SUNVEPRA 100 MG

VAROVÁNÍ

Asunaprevir má být podáván pouze pacientům, pro které je lék považován za vhodný, pod dohledem lékaře poučeného a zkušeného v léčbě virových jaterních onemocnění.

KONTRAINDIKACE (Asunaprevir je kontraindikován u těchto pacientů.)

• (1) Pacienti s přecitlivělostí na jakoukoli složku léku v anamnéze.

• (2) Pacienti se středně závažnou nebo závažnou poruchou jater (Child-Pugh klasifikace B nebo C) a pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním. (Může být zvýšena koncentrace asunapreviru v krvi.) ( Viz oddíl „FARMAKOKINETIKA“.)

• (3) Pacienti léčení těmito léky: azolová antimykotika (perorální i injekční přípravky), klaritromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, léky obsahující kobicistát, inhibitory HIV proteázy, rifampin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, systémově podávaný dexametazon, modafinil, inhibitory HIV nenukleosidové reverzní transkriptázy (vyjma rilpivirin hydrochloridu), bosentan hydrát, přípravky obsahující třezalku tečkovanou, cyklosporin, flekainid nebo propafenon. (Viz oddíl „Lékové interakce“.)

POPIS PŘÍPRAVKU

1. Složení

Jedna tobolka přípravku Sunvepra 100 mg obsahuje 100 mg asunapreviru a tyto pomocné látky: střední nasycené triacylglyceroly, glycerol monokaprylokaprát, polysorbát 80 a butylhydroxytoluen. Tobolka obsahuje želatinu, roztok sorbitolu a sorbitanu, glycerol a oxid titaničitý.

• 2. Popis přípravku

  Přípravek	Popis	Obsah	Vzhled	Velikost	Hmotnost	Identifikační kód
  Sunvepra tobolky 100 mg	Matně bílá až bledě žlutá oválná měkká tobolka	Čirý roztok	ČBMSÝ V 711 )	Průměr v delší ose: 14,9 mm Průměr v kratší ose: 9,3 mm	781 mg	BMS711

INDIKACE

Zlepšení viremie u pacientů s chronickou hepatitidou C, séroskupina 1 (genotyp 1) nebo chronickou hepatitidou C séroskupina 1 (genotyp 1) s kompenzovanou cirhózou.

Upozornění vzhledem k indikaci

• (1) Před podáním asunapreviru musí být pacient potvrzen jako HCV RNA pozitivní. Na základě histologického obrazu, jatemí funkční rezervy nebo počtu destiček apod. musí být také potvrzeno, že pacient nemá dekompenzovanou cirhózu.

• (2) Lékaři, kvalifikovaní a zkušení v léčbě virového onemocnění jater, jsou seznámeni s klinickými daty, a měli by posoudit, zda může být asunaprevir pacientům podáván nebo ne (viz oddíly „Další upozornění“ a „Klinické studie“). Co se týče pacientů dříve léčených interferonem, s podáváním asunapreviru pacientům léčeným jinými inhibitory proteázy v kombinaci s interferonem nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů musí lékař vzít do úvahy typy předchozí léčby, reakci na předchozí léčbu, přítomnost/absenci rezistentních mutací, snášenlivost u pacientů atd.

DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

Dospělým se podává 100 mg asunapreviru perorálně dvakrát za den.

Asunaprevir v kombinaci s daklatasvirem má být podáván po dobu 24 týdnů.

Upozornění v souvislosti s dávkováním a způsobem podání

• (1) Při zahájení léčby musí být asunaprevir a daklatasvir hydrochlorid (daklatasvir) nasazeny zároveň. Jakmile je léčba zahájena, nedoporučuje se měnit dávky. Je třeba se vyhnout přerušení léčby; je-li však přerušení léčby nezbytné kvůli nežádoucím účinkům, musí být asunaprevir i daklatasvir vysazeny zároveň. Jestliže je zvažováno pokračování v léčbě, mají být pečlivě zvážena rizika a benefity. Je-li znovu zahájena léčba, musí být oba léky nasazeny zároveň.

• (2) Během léčby mají být sledovány hladiny HCV RNA. Přerušení terapie je třeba zvážit u pacientů postižených potvrzeným virologickým průlomem (nárůst HCV RNA větší než 1 loglO od nadiru).

OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

1.

• (1) Pacienti se závažným poškozením ledvin (Koncentrace asunapreviru v krvi se u pacientů se závažným poškozením ledvin zvyšuje). Viz sekce Farmakokinetika.

• (2) Pacienti s infekcí virem hepatitidy B, či pacienti, kteří byli z HBV infekce vyléčeni (může dojít k reaktivaci viru hepatitidy typu B). Viz bod Důležitá opatření.

2. Důležitá opatření

• (1) Protože asunaprevir je podáván souběžně s daklatasvirem, musí být vždy zkontrolovány odstavce“Varování”, “Kontraindikace” a “Bezpečnostní Opatření pro použití” včetně “Důležitých opatření ” a “Klinicky významných nežádoucích účinků“, uvedené v příbalové informaci pro daklatasvir.

• (2) Může dojít k dysfunkci jater a snížené funkci jater vedoucí až k selhání jater, testy na funkci jater musí být proto prováděny nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Může se vyskytnout selhání jater spojené s ikterem, ascitem, jatemí encefalopatií apod., a to s/bez zvýšení hodnot jaterních enzymů. Proto by pacienti měli být pečlivě monitorováni a pokud se vyskytne abnormalita, mají být přijata vhodná opatření, jako přerušení léčby (viz oddíl „Klinicky významné nežádoucí účinky“).

• (3) U pacientů s infekcí virem hepatitidy B, či u pacientů, kteří byli z HBV infekce vyléčeni (antigen HBs negativní a protilátka na HBc nebo HBs pozitivní), po iniciaci HCV DAA spolu s poklesem virové nálože hepatitidy typu C, byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidy typu B. Před zahájením léčby přípravkem Sunvepra by měla být potvrzena přítomnost či absence viru hepatitidy typu B. Během léčby přípravkem Sunvepra by měli být pacienti s virem hepatitidy typu B či s vyléčeným onemocněním virem hepatitidy typu B pečlivě monitorováni na příznaky a symptomy reaktivace viru hepatitidy typu B sledováním markérů jako např. HBV DNA.

3. Lékové interakce

Asunaprevir je substrátem CYP3A, p-glykoproteinu (P-gp) a organické anionty transportujícího polypeptidu (OATP) 1B1 a 2B1. Asunaprevir je inhibitor CYP2D6, OATP1B1/1B3/2B1 a P-gp, a induktor CYP3A4 (viz oddíl „FARMAKOKINETIKA“).

• (1) Kontraindikace pro souběžné podávání (asunaprevir nesmí být podáván zároveň s těmito léky).

  Lék	Klinické symptomy a léčba	Mechanismus a rizikové faktory
  Azolová antimykotika (perorální a injekční přípravky) Ketokonazol Itrakonazol Flukonazol Fosflukonazol Vorikonazol Mikonazol	Může se zvýšit koncentrace asunapreviru v krvi (viz oddíl „FARMAKOKINETIKA“.) Zvýšená koncentrace asunapreviru může zvýšit pravděpodobnost a závažnost nežádoucích účinků spojených s játry.	Silná nebo středně silná inhibice CYP3A těmito léky může potlačovat metabolismus asunapreviru.
  Klaritromycin Erytromycin
  Diltiazem Verapamil
  Léky obsahující kobicistát
  Inhibitory HIV proteázy Ritonavir Atazanavir sulfát Indinavir sulfát etanolát Saquinavir mesilát Darunavir etanolát Nelfinavir mesilát Fosamprenavir kalcium hydrát Lopinavir/Ritonavir	Může se zvýšit koncentrace asunapreviru v krvi. Zvýšená koncentrace asunapreviru může zvýšit pravděpodobnost a závažnost nežádoucích účinků spojených s játry.	Inhibice CYP3A a OATP 1B1 a 2B1 může potlačovatt metabolismus asunapreviru.
  Rifampin Rifabutin	Tyto léky mohou snížit koncentraci asunapreviru v krvi a jeho terapeutický účinek (viz oddíl „FARMAKOKINETIKA“).	Silná nebo středně silná indukce CYP3A těmito léky může posilovat metabolismus asunapreviru.
  Antikonvulzíva Fenytoin Karbamazepin Fenobarbital
  Dexametazon, systémový
  Modafmil
  Inhibitory HIV nenukleosidové reverzní transkriptázy (vyjma rilpivirin hydrochloridu) Efavirenz Etravirin Nevirapin
  Bosentan hydrát
  Přípravky obsahující třezalku tečkovanou
  Cyklosporin	Distribuce asunapreviru do jater může být snížena a může se snížit terapeutický účinek asunapreviru.	Cyklosporin může inhibovat OATP1B1.
  Flekainid Propafenon	Předpokládá se, že asunaprevir zvyšuje koncentraci těchto léků v krvi a může mít za následek srdeční arytmii.	Inhibice CYP2D6 asunaprevirem může potlačovat metabolismus těchto substrátů CYP2D6 s úzkými terapeutickými indexy.

(2) Opatření pro souběžné podávání (asunaprevir musí být podáván s opatrností, je-li

podáván současně s těmito léky)

4. Nežádoucí účinky

V japonských klinických studiích kombinované terapie asunapreviru a daklatasviru byly nežádoucí účinky léku hlášeny u 241 (60,9 %) z 396 pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky byly ALT (GPT) zvýšená u 69 pacientů (17,4 %), AST (GOT) zvýšená u 57 pacientů (14,4 %), bolest hlavy u 45 pacientů (11,4 %) a pyrexie u 40 pacientů (10,1 %) (v době schválení přípravku s doplněnou indikací). Vedlejší účinky pozorované při současném podávání asunapreviru v kombinaci s daklatasvirem jsou popsány níže.

(1) Klinicky významné nežádoucí účinky

1) Hepatická dysfunkce, selhání jater:ALT (GPT) zvýšený 8,6 %*, AST (GOT) zvýšený 5,6 °/o\krevní bilirubin zvýšený 0,5 %**, prodloužený protrombinový čas, snížená hladina albuminu vedoucí k selhání jater spojené s ikterem, ascitem, jaterní encefalopatií se může vyskytnout.

Testy jaterních funkcí se musí provádět nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Je-li pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny ALT >10 x horní limit normálu (ULN), musí být léčba okamžitě přerušena a nesmí být obnovena. (Viz oddíl „Důležitá opatření“.)

*: >5 x horní limit normálu (ULN) ** : >2,5× horní limit normálu (ULN)

• 2) Erythema multiforme(frek­vence výskytu neznámá): Může se vyskytnout erythema multiforme. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni. Jsou-li pozorovány jakékoliv příznaky erythema multiforme, mají být přijata vhodná opatření jako například ukončení léčby asunaprevirem.

• 3) Trombocytopeni­e(frekvence výskytu není známa): Může se vyskytnout trombocytopenie. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni prováděním pravidelného laboratorního testování. Pokud jsou zachyceny jakékoliv abnormality, mají být přijata vhodná opatření jako například ukončení léčby asunaprevirem.

• 4) Intersticiální pneumonie(frek­vence výskytu není známa): Může se vyskytnout intersticiální pneumonie. Jsou-li pozorovány příznaky jako kašel, dyspnoe, pyrexie či abnormální poslechový nález na hrudníku (krepitace) atp., mají být provedena vyšetření, která budou obsahovat rentgen hrudníku, CT vyšetření hrudníku či sérový test markérů. Existuje-li podezření na intersticiální pneumonii, má být léčba asunaprevirem ukončena a mají být přijata vhodná opatření.

(2) Jiné nežádoucí účinky

Jestliže jsou pozorovány kterékoli z těchto nežádoucích účinků, musí se přijmout odpovídající opatření.

Frekvence byla stanovena podle výsledků z japonských klinických studií kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem. Nežádoucí reakce, které byly hlášeny jako spontánní, byly definovány jako ty s neznámou frekvencí výskytu.

5. Použití při těhotenství, porodu nebo kojení

(1) Protože se asunaprevir používá v kombinaci s daklatasvirem, asunaprevir nesmí užívat těhotná žena nebo žena, u níž je na těhotenství podezření [Ve studiích s daklatasvirem na zvířatech byly

pozorovány letální embryofetální a teratogenní účinky.]

Ve studiích na zvířatech s asunaprevirem (myši, potkani a králíci) byla pozorována snížená poporodní váha a snížená životaschopnost novorozenců u potkanů po expozici 193 násobku doporučené lidské dávky (RHD) AUC. Žádná vývojová toxicita nebyla u potkanů pozorována při expozici 76násobku RHD AUC. 1)

• (2) Kojící matky nesmí užívat asunaprevir. Jestliže je léčba asunaprevirem považována za nezbytnou, musí žena během léčby přerušit kojení. [Studie na zvířatech (potkani) prokázaly, že se asunaprevir vylučuje do mateřského mléka.2)]

6. Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost asunapreviru u dětí s nízkou porodní váhou, novorozenců, kojenců, malých i větších dětí nebyla stanovena. [Nejsou žádné klinické zkušenosti].

7. Předávkování

Není známé žádné antidotum při předávkování asunaprevirem. Léčba předávkování asunaprevirem musí spočívat v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování životních funkcí a sledování pacientova klinického stavu. Protože se asunaprevir silně váže na proteiny a má vysokou molekulovou hmotnost, není pravděpodobné, že by dialýza významně snížila koncentraci asunapreviru v plazmě.

8. Opatření pro použití

Opatření ohledně vydávání: u balení v blistrech musí být pacient poučen, aby před užitím lék vyjmul z balení. [Je-li plastový obal spolknut, jeho ostré rohy mohou perforovat sliznici jícnu a způsobit vážné komplikace jako mediastinitidu.]

9. Další opatření

Účinnost kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem v léčbě infekce chronickou hepatitidou C u genotypu la nebyla stanovena. Zahraniční studie kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem po dobu 24 týdnů byla provedena s pacienty s infekcí chronickou hepatitidou C genotypu 1 (la a lb), kteří předtím nereagovali na peginterferon alfa plus ribavirin. Podíl pacientů s nezjistitelnou HCV RNA při sledování po léčbě po 24 týdnech byl 36,4 % (4/11) u pacientů s genotypem 1, což zahrnovalo 22,2 % (2/9) u pacientů infikovaných genotypem 1 a.

FARMAKOKINETIKA

1. Koncentrace v plazmě a farmakokinetické parametry (1) Jednorázové podání (výsledky u japonských pacientů)

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány jednorázové stoupající perorální dávky (200, 400, 600, 900 a 1200 mg) asunapreviru nalačno. Farmakokinetické parametry jsou ukázány níže.

geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max), ***: průměr (SD) CLT/F : orální clearance

(2) Opakované perorální dávky (výsledky u japonských pacientů)

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány opakované stoupající perorální dávky asunapreviru, 200, 400 a 600 mg dvakrát denně po 14 dní nalačno. Ustálený stav byl obecně dosažen 5. den, a index akumulace pro AUC (TAU) se pohyboval v rozmezí od 1,79 do 2,38.

Time (li)

200 mg —■—400 mg —*—600 mg

Obrázek: Graf profdů koncentrace v plazmě v čase 14. den

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro opakované podání asunapreviru

geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max)

(3) Interakce s jídlem (výsledky u nejaponských pacientů)

U zdravých dobrovolníků zvýšilo podání 100 mg asunapreviru v měkké tobolce s velmi tučným jídlem (951kcal, tuk 54,7 g) míru absorpce ve srovnání s podmínkami nalačno, ale nemělo klinicky významný účinek na celkovou biologickou dostupnost asunapreviru, s nárůstem Cmax o 34 % a AUC o 20 %. Tmax asunapreviru, když byl podán s jídlem, dosáhl asi 1,5 hodiny po podání oproti asi 2,5 hodinám, když byl podán nalačno.

(4) Biologická dostupnost přípravku (výsledky u nejaponských pacientů)

Byla odhadnuta biologická dostupnost u měkké tobolky (100 mg měkká tobolka nalačno) ve srovnání s tabletou (200 mg tableta se standardním jídlem). Poměr geometrických průměrů (měkká tobolka/tableta) byl 2,227 pro AUC a 4,087 pro Cmax, a biologická dostupnost u měkké tobolky byla vyšší než u tablety.

2. Distribuce (výsledky u nejaponských subjektů)

Vazba asunapreviru na proteiny v plazmě u pacientů s chronickou hepatitidou C byla vyšší než 99 % a nebyla závislá na dávce ve studovaném rozsahu (200 až 600 mg dvakrát denně). Po intravenózní dávce 100 pg [14C]-asunapreviru u zdravých dobrovolníků byl odhadovaný distribuční objem v ustáleném stavu 194 1.

3. Metabolismus / vylučování (zn

In vitro studie ukazují, že metabolismus asunapreviru je primárně zprostředkovaný CYP3A, a asunaprevir je substrátem OATP 1B1 a2Bl. Po jednorázové perorální dávce [14C]-asunapreviru zdravým dobrovolníkům bylo 84 % celkové radioaktivity nalezeno ve stolici (primárně jako metabolity, 7,5 % jako nezměněný lék) a méně než 1 % bylo zjištěno v moči (primárně jako metabolity). Většinu cirkulující radioaktivity v lidské plazmě představoval nezměněný asunaprevir a dále zde bylo nalezeno několik menších metabolitů (méně než 10 % z celkové expozice asunapreviru a jeho metabolitům po opakovaném podání asunapreviru).

4. Pacienti s hepatickou dysfunkcí (výsledky u nejaponských pacientů)

Farmakokinetika asunapreviru byla studována u subjektů bez HCV infekce s mírným (Child-Pugh A), středně závažným(Child-Pugh B) a závažným (Child-Pugh C) poškozením jater, a byla srovnávána se subjekty bez poškození. Pacienti užívali asunaprevir 200 mg dvakrát denně po 7 dní. Mírné poškození jater mělo minimální účinek na farmakokinetiku asunapreviru. Expozice asunapreviru v ustáleném stavu (Cmax a AUC) byly znatelně vyšší u pacientů se středně závažným (5,0násobně a 9,8násobně) nebo vážným poškozením jater (22,9násobně a 32,lnásobně), než u subjektů bez poškození.

5. Pacienti s dysfunkcí ledvin (výsledky u nejaponských pacientů)

Pacientům bez HCV infekce s ledvinovým onemocněním v konečném stadiu (ESRD), podstupujícím hemodialýzu, a subjektům s normální funkcí ledvin (CLcr: více než 90 ml/min bylo podáváno 100 mg asunapreviru v měkké tobolce dvakrát denně po 7 dní. AUC asunapreviru bylo o 10,1 % nižší a Cmax byl o 28,6 % vyšší u pacientů s ESRD ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.

Farmakokinetické vlastnosti asunapreviru byly studovány u pacientů bez HCV infekce s normální funkcí ledvin nebo u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin po podání fixní kombinace asunapreviru / daklatasviru / beclabuviru v tabletách (v Japonsku není schválena) (tabulka 3).

AUC byla dvojnásobně vyšší u pacientů se závažnou poruchou ledvin, kteří nepodstupují hemodialýzu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Pacienti s ESRD měli brzy po hemodialýze 11 % pokles v C_max a 16 % pokles v AUC.

Tabulka 3: Vliv poškození ledvin na farmakokinetické parametry asunapreviru

• a) Pacienti užívali fixní kombinaci 200 mg asunapreviru, 30 mg daklatasviru a 75 mg beclabuviru v tabletách a beclabuvir 75 mg tabletu dvakrát denně a PK parametry byly stanovovány 10. den

• b) Pacienti užívali fixní kombinaci 200 mg asunapreviru, 30 mg daklatasviru a 75 mg beclabuviru v tabletách a beclabuvir 75 mg tabletu dvakrát denně a PK parametry byly stanovovány 12. den

• c) Předpokládané hodnoty PK asunapreviru z regresní analýzy CrCl u normální funkce ledvin (N=8) a mírného, středně závažného a závažného poškození ledvin vyjma skupiny ESRD.

d) Geometrický průměr poměru hodnot u pacientů s ESRD na hemodialýze k hodnotám pacientů s normální funkcí ledvin (N=8).

6. Pacienti s HCV (výsledky u japonských pacientů)

Pacientům s chronickou hepatitidou C byla po 24 týdny podávána kombinace měkké tobolky asunapreviru (100 mg 2× denně) a tablety daklatasviru (60 mg jednou denně). Asunaprevir byl po podání rychle absorbován, a 14. den byl střední Tmax 1,99 hodiny. Cmax byl 647,2 ng/ml, a AUC byl 2155 ng*h/ml.

7. Interakce

(1)

CYP3A se podílí na eliminaci asunapreviru. Proto mohou středně silné nebo silné induktory CYP3A snížit hladinu asunapreviru v plazmě, a střední nebo středně silné inhibitory CYP3A mohou hladinu asunapreviru v plazmě zvýšit. Asunaprevir je také substrátem P-gp. OATP1B1 a OATP2B1 se podílejí na distribuci asunapreviru v játrech. Proto mohou silné inhibitory transportu zprostředkovaného OATP zvýšit koncentraci asunapreviru v plazmě a mohou snížit jeho terapeutickou účinnost redukováním distribuce do jater.

Asunaprevir je středně silný inhibitor CYP2D6 (IC50 = 5,7 pM), slabý inhibitor OATP 1B1/1B3/2B1-(IC50 = 0,3 – 3,0 pM) a transportu zprostředkovaného P-gp (IC50 = 50,6 pM), a slabý induktorCYP3A. 9

Asunaprevir in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2C9, ani CYP2C19 (IC50 >40 pM). In vitro byl asunaprevir slabým inhibitorem OAT1 a OAT3, a OCTI (IC50 = 11,8 – 77,6 pM).

(2) Klinické studie (výsledky u nejaponských pacientů)

Tabulka:Učinky současně podávaných léků na farmakokinetiku asunapreviru

a: Tvrdá tobolka

b : Výsledky jsou upraveny na 600 mg dávku, c : Tableta

d : N=15

e:N=16

8. Účinky na EKG (výsledky u nejaponských pacientů)

Účinek asunapreviru na QTc interval byl hodnocen v pozitivně kontrolované a placebem kontrolované QT studii u zdravých dobrovolníků. Měkké tobolky asunapreviru 300 mg* dvakrát denně neměly statisticky významné účinky na placebem korigovanou změnu QTc (s použitím Fridericiovy korekce). Nebyl pozorován žádný významný vztah mezi koncentrací asunapreviru v plazmě a změnou QTc.

* Schválená dávka asunapreviru tobolky je 100 mg dvakrát denně.

KLINICKÉ STUDIE

Japonská studie fáze 3

• 1. Pacienti nevhodní pro léčbu interferonem, dosud neléčení nebo nesnášející léčbu, případně na léčbu nereagující (AI447026)

Studie fáze 3 kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem po dobu 24 týdnů byla provedena u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1 b, kteří byli nevhodní (a tedy dosud neléčeni) pro terapii interferonem (s ribavirinem nebo bez něj) nebo tuto interferonovou terapii nesnášeli (dále jen nezpůsobilí neléčení nebo intolerantní IFN pacienti), případně na terapii interferonem plus ribavirinem nereagovali (dále jen IFN neodpovídající pacienti).

Podíl pacientů, kteří měli HCV RNA pod dolním limitem kvantifikace (LLOQ) při kontrole 24. týden po léčbě (SVR24), byl 84,7 % (188/222) pro všechny pacienty, 87,4 % (118/135) pro nezpůsobilé neléčené nebo IFN intolerantní pacienty, a 80,5 % (70/87) pro IFN neodpovídající pacienty. U celkové populace byl podíl SVR24 84,0 % (168/200) u pacientů bez cirhózy a 90,9 % (20/22) u pacientů s cirhózou.

Tabulka 4: Výsledky SVR 24 (AI447026)

a: Pacienti, kteří nemohli užívat IFN terapii kvůli anemii, neutropenii, trombocytopenii, depresím, jiným komplikacím nebo pokročilému věku / pacienti, kteří přerušili předešlou terapii kvůli nežádoucím účinkům IFN nebo ribavirinu.

b: Pacietni s cirhózou doloženou jatemí biopsií nebo laparoskopií (bez ohledu na to, kdy byla provedena) něco s odlišnou funkcí, užívajících gama-globulin, hyaluronát a destička (Ikeda et al.²⁹⁾, pokud není žádný doklad o biopsii nebo laparoskopií.

• 2. Pacienti vhodní pro léčbu interferonem, dosud neléčení nebo na léčbu nereagující (A.I447031)

• V této otevřené srovnávací studii fáze 3 dostávali dosud neléčení pacienti vhodní pro léčbu interferonem s chronickou hepatitidou C, genotypem lb buď kombinaci asunapreviru a daklatasviru nebo kombinaci telapreviru, peginterferonu alfa-2b a ribavirinu po dobu 24 týdnů. Hodnoty SVR 12 (HCV RNA nižší než LLoQ TD nebo TND při sledování ve 12.týdnu po léčbě) v rameni daklatasvir + asunaprevir byly 89,1 % (106/119, 95 % Cl: 83,5 % – 94,7 %) a v rameni telaprevir + peginterferon + ribavirin činily 62,2 % (69/111,95 % Cl: 53,1 % – 71,2 %).

• V této studii také pacienti, u kterých již došlo k virologickému relapsu po HCV terapii obsahující interferon, užívali asunaprevir a daklatasvir v kombinaci po dobu 24 týdnů. Hodnota SVR 12 u relabujících byla 95,5 % (21/22).

1. Mechanismus účinku

Asunaprevir je inhibitor HCV NS3/4A proteázy. Tato NS3/4A proteáza je odpovědná za zpracování HCV polyproteinu při získání zralých virových proteinů potřebných pro virovou replikaci.

2. Antivirová aktivita

V biochemických testech je asunaprevir nejaktivnější proti komplexům NS3/4A proteázy představujícím HCV genotyp 1 (genotyp la IC50 [50% inhibiění koncentrace] = 0,7 to 1,8 nmol/1; genotyp lb IC50 = 0,3 nmol/1) a ukazuje sníženou aktivitu proti genotypu 2 (genotyp 2a IC50 =15 nmol/1; genotyp 2b IC50 = 78 nmol/1). V testech HCV replikonů inhiboval asunaprevir replikaci HCV genotypu la, lb a 2a s účinnou koncentrací (50 % redukce, EC50) s hodnotami 4; 1,2 a 230 nmol/1. Asunaprevir vykázal aditivní a/nebo synergické interakce s daklatasvirem, interferonem alfa a ribavirinem ve studiích s kombinací dvou nebo tří léků při použití HCV replikonového systému.

3. Léková rezistence

U pacientů, kteří v klinických studiích kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem nedosáhli SVR24 , byly při selhání léčby obvykle zjištěny vznikající substituce rezistentní k daklatasviru (NS5A-Y93H a/nebo L31 rezistenční substituce) spolu se substitucemi rezistentními k asunapreviru (varianty NS3-D168).

Selekce rezistence HCV replikonových buněk s asunaprevirem vedly k identifikaci a charakterizaci aminokyselinových substitucí, které přenášejí rezistenci k asunapreviru. Genotypová analýza domény proteázy NS3 v průlomu replikonů genotypu lb odhalila substituce na reziduu aktivní strany Dl68 (D168A/G/H/V/Y). Hodnoty EC50 pro rekombinantní replikony genotypu lb s těmito substitucemi byly 16–280násobky hodnot divokého typu.

4. Křížová rezistence

HCV replikony exprimující s asunaprevirem spojené rezistenční substituce zůstaly plně citlivé na jiná přímo působící antivirotika s jiným mechanismem účinku, jako je inhibitor HCV NS5A. Ukázalo se, že NS3 aminokyselinové substituce na V36 a T54, které se objevily u pacientů léčených telaprevirem, které nedosáhly SVR, měly minimální účinky na anti-HCV aktivitu asunapreviru. Naopak, NS3 aminokyselinové substituce R155K, V36M+R155K a A156T/V, které se objevily u subjektů léčených telaprevirem, které nedosáhly SVR, vykázaly sníženou citlivost k asunapreviru (6– 55násobný úbytek). Klíčové substituce simepreviru, spojené s rezistencí, byly zjištěny naNS3 aminokyselinových pozicích F43, Q80, R155, A156 a D168. Hodnoty EC50 pro ASV byly dvakrát až 26krát potentnější, než hodnoty získané pro simeprevir proti HCV replikonům uchovávajícím tyto substituce.

FYZIKÁLNÍ CHEMIE

Nechráněný název: Asunaprevir

Chemický název: terZ-butyl{(2S)-l-[(2S',47?)-4-({7-chloro-4-metoxyisochinolin-l-yl}oxy)-2-({(17?,2y)-l-[(cyklopropan­sulfonyl)karba­moyl]-2-etenylcyklopro­pyl}karbamoyl)py­rrolidin-l-yl]-3,3-dimethy 1–1 -oxobutan-2-y 1} karbamát

Molekulární vzorec: C35H46CIN5O9S

Molekulová hmotnost: 748,29

Strukturální vzorec:

Popis: Asunaprevir je bílý až bělavý prášek. Je dobře rozpustný v acetonitrilu nebo dimetysulfoxidu, málo rozpustný v etanolu (99,5) a prakticky nerozpustný ve vodě.

VELIKOST BALENÍ

Sunvepra tobolky 100 mg: 28 kapslí (14 kapslí x 2) blistr

UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte za normální teploty, chraňte před světlem

Doba použitelnosti: 24 měsíců

Datum poslední revize textu:

Květen 2016

Další informace o přípravku lze získat:

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Praha, Česká republika Tel.:+420221 01­6 111

Fax:+420221 016 900

e-mail:

Další informace o léčivu SUNVEPRA 100 MG

Jak se SUNVEPRA 100 MG podává: perorální podání - měkká tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 28