklatasvirem, musí být vždy zkontrolovány odstavce“Varování”, “Kontraindikace” a “Bezpečnostní Opatření pro použití” včetně “Důležitých opatření ” a “Klinicky významných nežádoucích účinků“, uvedené v příbalové informaci pro daklatasvir.

• (2) Může dojít k dysfunkci jater a snížené funkci jater vedoucí až k selhání jater, testy na funkci jater musí být proto prováděny nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Může se vyskytnout selhání jater spojené s ikterem, ascitem, jaterní encefalopatií apod., a to s/bez zvýšení hodnot jaterních enzymů. Proto by pacienti měli být pečlivě monitorováni a pokud se vyskytne abnormalita, mají být přijata vhodná opatření, jako přerušení léčby (viz oddíl „Klinicky významné nežádoucí účinky“).

• (3) U pacientů s infekcí virem hepatitidy B, či u pacientů, kteří byli z HBV infekce vyléčeni (antigen HBs negativní a protilátka na HBc nebo HBs pozitivní), po iniciaci HCV DAA spolu s poklesem virové nálože hepatitidy typu C, byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidy typu B. Před zahájením léčby přípravkem Sunvepra by měla být potvrzena přítomnost či absence viru hepatitidy typu B. Během léčby přípravkem Sunvepra by měli být pacienti s virem hepatitidy typu B či s vyléčeným onemocněním virem hepatitidy typu B pečlivě monitorováni na příznaky a symptomy reaktivace viru hepatitidy typu B sledováním markérů jako např. HBV DNA.

3. Lékové interakce

Asunaprevir je substrátem CYP3A, p-glykoproteinu (P-gp) a organické anionty transportujícího polypeptidu (OATP) 1B1 a 2B1. Asunaprevir je inhibitor CYP2D6, OATP1B1/1B3/2B1 a P-gp, a induktor CYP3A4 (viz oddíl „FARMAKOKINETIKA“).

(1) Kontraindikace pro souběžné podávání (asunaprevir nesmí být podáván zároveň s těmito léky).

(2) Opatření pro souběžné podávání (asunaprevir musí být podáván s opatrností, je-li podáván

současně s těmito léky)

4. Nežádoucí účinky

V japonských klinických studiích kombinované terapie asunapreviru a daklatasviru byly nežádoucí účinky léku hlášeny u 241 (60,9 %) z 396 pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky byly ALT (GPT) zvýšená u 69 pacientů (17,4 %), AST (GOT) zvýšená u 57 pacientů (14,4 %), bolest hlavy u 45 pacientů (11,4 %) a pyrexie u 40 pacientů (10,1 %) (v době schválení přípravku s doplněnou indikací).

Vedlejší účinky pozorované při současném podávání asunapreviru v kombinaci s daklatasvirem jsou popsány níže.

(1) Klinicky významné nežádoucí účinky

• 1) Hepatická dysfunkce, selhání jater: ALT (GPT) zvýšený 8,6 %*, AST (GOT) zvýšený 5,6 %*, krevní bilirubin zvýšený 0,5 %, prodloužený protrombinový čas, snížená hladina albuminu vedoucí k selhání jater spojené s ikterem, ascitem, jaterní encefalopatií se může vyskytnout.

Testy jatemích funkcí se musí provádět nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Je-li pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny ALT >10 x horní limit normálu (ULN), musí být léčba okamžitě přerušena a nesmí být obnovena. (Viz oddíl „Důležitá opatření“.)

: >5 x horní limit normálu (ULN) ** : >2,5 horní limit normálu (ULN)

• 2) Erythema multiforme (frekvence výskytu neznámá): Může se vyskytnout erythema multiforme. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni. Jsou-li pozorovány jakékoliv příznaky erythema multiforme, mají být přijata vhodná opatření jako například ukončení léčby asunaprevirem.

• 3) Trombocytopenie (frekvence výskytu není známa): Může se vyskytnout trombocytopenie. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni prováděním pravidelného laboratorního testování. Pokud jsou zachyceny jakékoliv abnormality, mají být přijata vhodná opatření jako například ukončení léčby asunaprevirem.

• 4) Intersticiální pneumonie (frekvence výskytu není známa): Může se vyskytnout intersticiální pneumonie. Jsou-li pozorovány příznaky jako kašel, dyspnoe, pyrexie či abnormální poslechový nález na hrudníku (krepitace) atp., mají být provedena vyšetření, která budou obsahovat rentgen hrudníku, CT vyšetření hrudníku či sérový test markérů. Existuje-li podezření na intersticiální pneumonii, má být léčba asunaprevirem ukončena a mají být přijata vhodná opatření.

(2) Jiné nežádoucí účinky

Jestliže jsou pozorovány kterékoli z těchto nežádoucích účinků, musí se přijmout odpovídající opatření.

Frekvence byla stanovena podle výsledků z japonských klinických studií kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem. Nežádoucí reakce, které byly hlášeny jako spontánní, byly definovány jako ty s neznámou frekvencí výskytu.

5. Použití při těhotenství, porodu nebo kojení

(1) Protože se asunaprevir používá v kombinaci s daklatasvirem, asunaprevir nesmí užívat těhotná žena nebo žena, u níž je na těhotenství podezření [Ve studiích s daklatasvirem na zvířatech byly pozorovány letální embryofetální a teratogenní účinky.]

Ve studiích na zvířatech s asunaprevirem (myši, potkani a králíci) byla pozorována snížená poporodní váha a snížená životaschopnost novorozenců u potkanů po expozici 193násobku doporučené lidské dávky (RHD) AUC. Žádná vývojová toxicita nebyla u potkanů pozorována při expozici 76násobku RHD AUC.b

(2) Kojící matky nesmí užívat asunaprevir. Jestliže je léčba asunaprevirem považována za nezbytnou, musí žena během léčby přerušit kojení. [Studie na zvířatech (potkani) prokázaly, že se asunaprevir vylučuje do mateřského mléka.]

6. Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost asunapreviru u dětí s nízkou porodní váhou, novorozenců, kojenců, malých i větších dětí nebyla stanovena. [Nejsou žádné klinické zkušenosti].

7. Předávkování

Není známé žádné antidotum při předávkování asunaprevirem. Léčba předávkování asunaprevirem musí spočívat v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování životních funkcí a sledování pacientova klinického stavu. Protože se asunaprevir silně váže na proteiny a má vysokou molekulovou hmotnost, není pravděpodobné, že by dialýza významně snížila koncentraci asunapreviru v plazmě.

8. Opatření pro použití

Opatření ohledně vydávání: u balení v blistrech musí být pacient poučen, aby před užitím lék vyjmul z balení. [Je-li plastový obal spolknut, jeho ostré rohy mohou perforovat sliznici jícnu a způsobit vážné komplikace jako mediastinitidu.]

9. Další opatření

Účinnost kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem v léčbě infekce chronickou hepatitidou C u genotypu 1 a nebyla stanovena. Zahraniční studie kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem po dobu 24 týdnů byla provedena s pacienty s infekcí chronickou hepatitidou C genotypu 1 (la a lb), kteří předtím nereagovali na peginterferon alfa plus ribavirin. Podíl pacientů s nezjistitelnou HCV RNA při sledování po léčbě po 24 týdnech byl 36,4 % (4/11) u pacientů s genotypem 1, což zahrnovalo 22,2 % (2/9) u pacientů infikovaných genotypem la.³⁾

[FARMAKOKINETIKA]

• 1. Koncentrace v plazmě a farmakokinetické parametry

(1) Jednorázové podání (výsledky u japonských pacientů) 4)

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány jednorázové stoupající perorální dávky (200, 400, 600, 900 a 1200 mg) asunapreviru nalačno. Farmakokinetické parametry jsou ukázány níže.

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro jedinou dávku asunapreviru

geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max), ***: průměr (SD) CLT/F: orální clearance

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány opakované stoupající perorální dávky asunapreviru, 200,

400 a 600 mg dvakrát denně po 14 dní nalačno. Ustálený stav byl obecně dosažen 5. den, a index akumulace pro AUC (TAU) se pohyboval v rozmezí od 1,79 do 2,38.

• ——200 m g —*—100 ni g * 600 ni g

Obrázek: Graf profilů koncentrace v plazmě v čase 14. den

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro opakované podání asunapreviru

geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max)

(3) Interakce s jídlem (výsledky u nejaponských pacientů) 5)

U zdravých dobrovolníků zvýšilo podání 100 mg asunapreviru v měkké tobolce s velmi tučným jídlem (95 lkcal, tuk 54,7 g) míru absorpce ve srovnání s podmínkami nalačno, ale nemělo klinicky významný účinek na celkovou biologickou dostupnost asunapreviru, s nárůstem Cmax o 34 % a AUC o 20 %. Tmax asunapreviru, když byl podán s jídlem, dosáhl asi 1,5 hodiny po podání oproti asi 2,5 hodinám, když byl podán nalačno.

(4) Biologická dostupnost přípravku (výsledky u nejaponských pacientů)

Byla odhadnuta biologická dostupnost u měkké tobolky (100 mg měkká tobolka nalačno) ve srovnání s tabletou (200 mg tableta se standardním jídlem). Poměr geometrických průměrů (měkká tobolka/tableta) byl 2,227 pro AUC a 4,087 pro Cmax, a biologická dostupnost u měkké tobolky byla vyšší než u tablety.

2. Distribuce (výsledky u nejaponských subjektů)7’

Vazba asunapreviru na proteiny v plazmě u pacientů s chronickou hepatitidou C byla vyšší než 99 % a nebyla závislá na dávce ve studovaném rozsahu (200 až 600 mg dvakrát denně). Po intravenózní dávce 100 pg [14C]-asunapreviru u zdravých dobrovolníků byl odhadovaný distribuční objem v ustáleném stavu 1941.

• 3. Metabolismus / vylučování (in vitro a výsledky u nejaponských pacientů)8)9) In vitro studie ukazují, že metabolismus asunapreviru je primárně zprostředkovaný CYP3A, a asunaprevir je substrátem OATP 1B1 a2Bl. Po jednorázové perorální dávce [uCj-asunapreviru zdravým dobrovolníkům bylo 84 % celkové radioaktivity nalezeno ve stolici (primárně jako metabolity, 7,5 % jako nezměněný lék) a méně než 1 % bylo zjištěno v moči (primárně jako metabolity). Většinu cirkulující radioaktivity v lidské plazmě představoval nezměněný asunaprevir a dále zde bylo nalezeno několik menších metabolitů (méně než 10 % z celkové expozice asunapreviru a jeho metabolitům po opakovaném podání asunapreviru).

4. Pacienti s hepatickou dysfunkcí (výsledky u nejaponských pacientů) 10)

Farmakokinetika asunapreviru byla studována u subjektů bez HCV infekce s mírným (Child-Pugh A), středně závažným (Child-Pugh B) a závažným (Child-Pugh C) poškozením jater, a byla srovnávána se subjekty bez poškození. Pacienti užívali asunaprevir 200 mg dvakrát denně po 7 dní. Mírné poškození jater mělo minimální účinek na farmakokinetiku asunapreviru. Expozice asunapreviru v ustáleném stavu (Cmax a AUC) byly znatelně vyšší u pacientů se středně závažným (5,0násobně a 9,8násobně) nebo vážným poškozením jater (22,9násobně a 32,1 násobně), než u subjektů bez poškození.

5. Pacienti s dysfunkcí ledvin (výsledky u nejaponských pacientů) 11)12)

Pacientům bez HCV infekce s ledvinovým onemocněním v konečném stadiu (ESRD), podstupujícím hemodialýzu, a subjektům s normální funkcí ledvin (CLcr: více než 90 ml/min) bylo podáváno 100 mg asunapreviru v měkké tobolce dvakrát denně po 7 dní. AUC asunapreviru bylo o 10,1 % nižší a Cmax byl o 28,6 % vyšší u pacientů s ESRD ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.

Farmakokinetické vlastnosti asunapreviru byly studovány u pacientů bez HCV infekce s normální funkcí ledvin nebo u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin po podání fixní kombinace asunapreviru / daklatasviru / beclabuviru v tabletách (v Japonsku není schválena) (tabulka 3).

AUC byla dvojnásobně vyšší u pacientů se závažnou poruchou ledvin, kteří nepodstupují hemodialýzu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Pacienti s ESRD měli brzy po hemodialýze 11 % pokles v Cmax a 16 % pokles v AUC. 

Tabulka 3: Vliv poškození ledvin na farmakokinetické parametry asunapreviru

• a) Pacienti užívali fixní kombinaci 200 mg asunapreviru, 30 mg daklatasviru a 75 mg beclabuviru v tabletách a beclabuvir 75 mg tabletu dvakrát denně a PK parametry byly stanovovány 10. den

• b) Pacienti užívali fixní kombinaci 200 mg asunapreviru, 30 mg daklatasviru a 75 mg beclabuviru v tabletách a beclabuvir 75 mg tabletu dvakrát denně a PK parametry byly stanovovány 12. den

• c) Předpokládané hodnoty PK asunapreviru z regresní analýzy CrCl u normální funkce ledvin (N=8) a mírného, středně závažného a závažného poškození ledvin vyjma skupiny ESRD.

• d) Geometrický průměr poměru hodnot u pacientů s ESRD na hemodialýze k hodnotám pacientů s normální funkcí ledvin (N=8).

• 7. Interakce

(1) in vitro studie

CYP3A se podílí na eliminaci asunapreviru. Proto mohou středně silné nebo silné induktory CYP3A snížit hladinu asunapreviru v plazmě, a střední nebo středně silné inhibitory CYP3A mohou hladinu asunapreviru v plazmě zvýšit. Asunaprevir je také substrátem P-gp. OATP1B1 a OATP2B1 se podílejí na distribuci asunapreviru v játrech. Proto mohou silné inhibitory transportu zprostředkovaného OATP zvýšit koncentraci asunapreviru v plazmě a mohou snížit jeho terapeutickou účinnost redukováním distribuce do jater.

Asunaprevir je středně silný inhibitor CYP2D6 (IC50 = 5,7 pM), slabý inhibitor OATP 1B1/1B3/2B1 -(IC50 = 0,3 – 3,0 |1M) a transportu zprostředkovaného P-gp (IC50 = 50,6 pM), a slabý induktorCYP3A. 9 Asunaprevir in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2C9, ani CYP2C19 (IC50 >40 pM). In vitro byl asunaprevir slabým inhibitorem OAT1 a OAT3, a OCTI (IC50 = 11,8 – 77,6 pM).

(2) Klinické studie (výsledky u nejaponských pacientů) Tabulka:Účinky současně podávaných léků na farmakokinetiku asunapreviru

a : Tvrdá tobolka

b : Výsledky jsou upraveny na 600 mg dávku, c: Tableta.

d : Suspenze

asunapreviru na farmakokinetiku současně podávaných léků

Tabulka:

a: Tvrdá tobolka

b : Výsledky jsou upraveny na 600 mg dávku.

c : Tableta

d : N=15

e:N=16

neléčení nebo intolerantní IFN pacienti), případně na terapii interferonem plus ribavirinem nereagovali (dále jen IFN neodpovídající pacienti).

Podíl pacientů, kteří měli HCV RNA pod dolním limitem kvantifikace (LLOQ) při kontrole 24. týden po léčbě (SVR24), byl 84,7 % (188/222) pro všechny pacienty, 87,4 % (118/135) pro nezpůsobilé neléčené nebo IFN intolerantní pacienty, a 80,5 % (70/87) pro IFN neodpovídající pacienty. U celkové populace byl podíl SVR24 84,0 % (168/200) u pacientů bez cirhózy a 90,9 % (20/22) u pacientů s cirhózou.

a: Pacienti, kteří nemohli užívat IFN terapii kvůli anemii, neutropenii, trombocytopenii, depresím, jiným komplikacím nebo pokročilému věku / pacienti, kteří přerušili předešlou terapii kvůli nežádoucím účinkům IFN nebo ribavirinu.

b: Pacienti s cirhózou doloženou jatemí biopsií nebo laparoskopií (bez ohledu na to, kdy byla provedena) nebo s odlišnou funkcí, užívajících gama-globulin, hyaluronát a destička (Ikeda et al.29), pokud není žádný doklad o biopsii nebo laparoskopií.

2. Pacienti vhodní pro léčbu interferonem, dosud neléčení nebo na léčbu nereagující (AI447031)30)

• V této otevřené srovnávací studii fáze 3 dostávali dosud neléčení pacienti vhodní pro léčbu interferonem s chronickou hepatitidou C, genotypem 1 b buď kombinaci asunapreviru a daklatasviru nebo kombinaci telapreviru, peginterferonu alfa-2b a ribavirinu po dobu 24 týdnů. Hodnoty SVR 12 (HCV RNA nižší než LLoQ TD nebo TND při sledování ve 12.týdnu po léčbě) v rameni daklatasvir + asunaprevir byly 89,1 % (106/119, 95 % Cl: 83,5 % – 94,7 %) a v rameni telaprevir + peginterferon + ribavirin činily 62,2 % (69/111,95 % Cl: 53,1 % – 71,2 %).

• V této studii také pacienti, u kterých již došlo k virologickému relapsu po HCV terapii obsahující interferon, užívali asunaprevir a daklatasvir v kombinaci po dobu 24 týdnů. Hodnota SVR 12 u relabujících byla 95,5 % (21/22).

Tabulka 5: Hodnoty SVR u pacientů užívajících daklatasvir a asunaprevir (AI447031)

3. Hodnoty SVR24 podle přítomnosti polymorfísmů na počátku léčby3 (tabulka 6)

a: Sekvenční metoda: Přímá sekvence s použitím DNA analyzátoru ABI 3730XL

b: SVR24 u 214 pacientů s amplifikací NS5A oblasti na počátku léčby c: SVR24 u 129 pacientů s amplifikací NS5A oblasti na počátku léčby d: L31 M/V byla zjištěna v AI447026 a L31 I/M v AI447031.

[FARMAKOLOGIE]

1. Mechanismus účinku 31)32)

Asunaprevir je inhibitor HCV NS3/4A proteázy. Tato NS3/4A proteáza je odpovědná za zpracování HCV polyproteinu při získání zralých virových proteinů potřebných pro virovou replikaci.

2. Antivirová aktivita 31)32)33)34)

V biochemických testech je asunaprevir nejaktivnější proti komplexům NS3/4A proteázy představujícím HCV genotyp 1 (genotyp la ICso [50% inhibiční koncentrace] = 0,7 to 1,8 nmol/1; genotyp lb ICso= 0,3 nmol/1) a ukazuje sníženou aktivitu proti genotypu 2 (genotyp 2a ICso = 15 nmol/1; genotyp 2b ICso = 78 nmol/1). V testech HCV replikonů inhiboval asunaprevir replikaci HCV genotypu la, lb a 2a s účinnou koncentrací (50 % redukce, ECso) s hodnotami 4; 1,2 a 230 nmol/1.

Asunaprevir vykázal aditivní a/nebo synergické interakce s daklatasvirem, interferonem alfa a ribavirinem ve studiích s kombinací dvou nebo tří léků při použití HCV replikonového systému.

3. Léková rezistence35)

4. Křížová rezistence3I)36>

Asunaprevir má být podáván pouze pacientům, pro které je lék považován za vhodný, pod dohledem lékaře poučeného a zkušeného v léčbě virových jaterních onemocnění.

KONTRAINDIKACE (Asunaprevir je kontraindikován u těchto pacientů.)

• (1) Pacienti s přecitlivělostí na jakoukoli složku léku v anamnéze.

• (2) Pacienti se středně závažnou nebo závažnou poruchou jater (Child-Pugh klasifikace B nebo C) a pacienti

• (3) Pacienti léčení těmito léky: azolová antimykotika (perorální i injekční přípravky), klaritromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, léky obsahující kobicistát, inhibitory HIV proteázy, rifampin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, systémově podávaný dexametazon, modafinil, inhibitory HIV nenukleosidové reverzní transkriptázy (vyjma rilpivirin hydrochloridu), bosentan hydrát, přípravky obsahující třezalku tečkovanou, cyklosporin, flekainid nebo propafenon. (Viz oddíl „Lékové interakce“.)

POPIS PŘÍPRAVKU

1. Složení

Jedna tobolka přípravku Sunvepra 100 mg obsahuje 100 mg asunapreviru a tyto pomocné látky: střední nasycené triacylglyceroly, glycerol monokaprylokaprát, polysorbát 80 a butylhydroxytoluen. Tobolka obsahuje želatinu, roztok sorbitolu a sorbitanu, glycerol a oxid titaničitý.

2. Popis přípravku

INDIKACE

Zlepšení viremie u pacientů s chronickou hepatitidou C, séroskupina 1 (genotyp 1) nebo chronickou hepatitidou C séroskupina 1 (genotyp 1) s kompenzovanou cirhózou.

Upozornění vzhledem k indikaci

• (1) Před podáním asunapreviru musí být pacient potvrzen jako HCV RNA pozitivní. Na základě histologického obrazu, jatemí funkční rezervy nebo počtu destiček apod. musí být také potvrzeno, že pacient nemá dekompenzovanou cirhózu.

• (2) Lékaři, kvalifikovaní a zkušení v léčbě virového onemocnění jater, jsou seznámeni s klinickými daty, a měli by posoudit, zda může být asunaprevir pacientům podáván nebo ne (viz oddíly „Další upozornění“ a „Klinické studie“). Co se týče pacientů dříve léčených interferonem, s podáváním asunapreviru pacientům léčeným jinými inhibitory proteázy v kombinaci s interferonem nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů musí lékař vzít do úvahy typy předchozí léčby, reakci na předchozí léčbu, přítomnost/absenci rezistentních mutací, snášenlivost u pacientů atd.

• (1) Při zahájení léčby musí být asunaprevir a daklatasvir hydrochlorid (daklatasvir) nasazeny zároveň. Jakmile je léčba zahájena, nedoporučuje se měnit dávky. Je třeba se vyhnout přerušení léčby; je-li však přerušení léčby nezbytné kvůli nežádoucím účinkům, musí být asunaprevir i daklatasvir vysazeny zároveň. Jestliže je zvažováno pokračování v léčbě, mají být pečlivě zvážena rizika a benefity. Je-li znovu zahájena léčba, musí být oba léky nasazeny zároveň.

• (2) Během léčby mají být sledovány hladiny HCV RNA. Přerušení terapie je třeba zvážit u pacientů postižených potvrzeným virologickým průlomem (nárůst HCV RNA větší než 1 logio od nadiru).

OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

1.

• (1) Pacienti se závažným poškozením ledvin (Koncentrace asunapreviru v krvi se u pacientů se závažným poškozením ledvin zvyšuje). Viz sekce Farmakokinetika.

• (2) Pacienti s infekcí virem hepatitidy B, či pacienti, kteří byli z HBV infekce vyléčeni (může dojít k reaktivaci viru hepatitidy typu B). Viz bod Důležitá opatření.

• (1) Protože asunaprevir je podáván souběžně s daklatasvirem, musí být vždy zkontrolovány odstavce“Varování”, “Kontraindikace” a “Bezpečnostní Opatření pro použití” včetně “Důležitých opatření ” a “Klinicky významných nežádoucích účinků“, uvedené v příbalové informaci pro daklatasvir.

• (2) Může dojít k dysfunkci jater a snížené funkci jater vedoucí až k selhání jater, testy na funkci jater musí být proto prováděny nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Může se vyskytnout selhání jater spojené s ikterem, ascitem, jaterní encefalopatií apod., a to s/bez zvýšení hodnot jaterních enzymů. Proto by pacienti měli být pečlivě monitorováni a pokud se vyskytne abnormalita, mají být přijata vhodná opatření, jako přerušení léčby (viz oddíl „Klinicky významné nežádoucí účinky“).

• (3) U pacientů s infekcí virem hepatitidy B, či u pacientů, kteří byli z HBV infekce vyléčeni (antigen HBs negativní a protilátka na HBc nebo HBs pozitivní), po iniciaci HCV DAA spolu s poklesem virové nálože hepatitidy typu C, byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidy typu B. Před zahájením léčby přípravkem Sunvepra by měla být potvrzena přítomnost či absence viru hepatitidy typu B. Během léčby přípravkem Sunvepra by měli být pacienti s virem hepatitidy typu B či s vyléčeným onemocněním virem hepatitidy typu B pečlivě monitorováni na příznaky a symptomy reaktivace viru hepatitidy typu B sledováním markérů jako např. HBV DNA.

3. Lékové interakce

Asunaprevir je substrátem CYP3A, p-glykoproteinu (P-gp) a organické anionty transportujícího polypeptidu (OATP) 1B1 a 2B1. Asunaprevir je inhibitor CYP2D6, OATP1B1/1B3/2B1 a P-gp, a induktor CYP3A4 (viz oddíl „FARMAKOKINETIKA“).

(1) Kontraindikace pro souběžné podávání (asunaprevir nesmí být podáván zároveň s těmito léky).

(2) Opatření pro souběžné podávání (asunaprevir musí být podáván s opatrností, je-li podáván

současně s těmito léky)

4. Nežádoucí účinky

V japonských klinických studiích kombinované terapie asunapreviru a daklatasviru byly nežádoucí účinky léku hlášeny u 241 (60,9 %) z 396 pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky byly ALT (GPT) zvýšená u 69 pacientů (17,4 %), AST (GOT) zvýšená u 57 pacientů (14,4 %), bolest hlavy u 45 pacientů (11,4 %) a pyrexie u 40 pacientů (10,1 %) (v době schválení přípravku s doplněnou indikací).

Vedlejší účinky pozorované při současném podávání asunapreviru v kombinaci s daklatasvirem jsou popsány níže.

(1) Klinicky významné nežádoucí účinky

• 1) Hepatická dysfunkce, selhání jater: ALT (GPT) zvýšený 8,6 %*, AST (GOT) zvýšený 5,6 %*, krevní bilirubin zvýšený 0,5 %, prodloužený protrombinový čas, snížená hladina albuminu vedoucí k selhání jater spojené s ikterem, ascitem, jaterní encefalopatií se může vyskytnout.

Testy jatemích funkcí se musí provádět nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Je-li pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny ALT >10 x horní limit normálu (ULN), musí být léčba okamžitě přerušena a nesmí být obnovena. (Viz oddíl „Důležitá opatření“.)

: >5 x horní limit normálu (ULN) ** : >2,5 horní limit normálu (ULN)

• 2) Erythema multiforme (frekvence výskytu neznámá): Může se vyskytnout erythema multiforme. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni. Jsou-li pozorovány jakékoliv příznaky erythema multiforme, mají být přijata vhodná opatření jako například ukončení léčby asunaprevirem.

• 3) Trombocytopenie (frekvence výskytu není známa): Může se vyskytnout trombocytopenie. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni prováděním pravidelného laboratorního testování. Pokud jsou zachyceny jakékoliv abnormality, mají být přijata vhodná opatření jako například ukončení léčby asunaprevirem.

• 4) Intersticiální pneumonie (frekvence výskytu není známa): Může se vyskytnout intersticiální pneumonie. Jsou-li pozorovány příznaky jako kašel, dyspnoe, pyrexie či abnormální poslechový nález na hrudníku (krepitace) atp., mají být provedena vyšetření, která budou obsahovat rentgen hrudníku, CT vyšetření hrudníku či sérový test markérů. Existuje-li podezření na intersticiální pneumonii, má být léčba asunaprevirem ukončena a mají být přijata vhodná opatření.

(2) Jiné nežádoucí účinky

Jestliže jsou pozorovány kterékoli z těchto nežádoucích účinků, musí se přijmout odpovídající opatření.

Frekvence byla stanovena podle výsledků z japonských klinických studií kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem. Nežádoucí reakce, které byly hlášeny jako spontánní, byly definovány jako ty s neznámou frekvencí výskytu.

5. Použití při těhotenství, porodu nebo kojení

(1) Protože se asunaprevir používá v kombinaci s daklatasvirem, asunaprevir nesmí užívat těhotná žena nebo žena, u níž je na těhotenství podezření [Ve studiích s daklatasvirem na zvířatech byly pozorovány letální embryofetální a teratogenní účinky.]

Ve studiích na zvířatech s asunaprevirem (myši, potkani a králíci) byla pozorována snížená poporodní váha a snížená životaschopnost novorozenců u potkanů po expozici 193násobku doporučené lidské dávky (RHD) AUC. Žádná vývojová toxicita nebyla u potkanů pozorována při expozici 76násobku RHD AUC.b

(2) Kojící matky nesmí užívat asunaprevir. Jestliže je léčba asunaprevirem považována za nezbytnou, musí žena během léčby přerušit kojení. [Studie na zvířatech (potkani) prokázaly, že se asunaprevir vylučuje do mateřského mléka.]

6. Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost asunapreviru u dětí s nízkou porodní váhou, novorozenců, kojenců, malých i větších dětí nebyla stanovena. [Nejsou žádné klinické zkušenosti].

7. Předávkování

Není známé žádné antidotum při předávkování asunaprevirem. Léčba předávkování asunaprevirem musí spočívat v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování životních funkcí a sledování pacientova klinického stavu. Protože se asunaprevir silně váže na proteiny a má vysokou molekulovou hmotnost, není pravděpodobné, že by dialýza významně snížila koncentraci asunapreviru v plazmě.

8. Opatření pro použití

Opatření ohledně vydávání: u balení v blistrech musí být pacient poučen, aby před užitím lék vyjmul z balení. [Je-li plastový obal spolknut, jeho ostré rohy mohou perforovat sliznici jícnu a způsobit vážné komplikace jako mediastinitidu.]

9. Další opatření

Účinnost kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem v léčbě infekce chronickou hepatitidou C u genotypu 1 a nebyla stanovena. Zahraniční studie kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem po dobu 24 týdnů byla provedena s pacienty s infekcí chronickou hepatitidou C genotypu 1 (la a lb), kteří předtím nereagovali na peginterferon alfa plus ribavirin. Podíl pacientů s nezjistitelnou HCV RNA při sledování po léčbě po 24 týdnech byl 36,4 % (4/11) u pacientů s genotypem 1, což zahrnovalo 22,2 % (2/9) u pacientů infikovaných genotypem la.³⁾

[FARMAKOKINETIKA]

• 1. Koncentrace v plazmě a farmakokinetické parametry

(1) Jednorázové podání (výsledky u japonských pacientů) 4)

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány jednorázové stoupající perorální dávky (200, 400, 600, 900 a 1200 mg) asunapreviru nalačno. Farmakokinetické parametry jsou ukázány níže.

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro jedinou dávku asunapreviru

geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max), ***: průměr (SD) CLT/F: orální clearance

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány opakované stoupající perorální dávky asunapreviru, 200,

400 a 600 mg dvakrát denně po 14 dní nalačno. Ustálený stav byl obecně dosažen 5. den, a index akumulace pro AUC (TAU) se pohyboval v rozmezí od 1,79 do 2,38.

• ——200 m g —*—100 ni g * 600 ni g

Obrázek: Graf profilů koncentrace v plazmě v čase 14. den

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro opakované podání asunapreviru

geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max)

(3) Interakce s jídlem (výsledky u nejaponských pacientů) 5)

U zdravých dobrovolníků zvýšilo podání 100 mg asunapreviru v měkké tobolce s velmi tučným jídlem (95 lkcal, tuk 54,7 g) míru absorpce ve srovnání s podmínkami nalačno, ale nemělo klinicky významný účinek na celkovou biologickou dostupnost asunapreviru, s nárůstem Cmax o 34 % a AUC o 20 %. Tmax asunapreviru, když byl podán s jídlem, dosáhl asi 1,5 hodiny po podání oproti asi 2,5 hodinám, když byl podán nalačno.

(4) Biologická dostupnost přípravku (výsledky u nejaponských pacientů)

Byla odhadnuta biologická dostupnost u měkké tobolky (100 mg měkká tobolka nalačno) ve srovnání s tabletou (200 mg tableta se standardním jídlem). Poměr geometrických průměrů (měkká tobolka/tableta) byl 2,227 pro AUC a 4,087 pro Cmax, a biologická dostupnost u měkké tobolky byla vyšší než u tablety.

2. Distribuce (výsledky u nejaponských subjektů)7’

Vazba asunapreviru na proteiny v plazmě u pacientů s chronickou hepatitidou C byla vyšší než 99 % a nebyla závislá na dávce ve studovaném rozsahu (200 až 600 mg dvakrát denně). Po intravenózní dávce 100 pg [14C]-asunapreviru u zdravých dobrovolníků byl odhadovaný distribuční objem v ustáleném stavu 1941.

• 3. Metabolismus / vylučování (in vitro a výsledky u nejaponských pacientů)8)9) In vitro studie ukazují, že metabolismus asunapreviru je primárně zprostředkovaný CYP3A, a asunaprevir je substrátem OATP 1B1 a2Bl. Po jednorázové perorální dávce uCj-asunapreviru zdravým dobrovolníkům bylo 84 % celkové radioaktivity nalezeno ve stolici (primárně jako metabolity, 7,5 % jako nezměněný lék) a méně než 1 % bylo zjištěno v moči (primárně jako metabolity). Většinu cirkulující radioaktivity v lidské plazmě představoval nezměněný asunaprevir a dále zde bylo nalezeno několik menších metabolitů (méně než 10 % z celkové expozice asunapreviru a jeho metabolitům po opakovaném podání asunapreviru).

4. Pacienti s hepatickou dysfunkcí (výsledky u nejaponských pacientů) 10)

Farmakokinetika asunapreviru byla studována u subjektů bez HCV infekce s mírným (Child-Pugh A), středně závažným (Child-Pugh B) a závažným (Child-Pugh C) poškozením jater, a byla srovnávána se subjekty bez poškození. Pacienti užívali asunaprevir 200 mg dvakrát denně po 7 dní. Mírné poškození jater mělo minimální účinek na farmakokinetiku asunapreviru. Expozice asunapreviru v ustáleném stavu (Cmax a AUC) byly znatelně vyšší u pacientů se středně závažným (5,0násobně a 9,8násobně) nebo vážným poškozením jater (22,9násobně a 32,1 násobně), než u subjektů bez poškození.

5. Pacienti s dysfunkcí ledvin (výsledky u nejaponských pacientů) 11)12)

Pacientům bez HCV infekce s ledvinovým onemocněním v konečném stadiu (ESRD), podstupujícím hemodialýzu, a subjektům s normální funkcí ledvin (CLcr: více než 90 ml/min) bylo podáváno 100 mg asunapreviru v měkké tobolce dvakrát denně po 7 dní. AUC asunapreviru bylo o 10,1 % nižší a Cmax byl o 28,6 % vyšší u pacientů s ESRD ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.

Farmakokinetické vlastnosti asunapreviru byly studovány u pacientů bez HCV infekce s normální funkcí ledvin nebo u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin po podání fixní kombinace asunapreviru / daklatasviru / beclabuviru v tabletách (v Japonsku není schválena) (tabulka 3).

AUC byla dvojnásobně vyšší u pacientů se závažnou poruchou ledvin, kteří nepodstupují hemodialýzu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Pacienti s ESRD měli brzy po hemodialýze 11 % pokles v Cmax a 16 % pokles v AUC. 

Tabulka 3: Vliv poškození ledvin na farmakokinetické parametry asunapreviru

• a) Pacienti užívali fixní kombinaci 200 mg asunapreviru, 30 mg daklatasviru a 75 mg beclabuviru v tabletách a beclabuvir 75 mg tabletu dvakrát denně a PK parametry byly stanovovány 10. den

• b) Pacienti užívali fixní kombinaci 200 mg asunapreviru, 30 mg daklatasviru a 75 mg beclabuviru v tabletách a beclabuvir 75 mg tabletu dvakrát denně a PK parametry byly stanovovány 12. den

• c) Předpokládané hodnoty PK asunapreviru z regresní analýzy CrCl u normální funkce ledvin (N=8) a mírného, středně závažného a závažného poškození ledvin vyjma skupiny ESRD.

• d) Geometrický průměr poměru hodnot u pacientů s ESRD na hemodialýze k hodnotám pacientů s normální funkcí ledvin (N=8).

• 7. Interakce

(1) in vitro studie

CYP3A se podílí na eliminaci asunapreviru. Proto mohou středně silné nebo silné induktory CYP3A snížit hladinu asunapreviru v plazmě, a střední nebo středně silné inhibitory CYP3A mohou hladinu asunapreviru v plazmě zvýšit. Asunaprevir je také substrátem P-gp. OATP1B1 a OATP2B1 se podílejí na distribuci asunapreviru v játrech. Proto mohou silné inhibitory transportu zprostředkovaného OATP zvýšit koncentraci asunapreviru v plazmě a mohou snížit jeho terapeutickou účinnost redukováním distribuce do jater.

Asunaprevir je středně silný inhibitor CYP2D6 (IC50 = 5,7 pM), slabý inhibitor OATP 1B1/1B3/2B1 -(IC50 = 0,3 – 3,0

1. Mechanismus účinku 31)32)

Asunaprevir je inhibitor HCV NS3/4A proteázy. Tato NS3/4A proteáza je odpovědná za zpracování HCV polyproteinu při získání zralých virových proteinů potřebných pro virovou replikaci.

2. Antivirová aktivita 31)32)33)34)

V biochemických testech je asunaprevir nejaktivnější proti komplexům NS3/4A proteázy představujícím HCV genotyp 1 (genotyp la ICso [50% inhibiční koncentrace] = 0,7 to 1,8 nmol/1; genotyp lb ICso= 0,3 nmol/1) a ukazuje sníženou aktivitu proti genotypu 2 (genotyp 2a ICso = 15 nmol/1; genotyp 2b ICso = 78 nmol/1). V testech HCV replikonů inhiboval asunaprevir replikaci HCV genotypu la, lb a 2a s účinnou koncentrací (50 % redukce, ECso) s hodnotami 4; 1,2 a 230 nmol/1.

Asunaprevir vykázal aditivní a/nebo synergické interakce s daklatasvirem, interferonem alfa a ribavirinem ve studiích s kombinací dvou nebo tří léků při použití HCV replikonového systému.

3. Léková rezistence35)

U pacientů, kteří v klinických studiích kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem nedosáhli SVR24 , byly při selhání léčby obvykle zjištěny vznikající substituce rezistentní k daklatasviru (NS5A-Y93H a/nebo L31 rezistenční substituce) spolu se substitucemi rezistentními k asunapreviru (varianty NS3-D168).

Selekce rezistence HCV replikonových buněk s asunaprevirem vedly k identifikaci a charakterizaci aminokyselinových substitucí, které přenášejí rezistenci k asunapreviru. Genotypová analýza domény proteázy NS3 v průlomu replikonů genotypu lb odhalila substituce na reziduu aktivní strany Dl68 (D168A/G/H/V/Y). Hodnoty ECsopro rekombinantní replikony genotypu lb s těmito substitucemi byly 16–280násobky hodnot divokého typu.

4. Křížová rezistence3I)36>

HCV replikony exprimující s asunaprevirem spojené rezistenční substituce zůstaly plně citlivé na jiná přímo působící antivirotika s jiným mechanismem účinku, jako je inhibitor HCV NS5A. Ukázalo se, že NS3 aminokyselinové substituce na V36 a T54, které se objevily u pacientů léčených telaprevirem, které nedosáhly SVR, měly minimální účinky na anti-HCV aktivitu asunapreviru. Naopak, NS3 aminokyselinové substituce R155K, V36M+R155K a A156T/V, které se objevily u subjektů léčených telaprevirem, které nedosáhly SVR, vykázaly sníženou citlivost k asunapreviru (6– 55násobný úbytek). Klíčové substituce simepreviru, spojené s rezistencí, byly zjištěny naNS3 aminokyselinových pozicích F43, Q80, R155, A156 a Dl 68. Hodnoty ECso pro AS V byly dvakrát až 26krát potentnější, než hodnoty získané pro simeprevir proti HCV replikonům uchovávajícím tyto substituce.

Nechráněný název: Asunaprevir

Chemický název: Ze/7-butyl {(25)-1 -[(25,47?)-4-( {7-chloro-4-metoxyisochinolin-1 -yl} oxy)-2-({( 17?,25)-1 -[(cyklopropan­sulfony l)karbamoy 1] –2-eteny lcyklopropy 1} karbamoy l)pyrrol idin-1 -y 1] –3,3 -dimethyl-1 -oxobutan-2-y 1} karbamát

Molekulární vzorec: C35H46CIN5O9S

Molekulová hmotnost: 748,29

Strukturální vzorec:

CK.NH o

ch3

Popis: Asunaprevir je bílý až bělavý prášek. Je dobře rozpustný v acetonitrilu nebo dimetysulfoxidu, málo rozpustný v etanolu (99,5) a prakticky nerozpustný ve vodě.

Sunvepra tobolky 100 mg: 28 kapslí (14 kapslí x 2 ) blistr [REFERENCE]

1. Odkazy

• 1) Interní materiál: DN11186

• 2) Tissue Distribution of Radioactivity in Pregnant Female Rats

• 3) Lok AS et al, N Engl J Med 2012;366:216–24,

• 4) Shiozaki T et al. Int J Clin Pharmacol Ther, 2015 ; 53(4): 292–300.

• 5) Interní materiál: AI447043

• 6) Interní materiál: AI447024

• 7) Interní materiál: AI447004

• 8) Interní materiál: Non clinical study for pharmacokinetics and metabolism

• 9) Interní materiál: AI447010

• 10) Pasquinelli C et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 ; 56(4): 1838–1844.

• 11) Interní materiál: AI447033

• 12) Interní materiál: AI443110

• 13) Interní materiál: AI447026

• 14) Interní materiál: AI447009

• 15) Interní materiál: AI447032

• 16) Interní materiál: AI447014

• 17) Interní materiál: ritnavir

• 18) Interní materiál: AI447018

• 19) Interní materiál: AI447020

• 20) Interní materiál: AI447019

• 21) Interní materiál: AI447039

• 22) Interní materiál: AI447021

• 23) Interní materiál :AI447040

• 24) Interní materiál: AI447007

• 25) Interní materiál: AI447038

• 26) Bronowicki JP et al. J Hepatol. 2014 ; 61 (6): 1220–1227.

• 27) Interní materiál: AI447025

• 28) Kumada H et al, Hepatology 2014;59(6):2083–2091.

• 29) Ikeda K et al. Hepatology Research, 2000 ; 18 (3): 252–266.

• 30) Interní materiál: AI447031

• 31) Interní materiál: In vitro analysis of the mode of action of the HCV NS3 protease inhibitor BMS-650032 (In vitro analýza způsobu účinku inhibitoru HCV NS3 proteázy BMS-650032).

• 32) McPhee F et al, Preclinical profile and characterization of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir (BMS-650032), (Předklinický profil a charakterizace inhibitoru NS3 proteázy viru hepatitidy C asunapreviru (BMS-650032), Antimicrob Agents Chemother 2012;56(10):5387–5396.

• 33) Interní materiál: In vitro efficacy of the HCV NS3 protease inhibitor BMS-650032 (Zn vitro účinnost inhibitoru HCV NS3 proteázy BMS-650032).

• 34) Interní materiál :Combination of BMS-650032 with ribavirin (Kombinace BMS-650032 s riba­virinem).

• 35) McPhee F et al, Antimicrob Agents Chemother 2012 ; 56(7): 3670–3681.

• 36) Interní materiál: In vitro antiviral activity of the hepatitis c virus NS3 protease inhibitor asunaprevir against clinical resistance (In vitro antivirová aktivita inhibitoru NS3 proteázy viru hepatitidy C asunapreviru proti klinické rezistenci).

Další informace o léčivu SUNVEPRA 100 MG

Jak se SUNVEPRA 100 MG podává: perorální podání - měkká tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 28