SILANDYL - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SILANDYL 25 mg film dispergovatelný v ústech

SILANDYL 50 mg film dispergovatelný v ústech

SILANDYL 75 mg film dispergovatelný v ústech

SILANDYL 100 mg film dispergovatelný v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden film dispergovatelný v ústech obsahuje sildenafili citras 35,1 mg, odpovídající sildenafilum 25 mg.

Jeden film dispergovatelný v ústech obsahuje sildenafili citras 70,2 mg, odpovídající sildenafilum 50 mg.

Jeden film dispergovatelný v ústech obsahuje sildenafili citras 105,3 mg, odpovídající sildenafilum 75 mg.

Jeden film dispergovatelný v ústech obsahuje sildenafili citras 140,4 mg, odpovídající sildenafilum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Film dispergovatelný v ústech.

Obdélníkový, ohebný, matný, světlemodrý filmový strip (30 mm x 15 mm). Čtvercový, ohebný, matný, světlemodrý filmový strip (30 mm x 30 mm).

Obdélníkový, ohebný, matný, světlemodrý filmový strip (30 mm x 45 mm). Obdélníkový, ohebný, matný, světlemodrý filmový strip (40 mm x 45 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

SILANDYL je indikován pro dospělé muže s erektilní dysfunkcí, což je neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění uspokojivého pohlavního styku.

Pro dosažení účinku SILANDYL je nezbytná sexuální stimulace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých

Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou.

Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená frekvence dávkování je jedenkrát denně. Pokud se SILANDYL užije současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem nalačno (viz bod 5.2).

Speciální populace

Starší pacienti

U starších pacientů (ve věku > 65 let) není nutná úprava dávek.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Dávkování popsané v odstavci „Použití u dospělých" se vztahuje na nemocné s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30–80 ml/min).

Protože clearance sildenafilu je u nemocných se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku podle potřeby postupně zvýšit na 50 mg či 100 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater

Protože clearance sildenafilu je u pacientů s poruchou funkce jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku podle potřeby postupně zvýšit na 50 mg, 75 mg či až na 100 mg.

Pediatrická populace

SILANDYL není určen pro děti a dospívající ve věku do 18 let.

Použití u pacientů užívajících jiné léky

S výjimkou ritonaviru, jehož současné podávání se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), má být u pacientů, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP3A4 jako počáteční dávka podána dávka 25 mg (viz bod 4.5).

Před zahájením léčby sildenafilem mají být pacienti stabilizováni na léčbě alfa-blokátory z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4. a 4.5).

Způsob podání

SILANDYL film dispergovatelný v ústech je určen k perorálnímu podání a užívá se bez vody.

V případě potřeby lze SILANDYL podat také s vodou.

Film dispergovatelný v ústech se vloží do úst na jazyk a nechá rozpustit před spolknutím. Je třeba užít okamžitě po vyjmutí ze sáčku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ve shodě se známými účinky na metabolizmus oxidu dusnatého/cyklic­kého guanosin monofosfátu (cGMP) (viz bod 5.1) bylo prokázáno, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné podávání s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno.

Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5).

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají užívat muži, pro které není sexuální aktivita vhodná (např. nemocní se závažnými kardiovaskulárními chorobami, jako je nestabilní angina pectoris nebo těžké srdeční selhání).

SILANDYL je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak na jednom oku v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozí expozici inhibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin pacientů, a proto jeho podání je u nich kontraindikováno: těžká porucha funkce jater, hypotenze (krevní tlak < 90/50 mmHg), nedávno prodělaná cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu a také potvrzené vrozené degenerativní postižení sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto pacientů má genetické postižení retinálních fosfodiesteráz).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit výchozí příčiny, je třeba u nemocného zjistit anamnézu a provést lékařské vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologic­ké léčbě.

Kardiovaskulární rizikové faktory

Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce lékař má posoudit kardiovaskulární funkce pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vasodilatační vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení krevního tlaku (viz bod 5.1). Před předepsáním sildenafilu mají lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být negativně ovlivněno těmito vasodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou. Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vasodilatancia patří nemocní s výtokovou obstrukcí krve z levé komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace krevního tlaku.

SILANDYL potencuje hypotenzní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

• V období po uvedení sildenafilu na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, cerebrovaskulární hemoragie, tranzitorních ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s použitím sildenafilu.

Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již přítomné kardiovaskulární rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po použití přípravku SILANDYL bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příhody mají přímou souvislost s těmito nebo s jinými faktory.

Priaprismus

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s anatomickou deformací penisu (jako je ohnutí, fibróza kavernózních těles nebo Peyronieova choroba) nebo u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, mnohočetný myelom nebo leukémie).

Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.

• V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence.

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými typy léčby erektilní dysfunkce Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či s jinými léčbami erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak

V souvislosti s použitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s použitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně i z observační studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION) (viz bod 4.8). Je nutné pacienty poučit, aby v případě náhlé poruchy zraku přestali SILANDYL užívat a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).

Současné používání s ritonavirem

Současné používání sildenafilu s ritonavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné používání s alfa-blokátory

Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory, z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz bod 4.2). Pacienty je také třeba poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.

Účinky na krvácivost

Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek nitroprusidu sodného in vitro. Nejsou k dispozici žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je podávání sildenafilu těmto pacientům nutné pečlivě uvážit.

Ženy

SILANDYL není indikován k použití u žen.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie

Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoformou 2C9 (vedlejší cesta) cytochromu P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie

Farmakokinetická analýza populace klinických hodnocení zjistila snížení clearance sildenafilu při současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin). Ačkoli nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném podávání sildenafilu s inhibitory CYP3A4 by mělo být zváženo podání 25 mg jako úvodní dávky.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2× denně), což je vysoce účinný inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300% (4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, narozdíl od hladiny 5 ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3× denně), který je inhibitorem CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sachinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, budou mít výraznější účinky.

Při současném podání jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3A4 erythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erytromycinu 2× denně po dobu 5 dní) ke zvýšení systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P450 a nespecifický inhibitor CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin sildenafilu. Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolismu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacidu (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, farmakokinetická analýza populace neprokázala žádný účinek souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP450 (jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2× denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg 3× denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném podání se silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických koncentrací sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léčivé přípravky

In vitro studie

Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 (IC50 >150 pM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 pM po doporučených dávkách není pravděpodobné, že by SILANDYL změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.

O interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je např. theofylin nebo dipyridamol, nejsou žádné údaje.

In vivo studie

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický účinek kombinace. Současné podávání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně sildenafilu, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátor může vést u nízkého počtu citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz bod 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).

U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, P-blokátory, ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně účinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a a-blokátory, se neprokázal žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány, pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3× denně) a bosentanu (125 mg 2× denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax bosentanu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

SILANDYL není indikován k použití u žen.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních dávkách 100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie zjišťující schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Závratě a poruchy vidění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických hodnoceních se sildenafilem. Pacienti by proto měli znát svoji reakci na SILANDYL dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacientů v doporučeném dávkovacím režimu v 74 dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, návaly, dyspepsie, zduření nosní sliznice, závratě, nauzea, nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány v období delším než 10 let. Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a nejsou tedy zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

• V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických hodnoceních s četností vyšší než u placeba (velmi časté (>1/10), časté (>1/100 a <1/10), méně časté (>1/1000 a <1/100), vzácné (>1/10000 a <1/1000).

Dále je frekvence u klinicky významných nežádoucích účinků zjištěných po uvedení přípravku na trh uvedena jako není známo.

U každé frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s frekvencí vyšší než u placeba

v kontrolovaných klinických studiích a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.

Časté zduření nosní sliznice

epistaxe, překrvení vedlejší nosní dutiny pocit stažení hrdla, otok nosní sliznice, sucho v nose

nauzea, dyspepsie

refluxní choroba jícnu, bolest horní poloviny břicha, zvracení, sucho v ústech orální hypestezie

vyrážka

Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest Méně časté

Poruchy reprodukčního systému a prsu

hematospermie, krvácení z penisu, priapismus*, zvýšená erekce bolest na hrudi, únava, pocit horka podrážděnost

Méně časté

*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh

**Distorze barevného vidění: Chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie ***Poruchy slzení: Suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla zvýšena. Podáním dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství nežádoucích účinků (bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).

V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na plazmatické proteiny a nevylučuje se močí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léky používané při poruchách erekce. ATC kód: G04BE03.

Mechanismus účinku

Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé isoformy fosfodiesterázy. Má také 10× vyšší selektivitu než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních doporučených dávkách má 80× vyšší selektivitu než k PDE1 a více než 700× vyšší selektivitu než k PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000x) selektivitu k PDE5 oproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě klinické studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan) u pacientů nalačno byla po užití sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60% rigidity (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min. (rozmezí 12–37 min.). Ve zvláštní studii RigiScan byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpovědi na sexuální stimulaci ještě 4–5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšených hladin cGMP v hladké svalovině cév.

Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný klinicky relevantní účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.

Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u 14 pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70 % minimálně na jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu (kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky relevantní rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž 2 hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici. Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu (jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův perimetr a fotostres).

Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních dávkách 100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.6).

Další informace o klinických hodnoceních

• V klinických hodnoceních byl sildenafil podán více než 8000 nemocným ve věku 19–87 let. Byly zastoupeny následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %), diabetici (20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním míchy (0,6 %), depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální prostatektomií (3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických hodnocení, nebo nebyly dostatečně zastoupeny: nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní se závažnou ledvinovou nebo jaterní poruchou a nemocní s některými kardiovaskulárními chorobami (viz

• V kontrolovaných klinických hodnoceních byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a srovnatelný s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za 30–120 minut (medián 60 minut) po podání perorální dávky nalačno. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorální dávce je 41% (rozmezí 25–63%). Po perorálním podání dávky sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (25–100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním tmax o 60 minut a průměrným snížením Cmax o 29%.

Distribuce

Průměrný distribuční objem sildenafilu v ustáleném stavu (Vd) je 105 l, což ukazuje na distribuci do tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40%). Protože sildenafil (a jeho hlavní cirkulující N-desmetylový metabolit) se váže na plazmatické bílkoviny z 96%, má to za následek průměrnou hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nmol). Vazba na bílkoviny nezávisí na celkové koncentraci léčiva.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu 90 minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002% (průměr 188 ng) podané dávky.

Biotransformace

Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních izoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu.

Tento metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro sílu vůči PDE5 ve výši přibližně 50% mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují přibližně 40% hodnot zjištěných u sildenafilu. N-desmetylovaný metabolit podléhá dále biotransformaci a jeho terminální poločas je přibližně 4 hodiny.

Eliminace

Celková clearance sildenafilu z organizmu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3–5 hod. Po perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí (přibližně 80% perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13% perorálně podané dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u speciálních skupin pacientů

Starší pacienti

Zdraví starší pacienti (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla přibližně o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolitu ve srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18–45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny plazmy závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 40 %.

Porucha funkce ledvin

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu = 3080 ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla až o 126 %, resp. až 73 % ve srovnání s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k vysoké mezisubjektové variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou ledvinnou poruchou (clearance creatininu <30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek vzestup AUC a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez renální poruchy. Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC a Cmax o 200 %, resp. 79 % pro N-desmetyl metabolit.

Porucha funkce jater

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh klasifikace A a B) byla clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu nebyla studována u nemocných se závažnou jaterní poruchou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Maltodextrin, glycerol, polysorbát 20, propyleneglykol-monooktanoát, polyvinylacetátová disperze 30%, citronové a grapefruitové aroma (citronová silice, citral, linalol, grapefruitová silice, pomerančová silice, nootkaton, butyl hydroxyanisol E320, kyselina askorbová E300, maltodextrin, arabská klovatina E414), sukralosa, oxid titaničitý, indigokarmín.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

36 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkosti.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Každý film dispergovatelný v ústech je balen v sáčku z extruzně laminátové PET/fólie. Velikost balení 2, 4, 8 nebo 12 filmů dispergovatelných v ústech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Další informace o léčivu SILANDYL

Jak se SILANDYL podává: perorální podání - film dispergovatelný v ústech
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Sáček
Velikost balení: 8

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
IBSA Slovakia s.r.o., Bratislava
E-mail: info@ibi.cz, ibi@ibi.cz
Telefon: 221 111 504, 602 246 986