1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sidreta 0,03 mg/3 mg potahované tablety

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,03 mg a drospirenonum 3 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 62 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, hladké potahované tablety o průměru přibližně 5,7 mm a tloušťce 3,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální kontraceptivum.

Rozhodnutí předepsat přípravek Sidreta by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Sidreta v porovnání s dalšími kombinovanými hormonálními kontraceptivy (CHC) (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Sidreta 0,03 mg/3 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,03 mg a drospirenonum 3 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 62 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, hladké potahované tablety o průměru přibližně 5,7 mm a tloušťce 3,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální kontraceptivum.

Rozhodnutí předepsat přípravek Sidreta by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Sidreta v porovnání s dalšími kombinovanými hormonálními kontraceptivy (CHC) (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jak se přípravek Sidreta užívá

Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu v pořadí vytištěném na blistru a pokud je to potřebné, zapíjejí se malým množstvím tekutiny.

Jedna tableta přípravku se má užívat denně 21 po sobě jdoucích dnů. Užívání z nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého dojde ke krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení obvykle začíná za 2 až 3 dny po užití poslední tablety a nemusí skončit před zahájením dalšího blistru.

Jak zahájit užívání přípravku Sidreta

• Hormonální kontraceptivum nebylo dříve užíváno (v minulém měsíci)
• Přechod z jiného kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC), vaginálního kroužku, nebo transdermální náplasti)
• Přechod z pouze progestagenní metody (tableta obsahující pouze progestagen, injekce, implantát) nebo z nitroděložního tělíska uvolňujícího progestogen („IUS“)
• Po potratu v prvním trimestru
• Po porodu nebo potratu v druhém trimestru
• Pokyny pro kojící ženy

Viz bod 4.6.

Postup při vynechání tablet

Jestliže žena zapomene užít tabletu o méně než 12 hodin, antikoncepční ochrana se tím nesníží. Žena si má vzít tabletu, jakmile si vzpomene a má užívat další tablety v obvyklou dobu.

Jestliže žena zapomene užít tabletu o více než 12 hodin, antikoncepční ochrana se může snížit. Postup při vynechání tablet se může řídit následujícími dvěma základními pravidly:

• 1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 po sobě následujících dnů.

• 2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

• 1. Žena si má vzít poslední zapomenutou tabletu, jakmile si na to vzpomene, i když to bude znamenat vzít si dvě tablety najednou. Poté pokračuje v užívání zbývajících tablet v obvyklou dobu. Užívání

• 2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího blistru. Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a poté následuje užívání z dalšího blistru.

Jestliže žena vynechala tablety a následně neměla žádné krvácení z vysazení na konci prvního normálního intervalu bez užívání tablet, je nutné uvažovat o možném těhotenství.

Postup v případě gastrointesti­nálních obtíží

V případě závažných gastrointesti­nálních obtíží (např. zvracení nebo průjmu) nemusí být absorpce úplná a je nutné používat další antikoncepční metody. Dojde-li během 3–4 hodin po užití tablety ke zvracení, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní) tabletu. Nová tableta se má užít do 12 hodin od obvyklé doby užívání. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v bodě 4.2 „Postup při vynechání tablet“. Jestliže žena nechce měnit svůj normální harmonogram užívání tablet, musí si vzít tabletu(y) navíc z dalšího blistru.

Jak oddálit krvácení z vysazení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Sidreta bez obvyklé přestávky bez užívání tablet. Tak lze pokračovat podle přání až do využívání tablet druhého balení. Během této doby může žena pozorovat intermenstruační krvácení nebo špinění. Po obvyklém sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Sidreta.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Děti a dospívající

Přípravek Sidreta je indikován pro použití pouze po menarche. Na základě epidemiologických údajů o 0,03 mg ethinylestradiolu a 3 mg drospirenonu shromážděných u více než 2000 dospívajících žen mladších 18 let neexistují žádné údaje, které by naznačovaly, že bezpečnost a účinnost této mladé věkové skupiny se liší od bezpečnosti a účinnosti u žen ve věku nad 18 let.

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících sta­vů.

Pokud by se jakékoliv z onemocnění objevilo poprvé během používání CHC, užívání přípravku je nutno okamžitě ukončit.

Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

• Žilní tromboembolismus – současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií), nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]).
• Známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC, (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu-III, deficit proteinu C, deficit proteinu S.
• Velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4).
• Vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4).
• Arteriální tromboembolismus – současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris).
• Cerebrovaskulární onemocnění – současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA).
• Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocyste­inémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans).
• Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky.
• Vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod
• Diabetes mellitus s cévními příznaky,
• Závažná hypertenze,
• Závažná dyslipoproteinémie,
• Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu,
• Závažná renální insuficience nebo akutní selhání ledvin,
• Přítomnost nebo anamnéza jaterních nádorů (benigních nebo maligních),
• Známé nebo suspektní malignity ovlivnitelné pohlavními hormony (např. pohlavní orgány či prsa),
• Nediagnostikované vaginální krvácení,
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.,
• Současné užívání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Sidreta s ženou prodiskutována. V případě zhoršení, opakovaného výskytu, nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Sidreta ukončit.

V případě podezření nebo potvrzení žilního tromboembolismu (VTE) nebo arteriálního tromboembolismu (ATE) musí být přerušeno užívání kombinované hormonální antikoncepce (CHC). V případě, že je antikoagulační léčba zahájena, má být užívána adekvátní alternativní antikoncepce a to z důvodu teratogenních účinků antikoagulační léčby (kumariny).

Cirkulační poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Sidreta, mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskuzi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Sidreta, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže). Odhaduje se¹, že z 10 000 žen, které užívají CHC obsahující drospirenon, se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 6² případy u žen, které užívají CHC obsahující levonorgestrel. V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo v poporodním období. VTE může být fatální v 1–2 % případů.

• ¹ Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.

• ² Střední bod rozmezí 5–7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6.

Graf 1: Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka 1). Přípravek Sidreta je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka 1: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo ( viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě objevení se příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• – jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

• – bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

• – zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

• – náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• – náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• – ostrou bolest na hrudi;

• – těžké točení hlavy nebo závrať;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka 2). Přípravek Sidreta je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka 2: Rizikové faktory ATE

Příznaky ATE

• V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

• – náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• – náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• – náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• – náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• – náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

• – ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

• – bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• – nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• – pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• – pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• – extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Tumory

• V některých epidemiologických studiích bylo uváděno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla u dlouhodobých (> 5 let) uživatelek perorálních kombinovaných kontraceptiv, ale stále se vedou spory, do jaké míry lze tento výsledek připsat na vrub matoucím účinkům sexuálního chování a dalším faktorům, jakým je například míra výskytu infekce human papilloma virus (HPV).

Metaanalýza z 54 epidemio­logických studií uváděla, že existuje slabě zvýšené relativní riziko (RR = 1,24) diagnózy nádorového onemocnění prsu u žen, které v současnosti používají COC. Toto zvýšené riziko postupně mizí v průběhu 10 let po ukončení používání COC. Protože je nádorové onemocnění prsu vzácné u žen ve věku do 40 let, zvýšení počtu diagnóz tumoru prsu u současných a nedávných uživatelek COC je malé v poměru k celkovému riziku nádorového onemocnění prsu. Tyto studie pro tuto kazuistiku neposkytují důkazy. Příčina pozorovaného zvýšení rizika může být způsobena časnou diagnózou nádorového onemocnění prsu u uživatelek COC, biologickými účinky COC nebo kombinací obojího. Rakovina prsu diagnostikovaná u žen, které někdy užívaly COC, má tendenci být méně klinicky pokročilá než rakovinová onemocnění diagnostikovaná u žen, které je nikdy neužívaly.

Ve vzácných případech byly u uživatelek COC hlášeny benigní tumory jater a ještě vzácněji maligní tumory jater. V ojedinělých případech tyto tumory způsobovaly život ohrožující krvácení do dutiny břišní. Při závažné bolesti v nadbřišku, zvětšení jater nebo známkách nitrobřišního krvácení u žen užívajících COC je zapotřebí v diferenciální diagnóze uvažovat o tumoru jater.

Při užívání vysokodávkovaných COC (50 ^g ethinylestradiolu) je sníženo riziko endometriálního a ovariálního karcinomu. Zda toto platí i pro nízkodávková COC, je třeba ještě potvrdit.

Další stavy

Progestagenní složka v přípravku Sidreta je antagonistou aldosteronu s kalium šetřícími vlastnostmi. Ve většině případů se neočekává žádný vzestup hladin kalia. V klinické studii však u některých pacientů s lehkou či střední poruchou funkce ledvin při současném podávání kalium šetřících léčivých přípravků sérové koncentrace kalia lehce, nikoliv však signifikantně, vzrostly během podávání drospirenonu. Proto se doporučuje kontrolovat sérové hladiny kalia během prvního cyklu užívání u pacientek s renální insuficiencí, které měly sérové hladiny kalia před zahájením užívání při horní hranici normy, a to zejména během současného podávání kalium šetřících léčiv. Viz bod 4.5.

Ženy s hypertrigly­ceridémií nebo s tímto onemocněním v rodinné anamnéze, mohou být vystaveny zvýšenému riziku vzniku pankreatitidy při užívání COC.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC hlášeno malé zvýšení krevního tlaku, klinicky významná zvýšení jsou vzácná. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno přerušení užívání COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC musí být vysazeno. Pokud se to bude považovat za vhodné, lze užívání COC obnovit, jestliže lze pomocí antihypertenzní terapie dosáhnout normotenzních hodnot.

Jak při těhotenství, tak při používání COC byl hlášen výskyt či zhoršení následujících onemocnění, ale důkaz o souvislosti s používáním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou; žlučové kameny; profyrie; systémový lupus erythematosus; hemolytický uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; ztráta sluchu spojená s otosklerózou.

U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat či zhoršit příznaky angioedému.

Akutní či chronické poruchy funkce jater si mohou vynutit přerušení používání COC, dokud se markery jaterních funkcí nevrátí k normálním hodnotám. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo vyrážky spojené s cholestázou, která se poprvé objevila během těhotenství, nebo během předchozího použití pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení užívání COC.

Přestože COC může mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a glukózovou toleranci, neexistují důkazy o potřebě měnit terapeutický režim při diabetu při užívání nízkodávkové COC (obsahující < 0,05 mg ethinylestradiolu). Během užívání COC je však zapotřebí diabetické pacientky pečlivě sledovat, zejména v časném stádium používání COC.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.

Příležitostně se může objevit chloasma, a to zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy, které jsou náchylné ke vzniku chloasma, se mají během užívání COC vyvarovat expozici slunečnímu či ultrafialovému záření.

Lékařské vyšetření/kon­zultace

Před prvním užíváním nebo znovuzahájením léčby přípravkem Sidreta by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření (viz body 4.3 a 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Sidreta v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy. Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatelky a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Snížená účinnost

Účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv může být snížena například při vynechání tablety (viz bod 4.2), v případě gastrointesti­nálních poruch (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání všech kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to především během prvních měsíců užívání. Proto je hodnocení jakéhokoliv nepravidelného krvácení smysluplné pouze po adaptačním intervalu v délce přibližně tří menstruačních cy­klů.

Jestliže nepravidelnosti v krvácení přetrvávají, nebo se vyskytnou po předchozích pravidelných cyklech, je nutné uvažovat o nehormonálních příčinách a k vyloučení malignity nebo těhotenství jsou indikována odpovídající diagnostická opatření. Mezi něž může patřit kyretáž.

U některých žen se krvácení z vysazení nemusí vyskytnout během intervalu bez užívání tablet. Pokud se COC užívala podle pokynů uvedených v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že žena bude těhotná. Pokud se však COC neužívala podle těchto pokynů před prvním zmeškaným krvácením z vysazení, nebo pokud neproběhnou krvácení dvě, před dalším užíváním COC se musí vyloučit těhotenství.

Zvýšení hladiny ALT

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu typu C léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu se u žen užívajících léčivé přípravky s ethinylestra­diolem, jako je např. kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC), vyskytlo výrazně častěji zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) (viz body 4.3 a 4.5).

Přípravek Sidreta obsahuje 62 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměly tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, mají být prostudovány příbalové informace souběžně podávaných léků.

Interakce se mohou objevit léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.

Léčba

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, by měly přechodně používat navíc k COC bariérovou metodu kontracepce nebo jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a následujících 28 dnů po ukončení léčby.

Pokud léčba zasáhne do ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak by další blistr COC měl být načat ihned po předchozím bez obvyklého intervalu bez užívání tablet.

Dlouhodobá léčba

Pokud je žena n dlouhodobé léčbě léčivou látkou, která indukuje jaterní enzymy, doporučuje se používat jinou spolehlivou nehormonální metodu kontracepce.

V literatuře byly popsány následující interakce:

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí), např.

Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV infekci ritonavir, nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Látky s různými účinky na clearance COC

Při současném podávání společně s COC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV inhibitory může zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace estrogenu nebo progestinu. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky významný.

Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochybností by ženy léčené inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy měly navíc užívat bariérovou metodu kontracepce.

Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory)

Klinický význam možných interakcí s inhibitory enzymu zůstává neznámý.

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plazmatické koncentrace estrogenu, progestinu nebo obou.

Ve studii s opakovanými dávkami kombinace drospirenon (3 mg/den)/et­hinylestradiol (0,02 mg/den), současné užívání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu po dobu10 dní zvýšilo AUC(0 – 24h) drospirenonu 2,7krát a ethinylestradiolu 1,4krát.

Bylo zjištěno, že etorikoxib v dávkách od 60 mg/den do 120 mg/den zvyšuje plazmatické koncentrace ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s kombinovanými hormonálními kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.

COC mohou ovlivňovat metabolismus některých jiných léčivých látek. Mohou jejich plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporin) nebo snižovat (např. lamotrigin).

Na základě studií interakcí in vivo na dobrovolnících, které užívaly omeprazol, simvastatin nebo midazolam jako substrát, se ukázalo, že klinicky relevantní interakce drospirenonu v dávce 3 mg s cytochromem P450 zprostředkovaným metabolismem jiných léčivých látek je nepravděpodobná. Klinická data ukazují, že ethinylestradiol inhibuje clearance CYP1A2 substrátů, což vede k mírnému (např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) vzestupu jejich plazmatických koncentrací.

U pacientek bez insuficience ledvin, souběžné podávání drospirenonu a inhibitorů ACE nebo NSAID neprokázalo signifikantní účinek na kalium v séru. Nicméně, souběžné užívání přípravku Sidreta s antagonisty aldosteronu nebo kalium šetřícími diuretiky studováno nebylo. V tomto případě je potřeba před prvním cyklem léčby provést testy kalia v séru. Viz bod 4.4.

Současné užívání léčivých přípravků s obsahem ombitasviru/pa­ritapreviru/ri­tonaviru a dasabuviru s nebo bez ribavirinu může zvýšit riziko vzestupu hladiny ALT (viz body 4.3 a 4.4). Z tohoto důvodu musí být uživatelky přípravku Sidreta převedeny na alternativní metodu kontracepce (např. kontracepce obsahující pouze progesteron nebo nehormonální metody) dříve, než začnou užívat tuto kombinovanou léčbu. Přípravek Sidreta může být znovu nasazen po dvou týdnech po ukončení této kombinované léčby.

Použití kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky určitých laboratorních testů včetně biochemických parametrů funkce jater, štítné žlázy, nadledvin a ledvin, hladiny proteinů (nosiče) v plazmě, např. globulinu vázajícího kortikosteroid a lipidové/lipo­proteinové frakce, parametrů metabolismu uhlovodanů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny obecně zůstávají v rozsahu normálních laboratorních hodnot. Drospirenon způsobuje zvýšení plasmatické aktivity reninu a plasmatického aldosteronu svoji mírnou antimineralokor­tikoidní aktivitou.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Sidreta není k užívání během těhotenství indikován.

Jestliže dojde během užívání přípravku Sidreta k otěhotnění, přípravek je nutné neprodleně vysadit. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajících kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC neúmyslně užívaných v těhotenství.

Studie se zvířaty prokázaly nežádoucí účinky během těhotenství a laktace (viz bod 5.3). Na základě těchto údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek. Avšak obecné zkušenosti s užíváním COC v průběhu těhotenství neposkytují důkazy pro výskyt nežádoucích účinků u lidí.

Údaje týkající se užívání přípravku Sidreta v těhotenství jsou příliš omezené, než aby bylo možno udělat závěry týkající se negativního vlivu přípravku Sidreta na těhotenství, zdraví plodu nebo novorozence. V současné době nejsou k dispozici žádná relevantní epidemiologic­ká data.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Sidreta (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení může být COC ovlivněno, protože se může snižovat množství a měnit složení mateřského mléka. Proto se používání COC všeobecně nemá doporučovat, dokud kojící matka své dítě zcela neodstaví. Malá množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mléka během jejich užívání. Tato množství mohou mít vliv na dítě.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje u uživatelek COC.

4.8  Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Během užívání přípravku Sidreta byly hlášeny následující nežádoucí účinky.

Jsou použity nejvhodnější MedDRA termíny k popisu konkrétních nežádoucích účinků a jejich symptomů a souvisejících podmínek.

Následující závažné nežádoucí příhody, které byly popsány u žen užívajících COC, jsou rozvedeny v bodě 4.4:

• – Žilní tromboembolické příhody;

• – Arteriální tromboembolické příhody;

• – Hypertenze;

• – Tumory jater;

• – Výskyt nebo zhoršení stavů, pro které spojení s užíváním COC není jednoznačné: Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, epilepsie, děložní myomy, porfyrie, systémový lupus erythematodes, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka;

• – Chloasma;

• – Akutní či chronické poruchy funkce jater si mohou vynutit přerušení užívání COC, dokud se markery jaterních funkcí nevrátí k normálním hodnotám;

• – U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat či zhoršit příznaky angioedému.

U uživatelek perorálních kontraceptiv je lehce zvýšena frekvence diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je vzácná u žen mladších 40 let, počet případů je navíc malý ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním kontraceptivům není znám. Další informace viz body 4.3 a 4.4.

Interakce

Následkem interakce jiných léků (enzymových induktorů) s perorální kontracepcí může být krvácení z průniku a/nebo selhání kontracepce (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

S předávkováním přípravkem Sidreta nejsou dosud žádné zkušenosti. Na základě zkušeností s ostatními perorálními kombinovanými kontraceptivy by se v tomto případě mohly vyskytnout tyto příznaky: nauzea, zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Antidota nejsou známa, a proto má být léčba symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina : progestogeny a estrogeny, fixní kombinace;

ATC kód: G03AA12

Pearl index pro selhání metody: 0,09 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 0,32).

Celkový Pearl Index (selhání metody + selhání pacientky): 0,57 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 0,90).

Antikoncepční účinek přípravku Sidreta je založen na interakci různých faktorů, kdy se za nejdůležitější považuje inhibice ovulace a změny v endometriu.

Přípravek Sidreta je kombinované perorální kontraceptivum obsahující ethinylestradiol a progestogen drospirenon. V terapeutických dávkách má drospirenon také antiandrogenní a mírné antimineralokor­tikoidní vlastnosti. Nemá žádnou estrogenní, glukokortikoidní či antiglukokorti­koidní aktivitu. Toto dává drospirenonu farmakologický profil výrazně se podobající přirozenému hormonu progesteronu.

Z klinických studií vyplynulo, že slabé antimineralokor­tikoidní vlastnosti přípravku Sidreta mají za následek jeho mírný antimineralokor­tikoidní účinek.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce

Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace účinné látky v séru 38 ng/ml kterých je dosaženo přibližně za 1–2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je 76–85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce

Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3–5 % celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno ve formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace

Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfát, tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolizmu katalyzovaného CYP3A4.

In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy cytochromu P450, a to CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace

Rychlost metabolické clearance drospirenonu v séru 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a močí při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Podmínky ustáleného stavu

Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml dosaženo přibližně po 8 dnech užívání. Hladiny drospirenonu v séru se akumulují přibližně faktorem 3 v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv poruchy funkce ledvin

Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr, 50–80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30–50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Užívání drospirenonu u žen s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru.

Vliv poruchy funkce jater

U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé dávky pozorován 50% pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru u těchto dvou skupin dobrovolnic. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a současné léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalémii) nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo ethinylestradiolu mezi japonskými a kavkazskými ženami.

Absorpce

Perorálně podávaný ethinylestradiol je absorbován rychle a úplně. Nejvyšších plazmatických koncentrací okolo 100 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce 30 ^g během 1–2 hodin. Ethinylestradiol podléhá účinku prvního průchodu játry, který vykazuje vysokou interindividuální variabilitu. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 45 %.

Distribuce

Ethinylestradiol má aparentní distribuční objem přibližně 5 l/kg a váže se na plazmové proteiny z přibližně 98 %. Ethinylestradiol indukuje jaterní syntézu SHBG a CBG. Během léčby 30 ^g ethinylestradiolu vzrůstá koncentrace SHBG v plazmě ze 70 na přibližně 350 nmol/l. Ethinylestradiol přechází v malých množstvích do mateřského mléka (0,02 % dávky).

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a v játrech. Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance ethinylestradiolu je 5 ml/min/kg. In vitro je ethinylestradiol reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2, stejně jako inhibitorem založeném na mechanismu působení CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace

Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den. Eliminační poločas je 20 hodin.

Podmínky ustáleného stavu

Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu se kumulují faktorem přibližně od 1,4 do 2,1.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U laboratorních zvířat byly účinky drospirenonu a ethinylestradiolu omezeny na ty, které jsou spojeny s jejich známým farmakologickým působením. Zejména studie reprodukční toxicity odhalily u zvířat embryotoxické a fetotoxické účinky, které jsou považovány za druhově specifické. Při expozici drospirenonu v dávkách vyšších, než jaké jsou přijímány v přípravku Sidreta, byly pozorovány účinky na diferenciaci pohlaví u plodů potkanů, ale nikoliv u plodů opic.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy

Kukuřičný škrob

Předbobtnalý (kukuřičný) škrob

Krospovidon

Povidon

Polysorbát 80

Magnesium-stearát

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z hliníkové vytlačovací fólie a PVC/PVDC fólie.

Velikost balení:

• 1 × 21 potahovaných tablet

• 2 × 21 potahovaných tablet

• 3 × 21 potahovaných tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva k. s., U Kabelovny 130, Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/113/10-C

• 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PROD­LOUŽENÍ REGISTRACE

• 10. 2. 2010/10­. 4. 2016

Další informace o léčivu SIDRETA

Jak se SIDRETA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 6X21

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111