1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sublana 10 mg/ml koncentrát pro perorální roztok

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro perorální roztok obsahuje methadoni hydrochloridum 10 mg, který je ekvivalentní methadonum 8,95 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

1 ml koncentrátu pro perorální roztok obsahuje 1,8 mg methylparabenu a 0,2 mg propylparabenu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro perorální roztok

Čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok hořké chuti bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Methadon hydrochlorid, léčivá látka přípravku Sublana, je používána k perorální udržovací léčbě potvrzené závislosti na opioidech (substituční léčba) u dospělých ve spojení s lékařskou kontrolou a odpovídající psychosociální péčí dle právního základu příslušných národních předpisů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Methadon má být vydáván pouze lékaři se zkušenostmi a specializací k léčbě drogově závislých pacientů.

Methadon hydrochlorid působí po dobu nejméně 24 hodin a má být podáván každý den ve stejný čas.

Dospělí

Tento léčivý přípravek musí být užíván perorálně s jídlem nebo bez jídla.

Tento přípravek musí před použitím rozředit zdravotnický pracovník. Prosím nahlédněte do části “Způsob podání” v tomto bodu, stejně jako do bodu 6.6 pro další instrukce.

Počáteční dávka má být podána ráno.

Tento přípravek se nesmí aplikovat injekčně.

Dávka má být titrována dle individuálních potřeb pacienta.

Dávku podává pouze lékař nebo jiná osoba pověřená lékařem. Množství, které se má užít, není nikdy odměřováno pacientem.

Dávkování je založeno na výskytu abstinenčních symptomů a musí být přizpůsobeno každému pacientovi dle jeho nebo její individuální situace a potřeb. Obecně platí, že je po úpravě dávky cílem podat co nejnižší možnou udržovací dávku.

Místní doporučení se mohou lišit od dávkování, které je popsáno níže, a měla by být dodržována.

Obecně platí, že úvodní dávka bude v rozmezí 20 – 30 mg. V případech, kdy je tolerance na opioidy vysoká, může být obvyklá úvodní dávka v rozmezí 25 – 40 mg.

Je třeba poznamenat, že ke ztrátě opioidní tolerance může dojít během několika dní po vysazení/redukci pravidelného užívání opioidů.

Pacientům s nízkým nebo nejasným prahem tolerance (např. po propuštění z vězení) má být podána nejnižší možná počáteční dávka.

Aby se předešlo syndromu z vysazení, může být první den večer podána další dávka v závislosti na subjektivním a objektivním účinku. Toto by mělo být v příslušných případech prováděno pouze pod přísným lékařským dohledem za hospitalizace.

Pokud se objeví abstinenční příznaky, má být dávka postupně zvyšována maximálně o 5–10 mg methadon hydrochloridu naráz. Úprava dávky je ukončena, pokud se již abstinenční příznaky nevyskytují. Je třeba brát v úvahu meze individuální tolerance.

Individuální dávkování během titrační fáze se provádí použitím různých objemů měřených přiloženou odměrnou pipetou s přesností na 0,25 ml (odpovídající 2,5 mg methadon hydrochloridu, velikost balení 100, 150, 300, 500 ml) nebo odměrným kalíškem s přesností na 0,5 ml (odpovídající 5,0 mg methadon hydrochloridu, velikost balení 1000 ml). Přesně odměřená jednotlivá dávka může být naředěna různými objemy podle předepisujícího lékaře. Pro přípravu roztoku připraveného k použití viz část “Způsob podání” stejně tak jako způsob ředění v bodu 6.6 a stabilita v bodu 6.3.

Dávka má být zvyšována maximálně o 10 mg, dokud není dosaženo udržovací léčby. Methadon má pomalou rychlost eliminace vedoucí k pomalému rozvoji tolerance a každé zvýšení dávky může způsobit respirační depresi v časovém rámci 1–2 týdny. Většina pacientů bude vyžadovat 60–120 mg denně pro účinnou a bezpečnou léčbu; nicméně někteří pacienti mohou potřebovat vyšší dávky. Vyšší dávky mají být podány v individuálních opodstatněných případech a pouze pokud může být vyloučeno současné požití dalších látek. Je doporučeno stanovení hladin methadonu v plasmě.

Obecně se methadon podává jednou denně. Pokud je podáván častěji, existuje možné riziko kumulace a předávkování. Nejvyšší doporučená dávka je 150 mg/den a má být podána pouze ve výjimečných případech (pokud národní směrnice nedoporučují jinak). Důvod k tomuto omezení je zvýšená incidence prodloužení QT intervalu, Torsade de Pointes a případů srdeční zástavy při vyšších dávkách (viz bod 4.4).

Pokud byl pacient léčen kombinací agonisty/ antagonisty (např. buprenorfin), má být dávka po zahájení léčby methadonem postupně snižována. Dávka methadonu má být postupně snižována na 30–50 mg/denně, pokud je léčba přerušena a je plánováno převedení na léčbu sublingválním buprenorfinem (zejména v kombinaci s naloxonem). Vyšší dávky methadonu mohou vést k vynucenému abstinenčnímu syndromu z důvodu silnější vazby buprenorfinu na p-receptor a jeho parciálnímu agonismu. Pokud jsou evidentní objektivní abstinenční příznaky, má být provedena indukce buprenorfinem, abychom zabránili vyvolání abstinenčních příznaků.

V případě převedení z levomethadonu na methadon, musí být přihlédnuto k poměru dávky 1:2 (levomethadon:met­hadon), tj. 10 mg levomethadon hydrochloridu odpovídá dávce 20 mg methadon hydrochloridu (2 ml přípravku Sublana).

U některých pacientů může být nutná dodatečná úprava dávkování, pokud přechází z levomethadonu na methadon.

Změna dávkování má být prováděna lékařem odpovědným za další léčbu pouze po konzultaci s ošetřujícím lékařem, který rozhoduje o udržovacích dávkách.

Přerušení léčby musí probíhat postupně, pokud možno po malých krocích (což odpovídá 5–10 mg methadon hydrochloridu) v průběhu několika týdnů až měsíců, na základě individuálních potřeb pacienta se zvláštní pozorností na potenciální současné požití dalších látek (kontrola vzorků moči).

Rychlé přerušení léčby methadonem vede ve velmi krátké době k syndromu z vysazení a snížení tolerance opiátů.

Vysoké dávky opiátů jsou tolerovány, pouze pokud jsou užívány dlouhou dobu. To znamená, že pacient musí být velice zřetelně informován o opiátové toleranci a riziku rekurence včetně rizika smrtelného předávkování.

Pediatrická populace:

Děti a dospívající

Užívání přípravku Sublana se u dětí a dospívajících nedoporučuje vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Dospívající od 15 let

Data o užití methadonu u dospívajících od 15 let jsou k dispozici, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti nad 65 let

Z důvodu snížené clearance může být nutné snížení dávky u starších pacientů, aby se zabránilo předávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater

V případě poruchy funkce ledvin nebo mírné až středně závažné poruchy funkce jater, může být nutné prodloužit interval mezi dávkami nebo snížit dávku. V případě stabilního chronického onemocnění jater není nezbytné upravovat udržovací dávky (pro další informace viz bod 4.3 a 4.4).

Těhotné pacientky

Těhotným pacientkám může být nutné podávat přípravek dvakrát denně z důvodu zrychleného metabolismu přes indukci enzymů, sníženou absorpci, stejně jako zvýšenou clearance (pro další informace viz bod 4.6).

Způsob podání

Perorální podání.

Sublana

Přípravek Sublana je možno ředit konzervovanými a vazkými ředidly ve volně volitelných poměrech nebo čištěnou vodou v poměru až 1:3 (1 díl koncentrátu a až 2 díly čištěné vody). K okamžitému užití lze koncentrát ředit vodou nebo ovocným džusem (např. jablečným nebo pomerančovým džusem s výjimkou grepového džusu – viz bod 4.5) viz bod 6.6. Balení obsahuje odměrnou pipetu (velikost balení: 100, 150, 300, 500 ml) nebo odměrný kalíšek (velikost balení 1000 ml) k odměření požadované dávky.

Aby se předešlo nejasnostem, ředidla a koncentrace ředění v mg/ml, včetně data výroby, mají být uvedena na použitých lahvích.

Musí být zajištěno, že denní dávka je užívána pod dohledem a vizuální kontrolou (např. v lékárně) v souladu s právním základem příslušných národních předpisů nebo pokud národní směrnice doporučují jinak.

Lékař musí informovat pacienta, že perorální podání je jedinou povolenou a bezpečnou cestou podání tohoto léčivého přípravku. Dále musí zdůraznit potenciální důsledky jakéhokoli zneužití.

[V případě předpisu pro užití doma se lékař musí ujistit, že:

• – jsou co možná nejvíce vyloučena rizika pro pacienta a okolí plynoucí z předpisu pro použití doma

• – pacient užívá předepsanou substituční látku výhradně, jak je zamýšleno

4.3 Kontraindikace

Tento léčivý přípravek nesmí být podáván v případě:

• hypersenzitivity na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• vážného bronchiálního astmatu nebo jiného stavu spojeného s bronchiální obstrukcí
• středně závažného nebo závažného poškození respiračního centra a respiračních funkcí
• prodloužení QT intervalu, včetně vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

Podobně jako u všech opioidů nesmí být tento přípravek podáván pacientům se závažným jaterním poškozením, protože může u pacientů se závažným poškozením jater vyvolávat portosystémovou encefalopatii.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba musí být prováděna s extrémní opatrností v případě:

• vysoce rizikových pacientů: součástí klinického stavu drogové závislosti může být pokus o sebevraždu opiáty, zejména v kombinaci s tricyklickými antidepresivy, alkoholem a jinými látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS). U pacientů vykazujících perzistentní vysoce rizikové chování dohromady s nekontrolova­telným užíváním drog navzdory vhodné farmakoterapeutické intervenci má být zváženo individuální hodnocení a léčebný plán, který může zahrnovat hospitalizaci.
• náhlé příhody břišní. Jako u ostatních p.-agonistů může léčba methadonem zastřít diagnózu nebo klinický průběh u pacientů trpících náhlou příhodou břišní.

Methadon je lék s návykovým potenciálem a může způsobit závislost v případě dlouhodobého a opakovaného užití. Objevuje se fyzická a psychická závislost, stejně jako tolerance.

Methadon může způsobit somnolenci a snížené vědomí. Po opakovaném užití může dojít k toleranci těchto příznaků.

Náhlé vysazení léčby může vést k abstinenčním příznakům.

Methadon musí být používán pouze lékaři oprávněnými k léčbě opiátové/opioidové závislosti pacientů, protože běžná dávka užívaná k substituční léčbě může vést k závažné intoxikaci končící smrtí u pacientů bez opiátové tolerance.

Gastrointestinální motilita

Opioidy včetně methadonu mohou způsobovat zácpu, která je obzvlášť nebezpečná u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, a proto je třeba časně zahájit opatření k zabránění vzniku zácpy.

Je potřeba zvláštní lékařský dohled v případě:

• hypotenze s hypovolemií,
• onemocnění žlučovodu,
• obstrukčního a zánětlivého onemocnění střev,
• hypertrofie prostaty s tvorbou zbytkové moči,
• známého prodloužení QT intervalu nebo při podezření na něj (může být způsobeno podáváním jiných léků) nebo elektrolytových abnormalit, zejména hypokalemie,
• klinicky významné bradykardie,
• pokročilé nebo ischemické choroby srdeční,
• anamnézy poruch srdečního vedení,
• léčby antiarytmiky I. a III. třídy,
• těhotenství a laktace (viz bod 4.6),
• poruchy vědomí,
• současného užití látek tlumících CNS nebo dýchání,
• poruch, u kterých je třeba se vyvarovat útlumu dýchání,
• zvýšeného intrakraniálního tlaku,
• zahájení nebo ukončení antiretrovirové terapie, protože antiretrovirové látky mohou snižovat, nebo zvyšovat hladiny methadonu (viz bod 4.5),
• pankreatitidy,
• současné léčby inhibitory cytochromu P450 CYP3A4 (viz bod 4.5),
• záchvatů
• hypotyreózy
• adrenokortikální nedostatečnosti
• šoku
• myasthenia gravis.

• Methadon má potenciál ke zneužívání a závislosti, která se podobá ostatním opioidům.
• Pacient musí být odpovídajícím způsobem informován, že jakékoliv požití alkoholu, ilegálních opiátů, jiných látek tlumících CNS (jako jsou benzodiazepiny a hypnotika) nebo dalších substitučních látek zvyšujících riziko respirační deprese může vést k úmrtí v důsledku zástavy dechu.
• Během substituční léčby jsou nutné testy moči na přítomnost opiátů (i kvantitativní analýza), barbituráty, metakvalon a benzodiazepiny a pokud je třeba na přítomnost kokainu, amfetaminu a jejich metabolitů; viz právní základ příslušných národních předpisů.
• V případě vysokých denních dávek je nutné pečlivé lékařské sledování s ohledem na somatické a duševní poruchy.
• Léčba antagonisty opioidů vede k abstinenčním příznakům.
• Přerušení léčby by mělo být vždy prováděno postupně, aby nedošlo k abstinenčním příznakům (viz bod 4.2).

Srdeční arytmie

Klinické studie ukázaly, že k prodloužení QT intervalu dochází během léčby methadonem méně často. Následkem toho existuje riziko pro rozvoj polymorfní komorové tachykardie (Torsade de Pointes). Obecně se doporučuje před léčbou methadonem EKG monitoring, zejména u pacientů s rozpoznaným rizikem prodloužení QT intervalu nebo v případech současné léčby látkami s potenciálem prodloužení QT intervalu. EKG monitoring má být zopakován 2 týdny po zahájení léčby, aby se prokázal a kvantifikoval efekt methadonu na QT interval.

Kromě toho monitorování EKG má být provedeno před zvýšením aplikované dávky nad 100 mg/den a 7 dní po zvýšení dávky.

Methadon má být podáván s opatrností pacientům s rizikem rozvoje prodlouženého QT intervalu, např. v případě:

• – anamnézy abnormalit srdečního vedení,

• – pokročilé nebo ischemické choroby srdeční,

• – onemocnění jater,

• – rodinné anamnézy náhlého úmrtí,

• – elektrolytových abnormalit, tzn. hypokalemie, hypomagnezemie,

• – souběžné léčby látkami, které mají potenciál prodlužovat QT interval,

• – souběžné léčby látkami, které mohou způsobovat elektrolytové abnormality,

• – souběžné léčby inhibitory cytochromu P450 CYP3A4 (viz bod 4.5).

Stejně jako ostatní opioidy má být methadon podáván s opatrností u pacientů s astmatem, chronickou obstrukční plicní nemocí nebo cor pulmonale a u pacientů s velmi omezenou dechovou rezervou, preexistující poruchou dechových funkcí, hypoxií nebo hyperkapnií. Dokonce i při běžných terapeutických dávkách narkotik může u těchto pacientů dojít k poklesu respirační aktivity se současným zvýšeným odporem v dýchacích cestách kulminujícím v apnoe.

U pacientů s predispozicí k atopickým projevům, s preexistujícím astmatem, kožními vyrážkami a eosinofílií může dojít k exacerbaci.

Respiračně depresivní účinky omamných látek a jejich schopnost zvyšovat tlak cerebrospinální tekutiny mohou být významně zvýrazněny v přítomnosti poranění hlavy nebo preexistujícího zvýšení intrakraniálního tlaku. Opioidy dále způsobují nežádoucí účinky, které mohou zastírat klinický průběh u pacientů s poraněním hlavy.

S ohledem na profil účinnosti methadonu jako ^-agonisty, musí být methadon použit k léčbě těchto pacientů s velkou opatrností a pouze pokud je to považováno za nezbytné.

Ukončení léčby po opakovaném užití nebo aplikaci opioidního antagonisty vyvolává abstinenční příznaky.

Užívání methadonu pacienty bez opioidové tolerance je život ohrožující a může vést k úmrtí

v důsledku zástavy dechu. Proto je trvale povinné uchovávat tento léčivý přípravek na bezpečném místě a mimo dohled a dosah dětí.

Přípravek Sublana je určen pouze k substituční léčbě a perorálnímu užití. Intravenózní zneužití přípravku Sublana může vést k závažným nežádoucím účinkům s potenciálně fatálním koncem.

Současná konzumace

Zneužívání drog, alkoholu a léčivých přípravků během substituční léčby může vést k život ohrožujícím stavům a tomu musí být zabráněno všemi prostředky. V případě potřeby mohou být prováděny pravidelné kontroly moči za účelem zjištění užití jiných ilegálních drog.

Účinek methadonu tlumit bolest může zakrývat příznaky možných komorbidit. Pacienti mají být v případě potřeby informováni a přiměřeně sledováni.

V případě bolesti během substituční léčby je možná dodatečná analgetická medikace až po ověření somatické korelace (pokud je třeba, péče ve specializovaném centru).

Doporučuje se snížit dávku u starších pacientů, pacientů s poruchou funkce ledvin nebo závažným chronickým jaterním onemocněním nebo u pacientů se špatným celkovým stavem (viz bod 4.2).

Nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti a účinnosti použití přípravku Sublana u dětí a dospívajících do 14 let. Je zkušenost s léčbou dospívajících od 15 let.

Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit alergické reakce, včetně reakce pozdního typu.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Inhibitory P glykoproteinu: methadon je substrát P-glykoproteinu; všechny léčivé přípravky, které inhibují P-glykoprotein (např. chinidin, verapamil, cyklosporin), proto mohou zvyšovat sérové koncentrace methadonu. Farmakodynamické účinky methadonu se mohou také zvýšit v důsledku zvýšeného průchodu hematoencefalickou bariérou.

Induktory enzymu CYP3A4: Methadon je substrát CYP3A4 (viz bod 5.2). Indukce CYP3A4 vede ke zvýšené clearance methadonu a ke snížení plazmatických hladin. Induktory tohoto enzymu (barbituráty, karbamazepin, fenytoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, dexamethason, třezalka tečkovaná (hypericum perforatum)) mohou indukovat jaterní metabolismus.

Například u pacientů léčených methadonem (35–100 mg denně) se střední maximální plazmatická koncentrace a AUC snížily o 48 %, resp. 57 % po třítýdenní léčbě 600 mg efavirenzu denně.

Následky indukce enzymu jsou výraznější, pokud je induktor podán po zahájení léčby methadonem. Po takových interakcích byly hlášeny abstinenční příznaky, a proto může být nutné zvýšit dávku methadonu. Pokud je léčba induktorem CYP3A4 přerušena, měla by být dávka methadonu snížena.

Inhibitory enzymu CYP3A4: methadon je substrát CYP3A4 (viz bod 5.2). Inhibicí CYP3A4 se clearance methadonu sníží. Souběžné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. kanabinoidy, klarithromycin, telithromycin, erythromycin, ciprofloxacin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, grapefruitová šťáva, cimetidin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon) může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím methadonu. Při současné léčbě fluvoxaminem bylo hlášeno zvýšení poměru mezi sérovými hladinami a dávkou methadonu o 40 – 100%. Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepsány pacientům na udržovací léčbě methadonem, je třeba vzít v úvahu riziko předávkování.

Přípravky, které ovlivňují kyselost moči: methadon je slabá baze.

Acidifikátory moči (jako je chlorid amonný a kyselina askorbová) mohou zvyšovat renální clearance methadonu. Pacientům, kteří jsou léčení methadonem, se doporučuje vyhýbat se přípravkům, které obsahují chlorid amonný.

Souběžná léčba infekce HIV: zdá se, že některé inhibitory proteázy (amprenavir, nelfinavir, abakavir, lopinavir/ritonavir a ritonavir/saqu­inavir) snižují sérové hladiny methadonu. Pokud je ritonavir podáván samostatně, AUC methadonu se zvýší dvojnásobně. Plazmatické hladiny zidovudinu (nukleosidový analog) se zvyšují se současným podáním methadonu, jak po perorálním, tak po intravenózním podání zidovudinu. Toto je více zjevné po perorálním než po intravenózním podání zidovudinu. Tento účinek může být způsoben inhibicí glukuronidace zidovudinu, doprovázenou jeho sníženou clearance. Během léčby methadonem musí být u pacientů pečlivě sledovány příznaky toxicity způsobené zidovudinem, protože může být nezbytné snížit dávku zidovudinu. Souběžné užívání zidovudinu a methadonu může vést k typickým opioidním abstinenčním příznakům (bolest hlavy, myalgie, únava a podrážděnost) v důsledku vzájemné interakce mezi těmito dvěma látkami (zidovudin je induktor CYP3A4). Didanosin a stavudin: methadon oddaluje absorpci a zvyšuje metabolismus prvního průchodu stavudinu a didanosinu, což způsobuje sníženou biologickou dostupnost stavudinu a didanosinu.

Methadon může zdvojnásobit sérové hladiny desipraminu.

Současná léčba infekce hepatitidou C:

V klinických studiích telaprevil signifikantně snížil maximální plazmatické koncentrace methadonu.

Farmakodynamické interakce

Opioidní antagonisté: naloxon a naltrexon neutralizují účinky methadonu a indukují abstinenční příznaky. Podobně může abstinenční příznaky vyvolat buprenorfin.

Látky tlumící CNS (např. jiné opioidy, benzodiazepiny, alkohol): léčivé přípravky s tlumivým účinkem na centrální nervový systém mohou způsobit respirační depresi, hypotenzi, silnou sedaci nebo koma, proto může být nutné snížit dávku jednoho nebo obou léčivých přípravků, aby se zabránilo riziku respirační deprese. Proto je nutné upravovat dávku opatrně a postupně pod neustálým lékařským dohledem.

Anestetika, sedativa/hypnotika (včetně benzodiazepinů, barbiturátů, chloralhydrátu a klomethiazolu), anxiolytika, antipsychotika, antihistaminika 1. generace a tricyklická antidepresiva mohou při současném užití zvyšovat celkové depresivní účinky methadonu (viz bod 4.4). Antipsychotika mohou zvyšovat sedativní a hypotenzní účinky methadonu.

Inhibice peristaltiky: souběžné užívání methadonu a léčivých přípravků inhibujících peristaltiku (loperamid a difenoxylát) může mít za následek závažnou zácpu a zvýšení depresivních účinků na CNS. Opioidy v kombinaci s antimuskariniky mohou způsobit závažnou zácpu nebo paralytický ileus, zejména při dlouhodobém užívání.

Prodloužení QT intervalu: methadon se nemá kombinovat s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval, jako jsou antiarytmika (sotalol, amiodaron a flekainid), antipsychotika (thioridazin, haloperidol, sertindol, fenotiaziny a ziprasidon), antidepresiva (paroxetin, sertralin) nebo antibiotika (erythromycin, clarithromycin, levofloxacin, moxifloxacin).

Inhibitory MAO: Souběžné podávání inhibitorů MAO může mít za následek zvýšení inhibice CNS, hypotenzi a/nebo apnoe.

Analgetika: analgetický efekt substituční léčby může být nedostatečný u pacientů na stabilní dávce methadonu, u nichž se vyskytuje fyzické trauma, pooperační bolest nebo jiné formy akutní bolesti.

Těmto pacientům je třeba podávat analgetika, včetně opioidů, která by byla indikována u jiných pacientů, pociťujících stejnou bolest.

Pacienti na methadonové léčbě, kteří dostávají opioid k léčbě akutní bolesti, mohou potřebovat vyšší a/nebo častější dávky v porovnání s jinými pacienty bez opiátové tolerance v důsledku opioidní tolerance způsobené methadonem.

Diagnostické/la­boratorní interakce

Studie vyprazdňování žaludku: opioidy mohou oddálit vyprazdňování žaludku a tím způsobit neplatné výsledky testů.

Hepatobiliární zobrazovací metoda používající technecium-(99mTc) disofenin: technecium-(99mTc) disofenin se nedostane do tenkého střeva, protože opioidní analgetika mohou způsobovat konstrikci Oddiho svěrače a zvýšení tlaku ve žlučových cestách. To může oddálit zobrazení a napodobovat tak obstrukci hlavního žlučovodu/ductus hepaticus communis.

Tlak cerebrospinální tekutiny: tlak cerebrospinální tekutiny může být zvýšený; tento efekt je následek deprese dýchání indukované zadržováním oxidu uhličitého.

Plazmatická amyláza nebo lipáza: hladiny plazmatické amylázy nebo lipázy se mohou zvýšit, protože opioidy mohou způsobovat kontrakci Oddiho sfinkteru a zvýšení tlaku ve žlučových cestách; testy k stanovení těchto enzymů mohou být narušeny po dobu až 24 hodin po podání léčiva.

Vyšetření moči: methadon může modifikovat testy moči a způsobit pozitivní výsledek při dopingové kontrole.

Těhotenské testy: methadon může interferovat s močovými těhotenskými testy.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Methadon prochází placentou.

Užívání methadonu během těhotenství musí být striktně indikováno a doprovázeno náležitým monitorováním, nejlépe ve specializovaném zdravotnickém centru.

Chronické užívání během těhotenství může vést k návyku a závislosti plodu stejně jako k abstinenčním příznakům, respirační depresi a nízké tělesné hmotnosti novorozence. Musí být zajištěna adekvátní substituce a prevence abstinenčních příznaků během těhotenství, aby se minimalizovalo poškození plodu. Během těhotenství může být nezbytné zvýšit dávku v důsledku enzymové indukce. S ohledem na prospěch plodu, může být vhodné/účelné rozdělit denní dávku, aby se předešlo vysokým hladinám plazmatických koncentrací a kompenzovat zrychlenou degradaci methadonu, čímž se zabrání vzniku abstinenčních příznaků.

Snížení dávky nebo vysazení léčiva během těhotenství musí být vždy prováděno na základě pečlivého monitorování matky a pouze po přísném posouzení prospěchu/rizika.

Odvykání novorozence musí být provedeno na adekvátní jednotce intenzivní péče pro děti, protože léčba methadonem může vést k návyku a závislosti plodu, stejně jako k abstinenčním příznakům u novorozence, které vyžadují léčbu.

Přibližně 60–80% novorozenců vyžaduje hospitalizační léčbu kvůli novorozeneckým abstinenčním příznakům. Úprava dávkování (zejména snížení dávky) může být potřebná 1–2 týdny po narození.

Kojení

Methadon se vylučuje do mateřského mléka. V dlouhodobých studiích byly užívány dávky 25110 mg methadonu během období laktace. Koncentrace methadonu jsou v mateřském mléce obvykle nízké a zvyšují se v průběhu prvních 30 dní. Lékař rozhodne, zda je kojení povoleno během substituční léčby.

Množství methadonu vyloučeného do mateřského mléka není dostatečné k potlačení eventuálně se vyskytujících abstinenčních příznaků u novorozenců.

Fertilita

Nezdá se, že by methadon narušoval fertilitu u žen.

Studie u mužů v udržovacím methadonovém programu ukázaly, že methadon snižuje sérovou hladinu testosteronu a významně potlačuje objem ejakulátu a motilitu spermií. Počty spermií u mužů léčených methadonem byly dvakrát tak vysoké než u kontrol, avšak to odráželo nedostatečné zředění seminálními sekrety.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že psychomotorické a kognitivní funkce nejsou narušeny během stabilní substituční léčby, nemá methadon žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Zda je pacient schopný řídit a obsluhovat stroje, musí být rozhodnuto ošetřujícím lékařem s ohledem na individuální reakce a příslušné dávkování.

Aktivní účast v provozu nelze doporučit na začátku léčby, během titrace dávky, pokud se objeví abstinenční příznaky nebo v případě společného užívání látek, které poškozují kognitivní funkce.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky methadonu jsou obecně stejné jako u jiných opioidů. Nejčastěji se vyskytla nauzea a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány u asi 20 % pacientů, kteří podstupují ambulantní léčbou methadonem, kdy je lékařská kontrola často neuspokojivá.

Dlouhodobé užívání methadonu může způsobovat závislost morfinového typu. Abstinenční příznaky jsou podobné těm, které byly zaznamenány u morfinu a heroinu, jsou však méně intenzivní, ale trvají déle. Nejzávažnější nežádoucí účinek methadonu je respirační deprese, která se může objevit během stabilizační fáze. Byly hlášeny případy apnoe, šoku a srdeční zástavy.

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti výskytu a třídy orgánových systémů. Tyto reakce jsou častěji pozorovány u jedinců, kteří netolerují opioidy. Frekvenční kategorie jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Reference

Při dlouhodobém užívání methadonu stejně jako v případě udržovací léčby nežádoucí účinky postupně a progresivně odeznívají během období několika týdnů,. Často však trvale přetrvá zácpa a zvýšené pocení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9 Předávkování

Otravy jednotlivců bez opiátové tolerance

Může dojít k život ohrožujícím otravám i při nižších dávkách než se užívá k substituční léčbě, zejména u osob bez opiátové tolerance (především u dětí). U dospělých bez opiátové tolerance k tomu může dojít přibližně při dávce 20 mg methadon hydrochloridu.

Pediatrická populace

U dětí do 5 let může tato situace nastat u dávek přibližně 1 mg, u starších dětí začíná přibližně na 3 mg.

Známky a příznaky nadměrného užívání methadonu

Interakce mezi vznikem a trváním opioidní tolerance a dávkou methadon hydrochloridu může být složitá. Pokud pacienti vykazují známky a symptomy z nadměrného působení methadon hydrochloridu charakterizované “zvláštním pocitem”, sníženou schopností soustředění, ospalostí a pocitem závratě ve stoje, doporučuje se snížení dávky.

Příznaky předávkování

Předávkování je charakterizováno depresí dýchání (pokles dechové frekvence a/nebo dechového objemu, Cheyneovo-Stokesovo dýchání, cyanóza), extrémní somnolencí progredující v stupor nebo koma, miózou, ochablostí kosterního svalstva, vlhkou kůží a někdy bradykardií a hypotenzí. Závažné předávkování, obzvláště intravenózní cestou, může způsobit apnoe, cirkulační kolaps, srdeční zástavu a úmrtí.

Léčba předávkování

Pokud je to nutné, musí být okamžitě zahájena urgentní opatření nebo intervence intenzivní péče (např. intubace a ventilace). K léčbě příznaků intoxikace mohou být použity specifičtí antagonisté opiátů (např. naloxon). Jednotliví antagonisté opiátů se liší v dávce (je třeba brát v úvahu informace výrobce!). Zejména je třeba vzít v úvahu, že depresivní účinek methadonu na dýchání může být dlouhotrvající (36–48 hodin), zatímco antagonisté opiátů jsou krátkodobě působící látky (1–3 hodiny). Po remisi antagonistických účinků mohou být potřebné dodatečné injekce. Mohou být nezbytná opatření za účelem zabránění ztráty tělesného tepla a objemu.

U pacientů fyzicky závislých na opioidech způsobí podání obvyklé dávky antagonistů opiátů abstinenční příznaky. Proto, pokud je to nutné, je třeba se užívání antagonistů u těchto pacientů vyhnout. Nicméně pokud je takováto léčba nutná k terapii respirační deprese, musí být poskytnuta zvláštní péče.

V případě perorální intoxikace methadonem musí být provedena laváž žaludku až po léčbě antagonisty.

Ochrana dýchacích cest intubací je obzvláště důležitá v případě laváže žaludku, jakožto i před podáním antagonistů (je možné vyvolání zvracení).

Methadon hydrochlorid nemůže být dialyzován.

Vysazení methadon hydrochloridu

Pokud je předepsaná dávka methadon hydrochloridu příliš nízká, mohou se objevit během 24hodinového dávkovacího intervalu abstinenční příznaky (ucpaný nos, břišní příznaky, průjem, bolest svalů, úzkost). Dohlížející lékaři by si měli být vědomi toho, že dávka může být upravena, pokud pacient nahlásí abstinenční příznaky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Sublana 10 mg/ml koncentrát pro perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro perorální roztok obsahuje methadoni hydrochloridum 10 mg, který je ekvivalentní methadonum 8,95 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

1 ml koncentrátu pro perorální roztok obsahuje 1,8 mg methylparabenu a 0,2 mg propylparabenu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro perorální roztok

Čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok hořké chuti bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Methadon hydrochlorid, léčivá látka přípravku Sublana, je používána k perorální udržovací léčbě potvrzené závislosti na opioidech (substituční léčba) u dospělých ve spojení s lékařskou kontrolou a odpovídající psychosociální péčí dle právního základu příslušných národních předpisů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Methadon má být vydáván pouze lékaři se zkušenostmi a specializací k léčbě drogově závislých pacientů.

Methadon hydrochlorid působí po dobu nejméně 24 hodin a má být podáván každý den ve stejný čas.

Dávkování

Dospělí

Tento léčivý přípravek musí být užíván perorálně s jídlem nebo bez jídla.

Tento přípravek musí před použitím rozředit zdravotnický pracovník. Prosím nahlédněte do části “Způsob podání” v tomto bodu, stejně jako do bodu 6.6 pro další instrukce.

Počáteční dávka má být podána ráno.

Tento přípravek se nesmí aplikovat injekčně.

Dávka má být titrována dle individuálních potřeb pacienta.

Dávku podává pouze lékař nebo jiná osoba pověřená lékařem. Množství, které se má užít, není nikdy odměřováno pacientem.

Dávkování je založeno na výskytu abstinenčních symptomů a musí být přizpůsobeno každému pacientovi dle jeho nebo její individuální situace a potřeb. Obecně platí, že je po úpravě dávky cílem podat co nejnižší možnou udržovací dávku.

Místní doporučení se mohou lišit od dávkování, které je popsáno níže, a měla by být dodržována.

Zahájení léčby

Obecně platí, že úvodní dávka bude v rozmezí 20 – 30 mg. V případech, kdy je tolerance na opioidy vysoká, může být obvyklá úvodní dávka v rozmezí 25 – 40 mg.

Je třeba poznamenat, že ke ztrátě opioidní tolerance může dojít během několika dní po vysazení/redukci pravidelného užívání opioidů.

Pacientům s nízkým nebo nejasným prahem tolerance (např. po propuštění z vězení) má být podána nejnižší možná počáteční dávka.

Aby se předešlo syndromu z vysazení, může být první den večer podána další dávka v závislosti na subjektivním a objektivním účinku. Toto by mělo být v příslušných případech prováděno pouze pod přísným lékařským dohledem za hospitalizace.

Pokud se objeví abstinenční příznaky, má být dávka postupně zvyšována maximálně o 5–10 mg methadon hydrochloridu naráz. Úprava dávky je ukončena, pokud se již abstinenční příznaky nevyskytují. Je třeba brát v úvahu meze individuální tolerance.

Individuální dávkování během titrační fáze se provádí použitím různých objemů měřených přiloženou odměrnou pipetou s přesností na 0,25 ml (odpovídající 2,5 mg methadon hydrochloridu, velikost balení 100, 150, 300, 500 ml) nebo odměrným kalíškem s přesností na 0,5 ml (odpovídající 5,0 mg methadon hydrochloridu, velikost balení 1000 ml). Přesně odměřená jednotlivá dávka může být naředěna různými objemy podle předepisujícího lékaře. Pro přípravu roztoku připraveného k použití viz část “Způsob podání” stejně tak jako způsob ředění v bodu 6.6 a stabilita v bodu 6.3.

Udržovací terapie

Dávka má být zvyšována maximálně o 10 mg, dokud není dosaženo udržovací léčby. Methadon má pomalou rychlost eliminace vedoucí k pomalému rozvoji tolerance a každé zvýšení dávky může způsobit respirační depresi v časovém rámci 1–2 týdny. Většina pacientů bude vyžadovat 60–120 mg denně pro účinnou a bezpečnou léčbu; nicméně někteří pacienti mohou potřebovat vyšší dávky. Vyšší dávky mají být podány v individuálních opodstatněných případech a pouze pokud může být vyloučeno současné požití dalších látek. Je doporučeno stanovení hladin methadonu v plasmě.

Obecně se methadon podává jednou denně. Pokud je podáván častěji, existuje možné riziko kumulace a předávkování. Nejvyšší doporučená dávka je 150 mg/den a má být podána pouze ve výjimečných případech (pokud národní směrnice nedoporučují jinak). Důvod k tomuto omezení je zvýšená incidence prodloužení QT intervalu, Torsade de Pointes a případů srdeční zástavy při vyšších dávkách (viz bod 4.4).

Převedení na jiné substituční látky

Pokud byl pacient léčen kombinací agonisty/ antagonisty (např. buprenorfin), má být dávka po zahájení léčby methadonem postupně snižována. Dávka methadonu má být postupně snižována na 30–50 mg/denně, pokud je léčba přerušena a je plánováno převedení na léčbu sublingválním buprenorfinem (zejména v kombinaci s naloxonem). Vyšší dávky methadonu mohou vést k vynucenému abstinenčnímu syndromu z důvodu silnější vazby buprenorfinu na p-receptor a jeho parciálnímu agonismu. Pokud jsou evidentní objektivní abstinenční příznaky, má být provedena indukce buprenorfinem, abychom zabránili vyvolání abstinenčních příznaků.

V případě převedení z levomethadonu na methadon, musí být přihlédnuto k poměru dávky 1:2 (levomethadon:met­hadon), tj. 10 mg levomethadon hydrochloridu odpovídá dávce 20 mg methadon hydrochloridu (2 ml přípravku Sublana).

U některých pacientů může být nutná dodatečná úprava dávkování, pokud přechází z levomethadonu na methadon.

Změna dávkování

Změna dávkování má být prováděna lékařem odpovědným za další léčbu pouze po konzultaci s ošetřujícím lékařem, který rozhoduje o udržovacích dávkách.

Snižování dávky a přerušení léčby

Přerušení léčby musí probíhat postupně, pokud možno po malých krocích (což odpovídá 5–10 mg methadon hydrochloridu) v průběhu několika týdnů až měsíců, na základě individuálních potřeb pacienta se zvláštní pozorností na potenciální současné požití dalších látek (kontrola vzorků moči).

Rychlé přerušení léčby methadonem vede ve velmi krátké době k syndromu z vysazení a snížení tolerance opiátů.

Vysoké dávky opiátů jsou tolerovány, pouze pokud jsou užívány dlouhou dobu. To znamená, že pacient musí být velice zřetelně informován o opiátové toleranci a riziku rekurence včetně rizika smrtelného předávkování.

Pediatrická populace:

Děti a dospívající

Užívání přípravku Sublana se u dětí a dospívajících nedoporučuje vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Dospívající od 15 let

Data o užití methadonu u dospívajících od 15 let jsou k dispozici, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti nad 65 let

Z důvodu snížené clearance může být nutné snížení dávky u starších pacientů, aby se zabránilo předávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater

V případě poruchy funkce ledvin nebo mírné až středně závažné poruchy funkce jater, může být nutné prodloužit interval mezi dávkami nebo snížit dávku. V případě stabilního chronického onemocnění jater není nezbytné upravovat udržovací dávky (pro další informace viz bod 4.3 a 4.4).

Těhotné pacientky

Těhotným pacientkám může být nutné podávat přípravek dvakrát denně z důvodu zrychleného metabolismu přes indukci enzymů, sníženou absorpci, stejně jako zvýšenou clearance (pro další informace viz bod 4.6).

Způsob podání

Perorální podání.

Sublana

Přípravek Sublana je možno ředit konzervovanými a vazkými ředidly ve volně volitelných poměrech nebo čištěnou vodou v poměru až 1:3 (1 díl koncentrátu a až 2 díly čištěné vody). K okamžitému užití lze koncentrát ředit vodou nebo ovocným džusem (např. jablečným nebo pomerančovým džusem s výjimkou grepového džusu – viz bod 4.5) viz bod 6.6. Balení obsahuje odměrnou pipetu (velikost balení: 100, 150, 300, 500 ml) nebo odměrný kalíšek (velikost balení 1000 ml) k odměření požadované dávky.

Aby se předešlo nejasnostem, ředidla a koncentrace ředění v mg/ml, včetně data výroby, mají být uvedena na použitých lahvích.

Musí být zajištěno, že denní dávka je užívána pod dohledem a vizuální kontrolou (např. v lékárně) v souladu s právním základem příslušných národních předpisů nebo pokud národní směrnice doporučují jinak.

Lékař musí informovat pacienta, že perorální podání je jedinou povolenou a bezpečnou cestou podání tohoto léčivého přípravku. Dále musí zdůraznit potenciální důsledky jakéhokoli zneužití.

[V případě předpisu pro užití doma se lékař musí ujistit, že:

• – jsou co možná nejvíce vyloučena rizika pro pacienta a okolí plynoucí z předpisu pro použití doma

• – pacient užívá předepsanou substituční látku výhradně, jak je zamýšleno

• hypersenzitivity na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• vážného bronchiálního astmatu nebo jiného stavu spojeného s bronchiální obstrukcí
• středně závažného nebo závažného poškození respiračního centra a respiračních funkcí
• prodloužení QT intervalu, včetně vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
• vysoce rizikových pacientů: součástí klinického stavu drogové závislosti může být pokus o sebevraždu opiáty, zejména v kombinaci s tricyklickými antidepresivy, alkoholem a jinými látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS). U pacientů vykazujících perzistentní vysoce rizikové chování dohromady s nekontrolova­telným užíváním drog navzdory vhodné farmakoterapeutické intervenci má být zváženo individuální hodnocení a léčebný plán, který může zahrnovat hospitalizaci.
• náhlé příhody břišní. Jako u ostatních p.-agonistů může léčba methadonem zastřít diagnózu nebo klinický průběh u pacientů trpících náhlou příhodou břišní.

Methadon je lék s návykovým potenciálem a může způsobit závislost v případě dlouhodobého a opakovaného užití. Objevuje se fyzická a psychická závislost, stejně jako tolerance.

Methadon může způsobit somnolenci a snížené vědomí. Po opakovaném užití může dojít k toleranci těchto příznaků.

Náhlé vysazení léčby může vést k abstinenčním příznakům.

Methadon musí být používán pouze lékaři oprávněnými k léčbě opiátové/opioidové závislosti pacientů, protože běžná dávka užívaná k substituční léčbě může vést k závažné intoxikaci končící smrtí u pacientů bez opiátové tolerance.

Gastrointestinální motilita

Opioidy včetně methadonu mohou způsobovat zácpu, která je obzvlášť nebezpečná u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, a proto je třeba časně zahájit opatření k zabránění vzniku zácpy.

Opatření

Je potřeba zvláštní lékařský dohled v případě:

• hypotenze s hypovolemií,
• onemocnění žlučovodu,
• obstrukčního a zánětlivého onemocnění střev,
• hypertrofie prostaty s tvorbou zbytkové moči,
• známého prodloužení QT intervalu nebo při podezření na něj (může být způsobeno podáváním jiných léků) nebo elektrolytových abnormalit, zejména hypokalemie,
• klinicky významné bradykardie,
• pokročilé nebo ischemické choroby srdeční,
• anamnézy poruch srdečního vedení,
• léčby antiarytmiky I. a III. třídy,
• těhotenství a laktace (viz bod 4.6),
• poruchy vědomí,
• současného užití látek tlumících CNS nebo dýchání,
• poruch, u kterých je třeba se vyvarovat útlumu dýchání,
• zvýšeného intrakraniálního tlaku,
• zahájení nebo ukončení antiretrovirové terapie, protože antiretrovirové látky mohou snižovat, nebo zvyšovat hladiny methadonu (viz bod 4.5),
• pankreatitidy,
• současné léčby inhibitory cytochromu P450 CYP3A4 (viz bod 4.5),
• záchvatů
• hypotyreózy
• adrenokortikální nedostatečnosti
• šoku
• myasthenia gravis.
• Methadon má potenciál ke zneužívání a závislosti, která se podobá ostatním opioidům.
• Pacient musí být odpovídajícím způsobem informován, že jakékoliv požití alkoholu, ilegálních opiátů, jiných látek tlumících CNS (jako jsou benzodiazepiny a hypnotika) nebo dalších substitučních látek zvyšujících riziko respirační deprese může vést k úmrtí v důsledku zástavy dechu.
• Během substituční léčby jsou nutné testy moči na přítomnost opiátů (i kvantitativní analýza), barbituráty, metakvalon a benzodiazepiny a pokud je třeba na přítomnost kokainu, amfetaminu a jejich metabolitů; viz právní základ příslušných národních předpisů.
• V případě vysokých denních dávek je nutné pečlivé lékařské sledování s ohledem na somatické a duševní poruchy.
• Léčba antagonisty opioidů vede k abstinenčním příznakům.
• Přerušení léčby by mělo být vždy prováděno postupně, aby nedošlo k abstinenčním příznakům (viz bod 4.2).

Srdeční arytmie

Klinické studie ukázaly, že k prodloužení QT intervalu dochází během léčby methadonem méně často. Následkem toho existuje riziko pro rozvoj polymorfní komorové tachykardie (Torsade de Pointes). Obecně se doporučuje před léčbou methadonem EKG monitoring, zejména u pacientů s rozpoznaným rizikem prodloužení QT intervalu nebo v případech současné léčby látkami s potenciálem prodloužení QT intervalu. EKG monitoring má být zopakován 2 týdny po zahájení léčby, aby se prokázal a kvantifikoval efekt methadonu na QT interval.

Kromě toho monitorování EKG má být provedeno před zvýšením aplikované dávky nad 100 mg/den a 7 dní po zvýšení dávky.

Methadon má být podáván s opatrností pacientům s rizikem rozvoje prodlouženého QT intervalu, např. v případě:

• – anamnézy abnormalit srdečního vedení,

• – pokročilé nebo ischemické choroby srdeční,

• – onemocnění jater,

• – rodinné anamnézy náhlého úmrtí,

• – elektrolytových abnormalit, tzn. hypokalemie, hypomagnezemie,

• – souběžné léčby látkami, které mají potenciál prodlužovat QT interval,

• – souběžné léčby látkami, které mohou způsobovat elektrolytové abnormality,

• – souběžné léčby inhibitory cytochromu P450 CYP3A4 (viz bod 4.5).

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Methadon patří mezi opioidy rozpustné v tucích a dobře se vstřebává z gastrointes­tinálního traktu, nicméně podléhá celkem rozsáhlému metabolismu prvního průchodu. Biologická dostupnost je více než 80 %.

Distribuce

Methadon se váže na albumin a jiné plazmatické proteiny a na tkáňové proteiny (pravděpodobně lipoproteiny), jejichž koncentrace v plicích, játrech a ledvinách je mnohem vyšší než v krvi. Farmakokinetické vlastnosti methadonu jsou poněkud neobvyklé, protože se výrazně váže na tkáňové proteiny a pomalu přechází mezi tkáňovým rezervoárem a plazmou. Methadon se vylučuje potem a nachází se ve slinách, mateřskému mléku a pupečníkové krvi.

Biotransformace

Methadon je metabolizován zejména v játrech, kde je podroben N-demetylaci. Bylo dosud identifikováno 32 metabolitů, avšak pouze 2% podané dávky odpovídají dvěma farmakologicky aktivním metabolitům.

Studie ukazují, že doba potřebná k dosažení ustáleného stavu je vysoce proměnná v rozmezí od 1 dne po několik týdnů. V průběhu léčby je clearance methadonu urychlena v důsledku autoindukce metabolismu CYP3A4.

Eliminace

Eliminace methadon hydrochloridu a jeho metabolitů probíhá prostřednictvím ledvin a žlučových cest. Průměrný poločas je 25 hodin (13–47 hodin), ale je vysoce variabilní mezi jednotlivci. Renální eliminace představuje hlavní vylučovací mechanismus při vyšších dávkách; po podání >160 mg, přibližně 60% nezměněného methadon hydrochloridu je navráceno. Kumulativní efekt, stejně jako prodloužení eliminace jsou vysvětleny vysokou vazebnou tkáňovou afinitou methadonu.

Renální eliminace je silně závislá na pH a zvyšuje se se snižujícím pH moči. 10–45% celkového navráceného množství je vyloučeno žlučí. Metabolity jsou také přítomny v potu.

Methadon hydrochlorid nemůže být dialyzován.

Neexistuje žádné riziko kumulace v případě anurie, protože k vylučování dochází výhradně stolicí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita

Potkani perorálně dostávali methadon hydrochlorid po dobu více než 80 týdnů s postupným navyšováním dávky 5, 10 až 15 mg/kg tělesné hmotnosti (BW)/den. Léčba methadon hydrochloridem vedla k zvýšené aktivitě N-demetylázy. Předpokládá se, že tento efekt je adaptivní mechanismus hepatocytů na metabolismus methadon hydrochloridu.

Incidence akutní toxicity byla zkoumána u zdravých opic (6 zvířat a 6 kontrolních zvířat) dostávajících střední, definované dávky methadonu. Po 13–28 týdnech kontinuální léčby se u 4 opic z 6 vyskytla akutní a potenciálně smrtelná toxická reakce na původní dobře snášené udržovací dávky methadon hydrochloridu (15 mg/kg BW/den). Tato reakce se vyznačovala výraznou duševní a dechovou depresí. Nicméně u lidí nebyla žádná srovnatelná reakce náhlého úmrtí pozorována při kontinuálním dávkování methadon hydrochloridu.

Přesná patogeneze chronického poškození jater pozorovaného u pacientů závislých na opioidech během dlouhodobé udržovací léčby zůstává nejasná. Přesná analýza je brzděna skutečností, že většina pacientů zneužívá více než jednu látku. I přes hepatotoxický potenciál methadonu, je nutno vzít v úvahu další faktory zodpovědné za poškození jater: infekce hepatitidou B a C stejně jako současné zneužívání alkoholu a návykových látek. Studie používající kultivované lidské hepatocyty ukázaly, že alkohol může přímo zesilovat hepatotoxicitu heroinu a methadonu.

Mutagenní a tumorigenní potenciál

Studie in-vitro a in-vivo poskytly protichůdné výsledky týkající se genotoxicity methadonu, s indikátory slabého klastogenního potenciálu. Nicméně hodnocení rizik pro klinické použití nelze odvodit z dostupných údajů.

Dlouhodobé studie u potkanů a myší nemohly poskytnout důkazy o karcinogenním potenciálu.

Reprodukční toxicita

Podání 20 mg methadonu/kg BW/den po dobu 5 dnů vedlo k snížení hmotnosti prostaty, semenných váčků a varlat u potkanů. Potomstvo samců potkanů léčených methadonem (až do 38 mg/kg BW/den) vykazovalo zvýšenou neonatální úmrtnost až o 74%.

Mláďata samic potkanů závislých na methadonu vykazovala zpožděný postnatální růst mozku, sníženou tělesnou hmotnost a zvýšenou neonatální úmrtnost.

Samčí potomstvo potkanů dostávajících perorální methadonovou léčbu od 14. do 19. Dne těhotenství vykazovaly signifikantní snížení hladin testosteronu v krvi (je možný antagonismus s naloxonem).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Methylparaben

Propylparaben

Monohydrát kyseliny citrónové

Dihydrát natrium-citrátu

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Po prvním otevření lahve má koncentrát včetně pipetové stěrky a přiložené pipety dobu použitelnosti 6 měsíců. (100 ml, 150 ml, 300 ml a 500 ml)

Po prvním otevření lahve má koncentrát dobu použitelnosti 6 měsíců. (1000 ml)

Roztoky ředěné konzervovaným a vazkým ředidlem (ve volně volitelném poměru) nebo čištěnou vodou (v poměru až 1:3, 1 díl koncentrátu plus 2 díly čištěné vody) mají dobu použitelnosti 3 měsíce při skladování při teplotě pod 25 °C.

Roztoky ředěné vodou nebo ovocným džusem mají dobu použitelnosti 24 hodin, pokud jsou skladovány při teplotě pod 25 °C.

Zředěné roztoky mají být skladovány v hnědých skleněných lahvích nebo chráněny před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po prvním otevření a naředění léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hnědé skleněné lahve (třída III) s bílým uzávěrem garantujícím neporušenost obalu (polypropylen a polyethylen), odměrná pipeta (polyethylen a polystyren) a pipetová stěrka (polyetylen) (100 ml, 150 ml, 300 ml a 500 ml) nebo odměrný kalíšek (polypropylene) (1000 ml). Odměrná pipeta má stupnici po 0,25 ml (odpovídající 2,5 mg methadon hydrochloridu). Odměrný kalíšek má stupnici po 0,5 ml (odpovídající 5,0 mg methadon hydrochloridu), Sublana

10 mg/ml koncentrát pro perorální roztok je k dispozici v baleních po 100 ml, 150 ml, 300 ml, 500 ml a 1000 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Sublana 10 mg/ml koncentrát pro perorální roztok:

Přípravek pro domácí použití může být ředěn konzervovanými a vazkými ředidly ve volně volitelném poměru.

K okamžitému použití může být přípravek ředěn vodou nebo ovocným džusem (např. jablkovým nebo pomerančovým džusem s výjimkou grapefruitového džusu – viz bod 4.5) ve volně volitelných poměrech.

Hustota přípravku Sublana je 1,00 g/ml.

Aby se předešlo nejasnostem, mají být ředidla a koncentrace ředění v mg/ml, včetně data přípravy, uvedena na používaných lahvích.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

65/423/16-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 10. 2016

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu SUBLANA 10 MG/ML KONCENTRÁT PRO PERORÁLNÍ ROZTOK

Jak se SUBLANA 10 MG/ML KONCENTRÁT PRO PERORÁLNÍ ROZTOK podává: perorální podání - koncentrát pro perorální roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Lahev
Velikost balení: 1X500ML I

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
G.L. Pharma GmbH, Lannach