SIALANAR - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sialanar 320 mikrogramů/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 400 mikrogramů glykopyrronium-bromidu, což odpovídá 320 mikrogramům glykopyrronia.

Pomocná látka / Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml obsahuje 2,3 mg natrium-benzoátu (E 211).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Symptomatická léčba těžké sialorey (chronické patologické sialorey) u dětí a dospívajících ve věku od 3 let s chronickými neurologickými poruchami.

4.2. Dávkování a způsob podání

Přípravek Sialanar mají předepisovat lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů s neurologickými poruchami.

Dávkování

Vzhledem k nedostatku údajů o dlouhodobé bezpečnosti se přípravek Sialanar doporučuje pro krátkodobé občasné užívání (viz bod 4.4).

Pediatrická populace – děti a dospívající ve věku od 3 let

Dávkovací schéma závisí na tělesné hmotnosti dítěte, počínaje dávkou glykopyrronia přibližně 12,8 mikrogramy/kg (což odpovídá dávce glykopyrronium-bromidu 16 mikrogramům/kg ) třikrát denně, která se každých 7 dní zvyšuje po dávkách uvedených níže v tabulce 1. Titrace dávky má pokračovat, dokud nebude dosažena rovnováha mezi účinností a nežádoucími účinky, a má být podle potřeby snižována nebo zvyšována na maximální jednotlivou dávku glykopyrronia 64 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti nebo 6 ml (1,9 mg glykopyrronia, což odpovídá 2,4 mg glykopyrronium-bromidu) třikrát denně podle toho, která dávka je nižší. Titrace dávek má být prováděna po dohodě s pečovatelem s ohledem na vyhodnocení jak účinnosti, tak nežádoucích účinků, a to dokud není dosaženo přijatelné udržovací dávky.

Nežádoucí účinky lze minimalizovat užíváním nejnižší účinné dávky nezbytné ke zvládnutí symptomů. Je důležité, aby pečovatel před podáním přípravku zkontroloval objem dávky ve stříkačce. Maximální objem nejvyšší dávky je 6 ml. V případě výskytu známého anticholinergního nežádoucího účinku v souvislosti s navýšením dávky je třeba snížit dávku na úroveň předchozí nižší dávky a příhodu sledovat (viz bod 4.4). Pokud tato příhoda neodezní, léčba má být přerušena. V případě výskytu zácpy, retence moči nebo pneumonie (viz bod 4.8) má být léčba zastavena a je nutné kontaktovat předepisujícího lékaře.

Mladší děti mohou být náchylnější k výskytu nežádoucích účinků, což je třeba brát v úvahu při jakýchkoliv úpravách dávek.

V návaznosti na období titrace dávky je ve spolupráci s pečovatelem nutné sialoreu u dítěte sledovat v intervalech ne delších než 3 měsíce, aby bylo možné posoudit změny účinnosti a/nebo snášenlivosti v průběhu času, a na základě toho upravit dávku.

V tabulce 1 je uvedena dávka v ml roztoku, která má být podána u jednotlivých hmotnostních rozmezí při každém zvýšení dávky.

Tabulka 1. Tabulka dávkování pro děti a dospívající s normální funkcí ledvin.

¹ uvedeno v mikrogramech glykopyrronia/kg

*Maximální jednotlivá dávka v tomto hmotnostním rozmezí

Zvláštní populace

Pediatrická populace (děti ve věku < 3 roky)

Bezpečnost a účinnost glykopyrronium-bromidu nebyla u dětí ve věku od narození do ˂ 3 let stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Dospělí

Přípravek Sialanar je indikován pouze pro pediatrickou populaci. Ohledně používání glykopyrronia u dospělých s patologickou sialoreou jsou k dispozici omezené důkazy z klinických studií.

Starší pacienti

Přípravek Sialanar je indikován pouze pro pediatrickou populaci. Starší pacienti mají delší poločas eliminace a sníženou clearance léčivého přípravku a existují pro ně rovněž omezené údaje na podporu účinnosti krátkodobého používání. Proto se přípravek Sialanar nemá používat u pacientů starších 65 let.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium se ze systémového oběhu vylučuje především renální exkrecí a nepředpokládá se, že by porucha funkce jater vedla ke klinicky významnému zvýšení systémové expozice glykopyrroniu.

Porucha funkce ledvin

Dávky mají být u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 90-≥ 30 ml/min/1,73 m²) sníženy o 30 % (viz tabulka 2). Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) včetně pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin, kteří potřebují dialýzu (viz bod 4.3).

Tabulka 2. Tabulka dávkování pro děti a dospívající s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.

¹ uvedeno v mikrogramech glykopyrronia/kg

*Maximální jednotlivá dávka v tomto hmotnostním rozmezí

Způsob podání

Pouze k perorálnímu podání.

Souběžné podávání s jídlem vede k výraznému snížení systémové expozice léčivému přípravku (viz bod 5.2). Přípravek se má užívat minimálně hodinu před nebo alespoň dvě hodiny po jídle nebo v pravidelných časech vzhledem k příjmu potravy. Je nutné vyvarovat se potravin s vysokým obsahem tuku. V případě, kdy je vzhledem ke specifickým potřebám dítěte nutné současné podávání spolu s jídlem, je nutné během konzumace jídla léčivý přípravek rovnoměrně dávkovat.

Vsuňte adaptér stříkačky do hrdla lahvičky. Vsuňte konec stříkačky pro perorální podání do adaptéru stříkačky a ujistěte se, že je upevněn. Obraťte lahvičku dnem vzhůru. Jemně zatáhněte za píst tak, aby se posunul do správné úrovně (pro správné dávkování viz tabulky 1 a 2). Obraťte lahvičku dnem dolů. Vyjměte stříkačku pro perorální podání. Stříkačku pro perorální podání vsuňte dítěti do úst a pomalu stiskněte píst, aby došlo k jemnému uvolnění léčivého přípravku. V případě, že je léčivý přípravek dítěti podáván výživovou sondou, po jeho podání propláchněte sondu 10 ml vody.

Stříkačku pro perorální podání je třeba po každém použití opatrně omýt teplou vodou a nechat uschnout (tj. třikrát denně). Stříkačku nemyjte v myčce na nádobí.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení.

Glaukom.

Retence moči.

Těžká porucha funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73m²) včetně pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu.

Střevní obstrukce, ulcerózní kolitida, paralytický ileus, pylorostenóza a onemocnění myasthenia gravis v anamnéze.

Souběžná léčba pevnými perorálními lékovými formami chloridu draselného a anticholinergiky (viz bod 4.5).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Anticholinergní účinky

Anticholinergní účinky, jako retence moči, zácpa a přehřátí v důsledku inhibice pocení, mohou být závislé na dávce a u postiženého dítěte mohou být obtížně posuzovatelné. Je nutné, aby lékaři a pečovatelé prováděli sledování podle pokynů pro léčbu uvedených níže:

Pečovatel má přerušit léčbu a požádat předepisujícího lékaře o radu v případě výskytu:

• zácpy
• retence moči
• pneumonie
• alergické reakce
• pyrexie
• velmi teplého počasí
• změn chování

Po zhodnocení situace předepisující lékař rozhodne, zda má být léčba nadále pozastavena, nebo zda je možné pokračovat s nižší dávkou (viz bod 4.2).

Nedostatek údajů o dlouhodobé bezpečnosti

Nejsou k dispozici publikované údaje o bezpečnosti pro léčbu trvající déle než 24 týdnů. Vzhledem k dostupnosti pouze omezených údajů o dlouhodobé bezpečnosti a nejistot ohledně možného karcinogenního rizika má být celková doba léčby co nejkratší. Je-li zapotřebí kontinuální léčba (například v paliativní péči) nebo opakuje-li se léčba občasně (například mimo paliativní péči při léčbě chronického onemocnění) je nutné případ od případu pečlivě zvážit přínosy a rizika a léčbu pečlivě sledovat.

Lehká až středně těžká sialorea

Vzhledem k nízké pravděpodobnosti přínosu a známému profilu nepříznivých účinků nemá být přípravek Sialanar podáván dětem s lehkou až středně těžkou sialoreou.

Srdeční poruchy

Glykopyrronium se má používat s opatrností u pacientů s akutním infarktem myokardu, hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, srdeční arytmií a onemocněními charakterizovanými tachykardií (včetně tyreotoxikózy, srdeční insuficience, srdeční operace) z důvodu možného zrychlení tepové frekvence, zvýšení krevního tlaku a poruch rytmu, ke kterým dochází v souvislosti s jeho podáním (viz bod 4.8). Pečovatel má být poučen, aby dítěti změřil tepovou frekvenci v případě, kdy se zdá, že se dítě necítí dobře, a aby výskyt velmi rychlého nebo velmi pomalého srdečního tepu oznámil.

Gastrointestinální poruchy

Antimuskarinika, jako je glykopyrronium, se mají používat s opatrností u pacientů s gastroezofageálním refluxem, s již existující zácpou a průjmem.

Onemocnění chrupu

Vzhledem k tomu, že snížená tvorba slin může zvýšit riziko nemocí ústí dutiny a onemocnění parodontu, jsou u pacientů důležité adekvátní denní zubní hygiena a pravidelné zubní zdravotní prohlídky.

Respirační poruchy

Glykopyrronium může způsobit zhoustnutí sekretu, což může vést ke zvýšení rizika respirační infekce a pneumonie (viz bod 4.8). V případě výskytu pneumonie má být podávání glykopyrronia přerušeno.

Nežádoucí účinky týkající se centrálního nervového systému

V klinických studiích byly hlášeny zvýšené účinky na CNS včetně: podrážděnosti, ospalosti, neklidu, hyperaktivity, krátkého rozsahu pozornosti, frustrace, změn nálady, výbuchů zlosti nebo výbušného chování, nadměrné citlivosti, vážnosti nebo smutku, častého pláče a bázlivosti (viz bod 4.8). Změny chování mají být sledovány.

Vzhledem k tomu, že jde o kvartérní sloučeninu, má glykopyrronium omezenou schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou, i když rozsah průniku není známý. U dětí s poruchou hematoencefalické bariéry, např. intraventrikulární shunt, mozkový nádor, encefalitida, je nutné dbát opatrnosti.

Děti mladší 3 let

Přípravek Sialanar se nedoporučuje u dětí mladších 3 let vzhledem k velmi omezeným údajům o účinnosti a bezpečnosti glykopyrronia v této věkové skupině.

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v maximální dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Natrium-benzoát

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mg benzoátu (E 211) v jednom ml.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Pediatrická populace

V pediatrické věkové skupině jsou k dispozici omezené údaje týkající se interakce s jinými léčivými přípravky.

Pro glykopyrronium jsou důležité následující údaje o interakci s léčivými přípravky.

Kontraindikace při souběžném užívání (viz bod 4.3)

Perorální podání chloridu draselného v pevné lékové formě

Glykopyrronium může zvýšit riziko poranění horní části gastrointestinálního traktu spojené s perorálním podáním chloridu draselného v pevné lékové formě v důsledku prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem, což vede místy k vysoké koncentraci draselných iontů. Byla pozorována asociace s krvácením z horní části gastrointestinálního traktu a vředy, stenózou, perforací a obstrukcí tenkého střeva.

Anticholinergika

Souběžné užívání anticholinergik může zvýšit riziko anticholinergních nežádoucích účinků. Anticholinergika mohou zpozdit gastrointestinální absorpci jiných anticholinergik podávaných perorálně a rovněž zvýšit riziko anticholinergních nežádoucích účinků.

S opatrností je nutné zvážit souběžné užívání

Spasmolytika

Glykopyrronium může působit proti farmakologickým účinkům gastrointestinálních prokinetik, jako jsou domperidon a metoklopramid.

Topiramát

Glykopyrronium může, zejména u pediatrických pacientů, zvyšovat účinky oligohidrózy a hypertermie v souvislosti s použitím topiramátu.

Sedativní antihistaminika

Sedativní antihistaminika mohou mít aditivní anticholinergní účinky. Může být nutné snížit dávku anticholinergik a/nebo antihistaminik.

Neuroleptika/antipsychotika

Účinky léčivých látek, jako jsou fenothiaziny, klozapin a haloperidol, mohou být zesíleny. Snížení dávky anticholinergika a/nebo neuroleptika/antipsychotika může být nezbytné.

Muskuloskeletální relaxancia

Použití anticholinergik po podání botulotoxinu může zvyšovat systémové anticholinergní účinky.

Tricyklická antidepresiva a inhibitory MAO

Tricyklická antidepresiva a inhibitory MAO mohou mít aditivní anticholinergní účinky. Snížení dávky anticholinergika a/nebo tricyklických antidepresiv a inhibitorů MAO může být nezbytné.

Opioidy

Léčivé látky, jako jsou například pethidin a kodein, mohou vést ke zvýšení nežádoucích účinků na centrální nervový systém a gastrointestinální trakt a zvyšují riziko těžké zácpy nebo paralytického ileu a deprese CNS. Není-li možné vyvarovat se souběžnému užívání, pacienti mají být sledováni s ohledem na možnou nadměrnou nebo prodlouženou depresi CNS a zácpu.

Kortikosteroidy

V souvislosti s topickým, inhalačním, perorálním nebo intravenózním podáváním steroidů se může vyvinout steroidy indukovaný glaukom. Souběžné používání může vést ke zvýšení nitroočního tlaku prostřednictvím mechanismu otevřeného nebo uzavřeného úhlu.

Jiné

Léčivé přípravky s anticholinergními účinky (např. antihistaminika, antidepresiva) mohou vyvolat kumulativní parasympatolytické účinky, včetně sucha v ústech, retence moči, zácpy a zmatenosti a zvýšení rizika anticholinergního toxického syndromu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ve vhodných případech je před zahájením léčby žen ve fertilním věku zvážit účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o používání přípravku Sialanar u těhotných žen nejsou k dispozici. Hodnocení reprodukčních cílových ukazatelů pro glykopyrronium je omezené (viz bod 5.3). Glykopyrronium je během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).

Kojení

Bezpečnost při kojení nebyla stanovena. Používání přípravku v období kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích přípravku Sialanar na fertilitu mužů nebo žen. Reprodukční schopnosti u potkanů, kterým bylo podáno glykopyrronium, vykazují pokles míry koncepce a míry přežití při odstavení. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro adekvátní posouzení účinků na reprodukční systém u mladých dospělých (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sialanar má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Anticholinergní účinky glykopyrronia mohou způsobit rozmazané vidění, závratě a další účinky, které mohou narušit schopnost pacienta vykonávat kvalifikované úkony, jako je řízení, jízda na kole a obsluha strojů. Nežádoucí účinky se zvyšují s rostoucí dávkou.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vzhledem ke známým farmakodynamickým anticholinergním účinkům jsou nežádoucí účinky v souvislosti s glykopyrroniem časté. Nejčastější nežádoucí účinky jsou sucho v ústech (11 %), zácpa (20 %), průjem (18 %), zvracení (18 %), retence moči (15 %), zrudnutí (11 %) a nazální kongesce (11 %).

Nežádoucí účinky jsou častější v souvislosti s vyššími dávkami a dlouhodobým používáním.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v literatuře ze studií s použitím glykopyrronia v léčbě sialorey u pediatrické populace (včetně 2 studií kontrolovaných placebem, nekontrolované studie bezpečnosti s podáváním glykopyrronia po dobu 6 měsíců a 3 podpůrných studií s údaji o nežádoucích účincích v cílové populaci) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (tabulka 3). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence a účinky s nejvyšší frekvencí jsou uvedeny jako první. V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Navíc odpovídající kategorie frekvence pro každý nežádoucí účinek je založena na následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3. Seznam nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Retence moči

Retence moči je známý nežádoucí účinek anticholinergních léčivých přípravků (15 %). Léčba glykopyrroniem má být přerušena, dokud nedojde k odeznění retence moči.

Pneumonie

Pneumonie je známým nežádoucím účinkem anticholinergních léčivých přípravků (7,9 %). Léčba glykopyrroniem má být přerušena, dokud nedojde k odeznění pneumonie.

Zácpa

Zácpa je známým nežádoucím účinkem anticholinergních léčivých přípravků (30 %). Léčba glykopyrroniem má být přerušena, dokud nedojde k odeznění zácpy.

Centrální nervový systém

Ačkoli má glykopyrronium omezenou schopnost průniku hematoencefalickou bariérou, v klinických studiích byly hlášeny zvýšené účinky na centrální systém (23 %). O těchto účincích je nutné hovořit s pečovateli v rámci kontroly léčby a zvážit snížení dávky (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy

Je známo, že glykopyrronium v dávkách použitých při anestezii ovlivňuje srdeční tep a krevní tlak, i když klinické studie u dětí s chronickou hypersalivací tento účinek neprokázaly. Při posuzování snášenlivosti je nutné vzít v úvahu účinek na kardiovaskulární systém (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9. Předávkování

Symptomy

Předávkování glykopyrroniem může mít za následek anticholinergní syndrom, ke kterému dochází v důsledku inhibice cholinergní neurotransmise na úrovni muskarinových receptorů. Klinické projevy jsou způsobeny účinky na CNS, periferní nervový systém nebo na oba systémy. Mezi běžné projevy patří zrudnutí, suchá kůže a sliznice, mydriáza se ztrátou akomodace, alterovaný duševní stav a horečka. Mezi další projevy patří sinusová tachykardie, snížení střevních zvuků, funkční ileus, retence moči, hypertenze, chvění a myoklonické záškuby.

Léčba

Pacienti, u kterých dojde k anticholinergní toxicitě, mají být převezeni na nejbližší lékařskou pohotovost s rozšířenými možnostmi resuscitace. Přednemocniční gastrointestinální dekontaminace aktivním uhlím se nedoporučuje z důvodu možného výskytu somnolence a záchvatů křečí a z toho vyplývajícího rizika aspirace. V nemocnici lze za podmínek adekvátní ochrany dýchacích cest pacienta podat aktivní uhlí. Fysostigmin-salicylát se doporučuje v případě výskytu tachydysrytmie s následnou poruchou hemodynamiky, nezvladatelného záchvatu křečí, závažné agitovanosti nebo psychózy.

Pacienti a/nebo rodiče/pečovatelé mají být poučeni o nutnosti pravidelného podávání správné dávky, aby se zabránilo škodlivým účinkům anticholinergních reakcí glykopyrronia, které byly zaznamenány v souvislosti s chybným dávkováním nebo předávkováním.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii funkčních poruch gastrointestinálního traktu, syntetická anticholinergika, kvarterní amoniové sloučeniny, ATC kód: A03AB02.

Mechanismus účinku

Glykopyrronium je kvartérní amoniový antimuskarinový přípravek s periferními účinky podobnými účinkům atropinu.

Antimuskarinové přípravky jsou kompetitivní inhibitory účinku acetylcholinu na muskarinové receptory autonomních efektorových oblastí inervovaných parasympatickými (cholinergními postgangliovými) nervy. Rovněž inhibují účinek acetylcholinu v hladkých svalech, kde chybí cholinergní inervace.

Farmakodynamické účinky

Salivace je primárně zprostředkována parasympatickou inervací slinných žláz. Glykopyrronium kompetitivně inhibuje cholinergní muskarinové receptory ve slinných žlázách a jiných periferních tkáních, a tím nepřímo snižuje míru salivace. Glykopyrronium má malý účinek na cholinergní stimuly na nikotinových acetylcholinových receptorech, na struktury inervované postgangliovými cholinergními neurony a na hladké svaly, které reagují na acetylcholin, ale nemají cholinergní inervaci.

Se zvyšující se dávkou jsou navozovány následující periferní antimuskarinové účinky: snížená tvorba sekretu slinných žláz, bronchiálních a potních žláz; dilatace zornic (mydriáza) a paralýza akomodace (cykloplegie); zvýšení tepové frekvence; inhibice močení a snížení gastrointestinálního tonu; inhibice sekrece žaludeční kyseliny.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o placebem kontrolované účinnosti se týkají pacientů s délkou léčby 8 týdnů. Nejsou k dispozici žádná placebem nebo srovnávacím léčivým přípravkem kontrolovaná data týkající se léčby delší než 8 týdnů.

Zeller a kol. 2012a hodnotil účinnost perorálního roztoku glykopyrronium-bromidu (1 mg/5 ml) v léčbě potíží se salivací v souvislosti s mozkovou obrnou a dalšími neurologickými poruchami. Třicet osm pacientů ve věku 3–23 let s tělesnou hmotností alespoň 12,2 kg s těžkou salivací (navlhlé oblečení 5–7 dnů/týden) bylo randomizováno do skupiny léčené glykopyrroniem v dávce 20–100 μg/kg (celkově nepřesahující 3 mg) třikrát denně po dobu osmi týdnů (n = 20) nebo do odpovídající placebo skupiny (n = 18). První čtyři týdny byly obdobím individuální titrace ve fixních krocích v závislosti na odpovědi, po kterém následovala 4týdenní udržovací léčba. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl respondérů definovaný jako procentuální podíl pacientů se zlepšením

o ≥ 3 body na modifikované Teacherově stupnici slinění (mTDS). Populace primární analýzy byla revidována tak, aby zahrnovala pouze pacienty ve věku 3–16 let, z čehož vzešlo 19 pacientů ve skupině léčené perorálním roztokem glykopyrronia a 17 pacientů v placebo skupině. Respondér byl definován jako pacient, u něhož došlo k minimálně 3bodovému zlepšení na modifikované Teacherově stupnici salivace (mTDS).

Kromě toho 84 % lékařů a 100 % rodičů/pečovatelů považovalo glykopyrronium za užitečné ve srovnání s 41 % a 56 % v případě placeba (p ≤ 0,014). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyžadujícími neodkladnou léčbu (glykopyrronium versus placebo) byly sucho v ústech, zácpa, zvracení a nazální kongesce.

Bezpečnost a účinnost glykopyrronia byly po dobu 24 týdnů zkoumány u pediatrické populace ve věku 3 až 18 let v rámci otevřené studie bez kontrolní skupiny. Ve 24. týdnu / při výstupní návštěvě byl u 52,3 % (95% interval spolehlivosti 43,7–60,9) pacientů (n = 130) zaznamenán alespoň 3bodový pokles na mTDS oproti výchozímu stavu a tito pacienti byli klasifikováni jako pacienti odpovídající na léčbu perorálním roztokem glykopyrronia (respondéři). Profil bezpečnosti odpovídal profilu bezpečnosti anticholinergik (viz body 4.4 a 4.8).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Průměrná absolutní perorální biologická dostupnost glykopyrronia byla při porovnání jedné perorální dávky 50 µg/kg a jedné intravenózní dávky 5 µg/kg vzhledem k nízké rozpustnosti léčivého přípravku v tucích nízká, a to přibližně 3 % (rozmezí 1,3 – 13,3 %) u pediatrické populace ve věku 7–14 let, které podstoupily nitrooční chirurgický výkon (n = 6). Údaje z malého počtu FK vzorků u pediatrické populace naznačují FK úměrnou dávce.

Biologická dostupnost perorálně podávaného glykopyrronia u pediatrické populace se pohybovala v rozmezí mezi hodnotami biologické dostupnosti u dospělých po jídle a nalačno.

Distribuce

U dospělých došlo po jedné intravenózní dávce 6 µg/kg k rychlé distribuci glykopyrronia s poločasem distribuce 2,2 ± 1,3 minut. Po podání glykopyrronia značeného ³H bylo do 5 minut z plazmy odstraněno více než 90 % radioaktivity a během 30 minut téměř 100 %, což odráží rychlou distribuci. Analýzy populačních farmakokinetických údajů od zdravých dospělých a dětí s mozkovou obrnou spojenou s chronickou středně těžkou až těžkou salivací, kteří užívali glykopyrronium (způsob podání a dávky nebyly specifikovány), neprokázaly lineární farmakokinetiku léčivého přípravku.

Distribuční objem 0,64 ± 0,29 l/kg u dospělých je podobný distribučnímu objemu celkové tělesné tekutiny. Distribuční objem je o něco vyšší u pediatrické populace / pediatrických populací, a to v rozmezí od 1,31 do 1,83 l/kg.

Bylo prokázáno, že FK glykopyrronia podávaného v jedné intravenózní dávce 5 µg/kg je v podstatě nezávislá na věku u pediatrické populace ve věkovém rozmezí 0,19 – 14 let. U většiny pediatrických subjektů bylo prokázáno, že graf plazmatické hladiny glykopyrronia versus časový graf má triexponenciální křivku. Dospělí mají obecně biexponenciální křivku. Mírné změny distribučního objemu (V_ss) a clearance (Cl) byly pozorovány u dětí ve věku od 1 do 3 let, což má za následek statisticky významně kratší poločas eliminace (t_{½, z}) než u skupin mladších (< 1 rok; p = 0,037) nebo starších (> 3 roky; p = 0,042) dětí.

Ve studii u zdravých dospělých jedna dávka 2 000 µg glykopyrronium-bromidu vedla k AUC 2,39 µg.h/l (nalačno). AUC_{0-6 h} 8,64 µg.h/l byla pozorována po intravenózním podání glykopyrronia v dávce 6 µg/kg.

Na základě teoretických fyzikálně-chemických úvah lze očekávat, že kvartérní amoniová sloučenina glykopyrronium má nízkou centrální biologickou dostupnost. V mozkomíšním moku u anestezovaných chirurgických pacientů nebo u pacientů podstupujících císařský řez po podání intravenózní dávky 6–8 µg/kg nebylo detekováno žádné glykopyrronium. U pediatrické populace má intravenózní podání glykopyrronia v dávce 5 µg/kg nízkou centrální biologickou dostupnost s výjimkou situace, kdy dojde k narušení hematoencefalické bariéry (např. shuntová infekce).

Eliminace

Primární cestou eliminace glykopyrronia je renální exkrece, a to především ve formě nezměněného léčivého přípravku. Přibližně 65 % z intravenózní dávky se vyloučí ledvinami během prvních 24 hodin. Malá část (~ 5 %) je eliminována žlučí.

Eliminační poločas glykopyrronia se zdá být závislý na způsobu podání, a to 0,83 ± 0,27 hodin po intravenózním podání, 75 minut po intramuskulárním podání a v rozmezí 2,5–4 hodiny po perorálním podání (roztoku), nicméně tyto hodnoty byly opět velmi proměnlivé. Skutečnost, že poslední dva poločasy, zejména poločas po perorálním podání, jsou delší než poločas po intravenózním podání, pravděpodobně odráží komplexní absorpci a distribuci glykopyrronia v souvislosti s různou cestou podání. Je možné, že prodloužená absorpce po perorálním podání se projevuje rychlejší eliminací než absorpcí (známá jako flip-flop kinetika, která se vyznačuje Ka < Ke).

Celková tělesná clearance léčivého přípravku po intravenózním podání dávky je poměrně vysoká, a to v rozmezí 0,54 ± 0,14 l/h /kg a 1,14 ± 0,31 l/hod/kg. Vzhledem k tomu, že tato hodnota překračuje míru glomerulární filtrace, a vzhledem k tomu, že více než 50 % dávky se zřejmě vylučuje močí v nezměněné formě, je pravděpodobné, že renální eliminace glykopyrronia zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak proximální tubulární sekreci na základě sekrečního mechanismu.

Průměrně až 1,4násobné zvýšení celkové systémové expozice (AUC_last) bylo pozorováno u dospělých subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30ml/min/1,73m²) a až 2,2násobné zvýšení u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním stádiem onemocnění ledvin (odhadovaná GFR < 30 ml/min/1,73 m²). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je nutné snížení dávky o 30 % (viz tabulka 2). Glykopyrronium je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Jiné

Základní charakteristiky

Základní charakteristiky (věk, tělesná hmotnost, pohlaví a rasa) nemají na farmakokinetiku glykopyrronia vliv.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že se většina léčivého přípravku vylučuje ledvinami, se nepředpokládá, že porucha funkce jater ovlivňuje farmakokinetiku glykopyrronia.

Jídlo

Souběžné podávání s jídlem vede k výraznému snížení systémové expozice glykopyrroniu (viz bod 4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Pro přípravek Sialanar nebyly provedeny neklinické studie včetně studií genotoxicity nebo karcinogenity.

Omezené neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání dávky neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxicita pro podání jedné dávky glykopyrronia byla testována v řadě výzkumů, nicméně k dispozici jsou pouze omezené experimentální podrobnosti. Po perorálním podání byly hlášeny vysoké hodnoty LD₅₀ dosahující 550 mg/kg u myší a více než 1 000 mg/kg u potkanů. U potkanů byl předtím, než došlo k úmrtí z důvodu respiračního selhání, v souvislosti s vyššími dávkami (1 500–2 000 mg/kg) pozorován třes, klonické a tonické křeče a ztížené dýchání.

Chronické perorální podávání glykopyrronia v dávkách 4, 16 a 64 mg/kg po dobu až 27 týdnů u psů vedlo k výskytu mydriázy, cykloplegie, xerostomie, zvracení, příležitostného slzení, překrvení bělma a rinorey.

Extrapolace bezpečnostních rozpětí na pediatrickou populaci není možné vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje o expozici z toxikologických studií opakovaných dávek a že nebyly provedeny žádné studie glykopyrronia u mladých zvířat.

Údaje o reprodukčních cílových ukazatelích pro glykopyrronium jsou velmi omezené. U samic potkanů, kterým bylo podáváno glykopyrronium bylo pozorováno snížení počtu žlutých tělísek. U samců potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu. Reprodukční schopnosti u potkanů, kterým bylo podáno glykopyrronium, ukazují pokles míry koncepce a míry přežití při odstavení. Význam neklinických nálezů pro člověka není jasný a nedostatek údajů o podávání léčivého přípravku u lidí má za následek, že glykopyrronium je kontraindikováno u těhotných žen. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro adekvátní posouzení účinků na reprodukční systém u mladých dospělých a bezpečnost v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Natrium-benzoát (E 211)

Tekuté malinové aroma (obsahující propylenglykol E 1520)

Sukralóza (E 955)

Kyselina citronová (E 330)

Čištěná voda

6.2. Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

2 měsíce po prvním otevření.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Jantarově zabarvená skleněná lahvička s uzávěrem z vysokohustotního polyethylenu s dětským bezpečnostním uzávěrem a s rozšířenou vložkou z nízkohustotního polyethylenu. Lahvička obsahuje 60 ml nebo 250 ml perorálního roztoku.

Velikost balení je jedna lahvička, jedna 8ml stříkačka pro perorální podání z nízkohustotního polyethylenu (s dílky po 0,1 ml) a jeden adaptér stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Proveca Pharma Limited

2 Dublin Landings

North Wall Quay

Dublin 1

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1135/001 (250ml lahvička)

EU/1/16/1135/002 (60ml lahvička)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016

Datum posledního prodloužení registrace: 17. června 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sialanar 0,68 mg tablety dispergovatelné v ústech

Sialanar 1,36 mg tablety dispergovatelné v ústech

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sialanar 0,68 mg tablety dispergovatelné v ústech

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 0,85 mg glykopyrronium-bromidu, což odpovídá 0,68 mg glykopyrronia.

Sialanar 1,36 mg tablety dispergovatelné v ústech

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 1,7 mg glykopyrronium-bromidu, což odpovídá 1,36 mg glykopyrronia.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech.

Sialanar 0,68 mg tablety dispergovatelné v ústech

Bílá až téměř bílá kulatá tableta dispergovatelná v ústech, s vyraženým symbolem „jednoho půlměsíce“.

Sialanar 1,36 mg tablety dispergovatelné v ústech

Bílá až téměř bílá kulatá tableta dispergovatelná v ústech, s vyraženým symbolem „dvou půlměsíců“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Symptomatická léčba těžké sialorey (chronické patologické sialorey) u dětí a dospívajících ve věku od 3 let s chronickými neurologickými poruchami.

4.2. Dávkování a způsob podání

Přípravek Sialanar mají předepisovat lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů s neurologickými poruchami.

Dávkování

Vzhledem k nedostatku údajů o dlouhodobé bezpečnosti se přípravek Sialanar doporučuje pro krátkodobé občasné užívání (viz bod 4.4).

Tento léčivý přípravek není zaměnitelný s jinými přípravky s obsahem glykopyrronia na základě náhrady mikrogramu za mikrogram bez úpravy dávky. Při přechodu mezi léčivými přípravky je nutné dodržovat specifická doporučení pro dávkování u každého z nich, aby se zamezilo předávkování a anticholinergním nežádoucím účinkům.

Pediatrická populace – děti a dospívající ve věku od 3 let

Dávkovací schéma závisí na tělesné hmotnosti dítěte. Na začátku léčby musí být dávka titrována postupně. K titraci dávky se doporučuje použít přípravek Sialanar ve formě perorálního roztoku, protože umožňuje větší flexibilitu při úpravě dávky. Titrace dávky má pokračovat, dokud nebude dosažena rovnováha mezi účinností a nežádoucími účinky, a má být podle potřeby snižována nebo zvyšována. Jakmile je stanovena stabilní a účinná dávka, pacienti mohou být převedeni na lékovou formu tablet dispergovatelných v ústech, které se podávají třikrát denně. Tabulka 1 uvádí odpovídající dávku tablet dispergovatelných v ústech na základě hmotnostního rozmezí pacienta a dosažené úrovně dávky během titrace. Pokud byla například u pacienta s tělesnou hmotností 20 kg titrována dávka na úroveň 3 pomocí tekuté formy přípravku Sialanar, má se k získání dávky pro tabletu dispergovatelnou v ústech použít úroveň dávky 3 v hmotnostním pásmu 18–22 kg. Podávaná dávka nesmí překročit hodnoty uvedené v tabulce 1.

Jakmile je stanoven stabilní režim s tabletami dispergovatelnými v ústech, lékaři mohou na základě klinického úsudku považovat za vhodné provést následné úpravy dávek pomocí lékové formy tablet dispergovatelných v ústech místo návratu k tekuté formě.

Nežádoucí účinky lze minimalizovat užíváním nejnižší účinné dávky nezbytné ke zvládnutí symptomů. V případě výskytu známého anticholinergního nežádoucího účinku v souvislosti s navýšením dávky je třeba snížit dávku na úroveň předchozí nižší dávky a příhodu sledovat (viz bod 4.4). Pokud tato příhoda neodezní, léčba má být přerušena. V případě výskytu zácpy, retence moči nebo pneumonie (viz bod 4.8) má být léčba zastavena a je nutné kontaktovat předepisujícího lékaře.

Mladší děti mohou být náchylnější k výskytu nežádoucích účinků, což je třeba brát v úvahu při jakýchkoliv úpravách dávek.

V návaznosti na období titrace dávky je ve spolupráci s pečovatelem nutné sialoreu u dítěte sledovat v intervalech ne delších než 3 měsíce, aby bylo možné posoudit změny účinnosti a/nebo snášenlivosti v průběhu času, a na základě toho upravit dávku.

V tabulce 1 je uvedena dávka glykopyrronia (v mg), která má být podána u jednotlivých hmotnostních rozmezí pro každou úroveň dávky. Při přechodu mezi jednotlivými lékovými formami přípravku Sialanar je nutná opatrnost, protože doporučené dávky pro perorální roztok a pro tablety dispergovatelné v ústech nejsou přímo zaměnitelné.

U pacientů má být sledována klinická odpověď a snášenlivost a v případech, kdy je to klinicky indikováno, se má zvážit úprava dávky. Perorální roztok má být použit tehdy, když je vyžadována přesnější titrace dávky, nebo když u dostupných sil tablet dispergovatelných v ústech nelze dosáhnout dostatečné odpovědi či snášenlivosti.

Úrovně dávek jsou založeny na simulaci, nikoli na klinickém hodnocení, které by lékové formy přípravku Sialanar přímo porovnávalo. Proto podávaná dávka tablet dispergovatelných v ústech nesmí překročit hodnoty uvedené v tabulce 1, aby se minimalizovala potenciální rizika.

Tabulka 1. Tabulka dávkování pro děti a dospívající s normální funkcí ledvin

^ Pro dávky, jichž nelze docílit za použití tablet dispergovatelných v ústech, jsou k dispozici jiné lékové formy přípravku Sialanar.

Zvláštní populace

Pediatrická populace (děti ve věku < 3 roky)

Bezpečnost a účinnost glykopyrronium-bromidu nebyla u dětí ve věku od narození do ˂ 3 let stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Dospělí

Přípravek Sialanar je indikován pouze pro pediatrickou populaci. Ohledně používání glykopyrronia u dospělých s patologickou sialoreou jsou k dispozici omezené důkazy z klinických studií.

Starší pacienti

Přípravek Sialanar je indikován pouze pro pediatrickou populaci. Starší pacienti mají delší poločas eliminace a sníženou clearance léčivého přípravku a existují pro ně rovněž omezené údaje na podporu účinnosti krátkodobého používání. Proto se přípravek Sialanar nemá používat u pacientů starších 65 let.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium se ze systémového oběhu vylučuje především renální exkrecí a nepředpokládá se, že by porucha funkce jater vedla ke klinicky významnému zvýšení systémové expozice glykopyrroniu.

Porucha funkce ledvin

Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) včetně pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin, kteří potřebují dialýzu (viz bod 4.3). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 90 – > 30 ml/min/1,73 m²) se má použít Sialanar perorální roztok, protože umožňuje větší flexibilitu a přesnost dávkování.

Způsob podání

Pouze k perorálnímu podání. Tableta se má položit na jazyk nebo umístit do dutiny ústní (mezi tvář a dáseň) a ponechat, aby se rozpustila.

Souběžné podávání s jídlem vede k výraznému snížení systémové expozice léčivému přípravku (viz bod 5.2). Přípravek se má užívat minimálně hodinu před nebo alespoň dvě hodiny po jídle nebo v pravidelných časech vzhledem k příjmu potravy. Je nutné vyvarovat se potravin s vysokým obsahem tuku. V případě, kdy je vzhledem ke specifickým potřebám dítěte nutné současné podávání spolu s jídlem, je nutné během konzumace jídla léčivý přípravek rovnoměrně dávkovat.

Tableta dispergovatelná v ústech se má podávat bez vody. Současné podávání s vodou snížilo systémovou expozici u zdravých dospělých osob při užití nalačno o ~20 % (viz bod 5.2).

Pokud je nezbytné podávání přípravku Sialanar nazogastrickou sondou / výživovou sondou, má se použít léková forma perorální roztok.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení.

Glaukom.

Retence moči.

Těžká porucha funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73m²) včetně pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu.

Střevní obstrukce, ulcerózní kolitida, paralytický ileus, pylorostenóza a onemocnění myasthenia gravis v anamnéze.

Souběžná léčba pevnými perorálními lékovými formami chloridu draselného a anticholinergiky (viz bod 4.5).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Anticholinergní účinky

Anticholinergní účinky, jako retence moči, zácpa a přehřátí v důsledku inhibice pocení, mohou být závislé na dávce a u postiženého dítěte mohou být obtížně posuzovatelné. Je nutné, aby lékaři a pečovatelé prováděli sledování podle pokynů pro léčbu uvedených níže:

Pečovatel má přerušit léčbu a požádat předepisujícího lékaře o radu v případě výskytu:

• zácpy
• retence moči
• pneumonie
• alergické reakce
• pyrexie
• velmi teplého počasí
• změn chování

Po zhodnocení situace předepisující lékař rozhodne, zda má být léčba nadále pozastavena, nebo zda je možné pokračovat s nižší dávkou (viz bod 4.2).

Nedostatek údajů o dlouhodobé bezpečnosti

Nejsou k dispozici publikované údaje o bezpečnosti pro léčbu trvající déle než 24 týdnů. Vzhledem k dostupnosti pouze omezených údajů o dlouhodobé bezpečnosti a nejistot ohledně možného karcinogenního rizika má být celková doba léčby co nejkratší. Je-li zapotřebí kontinuální léčba (například v paliativní péči) nebo opakuje-li se léčba občasně (například mimo paliativní péči při léčbě chronického onemocnění) je nutné případ od případu pečlivě zvážit přínosy a rizika a léčbu pečlivě sledovat.

Lehká až středně těžká sialorea

Vzhledem k nízké pravděpodobnosti přínosu a známému profilu nepříznivých účinků nemá být přípravek Sialanar podáván dětem s lehkou až středně těžkou sialoreou.

Srdeční poruchy

Glykopyrronium se má používat s opatrností u pacientů s akutním infarktem myokardu, hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, srdeční arytmií a onemocněními charakterizovanými tachykardií (včetně tyreotoxikózy, srdeční insuficience, srdeční operace) z důvodu možného zrychlení tepové frekvence, zvýšení krevního tlaku a poruch rytmu, ke kterým dochází v souvislosti s jeho podáním (viz bod 4.8). Pečovatel má být poučen, aby dítěti změřil tepovou frekvenci v případě, kdy se zdá, že se dítě necítí dobře, a aby výskyt velmi rychlého nebo velmi pomalého srdečního tepu oznámil.

Gastrointestinální poruchy

Antimuskarinika, jako je glykopyrronium, se mají používat s opatrností u pacientů s gastroezofageálním refluxem, s již existující zácpou a průjmem.

Onemocnění chrupu

Vzhledem k tomu, že snížená tvorba slin může zvýšit riziko nemocí ústí dutiny a onemocnění parodontu, jsou u pacientů důležité adekvátní denní zubní hygiena a pravidelné zubní zdravotní prohlídky.

Respirační poruchy

Glykopyrronium může způsobit zhoustnutí sekretu, což může vést ke zvýšení rizika respirační infekce a pneumonie (viz bod 4.8). V případě výskytu pneumonie má být podávání glykopyrronia přerušeno.

Nežádoucí účinky týkající se centrálního nervového systému

V klinických studiích byly hlášeny zvýšené účinky na CNS včetně: podrážděnosti, ospalosti, neklidu, hyperaktivity, krátkého rozsahu pozornosti, frustrace, změn nálady, výbuchů zlosti nebo výbušného chování, nadměrné citlivosti, vážnosti nebo smutku, častého pláče a bázlivosti (viz bod 4.8). Změny chování mají být sledovány.

Vzhledem k tomu, že jde o kvartérní sloučeninu, má glykopyrronium omezenou schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou, i když rozsah průniku není známý. U dětí s poruchou hematoencefalické bariéry, např. intraventrikulární shunt, mozkový nádor, encefalitida, je nutné dbát opatrnosti.

Děti mladší 3 let

Přípravek Sialanar se nedoporučuje u dětí mladších 3 let vzhledem k velmi omezeným údajům

o účinnosti a bezpečnosti glykopyrronia v této věkové skupině.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Pediatrická populace

V pediatrické věkové skupině jsou k dispozici omezené údaje týkající se interakce s jinými léčivými přípravky.

Pro glykopyrronium jsou důležité následující údaje o interakci s léčivými přípravky.

Kontraindikace při souběžném užívání (viz bod 4.3)

Perorální podání chloridu draselného v pevné lékové formě

Glykopyrronium může zvýšit riziko poranění horní části gastrointestinálního traktu spojené s perorálním podáním chloridu draselného v pevné lékové formě v důsledku prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem, což vede místy k vysoké koncentraci draselných iontů. Byla pozorována asociace s krvácením z horní části gastrointestinálního traktu a vředy, stenózou, perforací a obstrukcí tenkého střeva.

Anticholinergika

Souběžné užívání anticholinergik může zvýšit riziko anticholinergních nežádoucích účinků. Anticholinergika mohou zpozdit gastrointestinální absorpci jiných anticholinergik podávaných perorálně a rovněž zvýšit riziko anticholinergních nežádoucích účinků.

S opatrností je nutné zvážit souběžné užívání

Spasmolytika

Glykopyrronium může působit proti farmakologickým účinkům gastrointestinálních prokinetik, jako jsou domperidon a metoklopramid.

Topiramát

Glykopyrronium může, zejména u pediatrických pacientů, zvyšovat účinky oligohidrózy a hypertermie v souvislosti s použitím topiramátu.

Sedativní antihistaminika

Sedativní antihistaminika mohou mít aditivní anticholinergní účinky. Může být nutné snížit dávku anticholinergik a/nebo antihistaminik.

Neuroleptika/antipsychotika

Účinky léčivých látek, jako jsou fenothiaziny, klozapin a haloperidol, mohou být zesíleny. Snížení dávky anticholinergika a/nebo neuroleptika/antipsychotika může být nezbytné.

Muskuloskeletální relaxancia

Použití anticholinergik po podání botulotoxinu může zvyšovat systémové anticholinergní účinky.

Tricyklická antidepresiva a inhibitory MAO

Tricyklická antidepresiva a inhibitory MAO mohou mít aditivní anticholinergní účinky. Snížení dávky anticholinergika a/nebo tricyklických antidepresiv a inhibitorů MAO může být nezbytné.

Opioidy

Léčivé látky, jako jsou například pethidin a kodein, mohou vést ke zvýšení nežádoucích účinků na centrální nervový systém a gastrointestinální trakt a zvyšují riziko těžké zácpy nebo paralytického ileu a deprese CNS. Není-li možné vyvarovat se souběžnému užívání, pacienti mají být sledováni s ohledem na možnou nadměrnou nebo prodlouženou depresi CNS a zácpu.

Kortikosteroidy

V souvislosti s topickým, inhalačním, perorálním nebo intravenózním podáváním steroidů se může vyvinout steroidy indukovaný glaukom. Souběžné používání může vést ke zvýšení nitroočního tlaku prostřednictvím mechanismu otevřeného nebo uzavřeného úhlu.

Jiné

Léčivé přípravky s anticholinergními účinky (např. antihistaminika, antidepresiva) mohou vyvolat kumulativní parasympatolytické účinky, včetně sucha v ústech, retence moči, zácpy a zmatenosti a zvýšení rizika anticholinergního toxického syndromu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ve vhodných případech je před zahájením léčby žen ve fertilním věku zvážit účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o používání přípravku Sialanar u těhotných žen nejsou k dispozici. Hodnocení reprodukčních cílových ukazatelů pro glykopyrronium je omezené (viz bod 5.3). Glykopyrronium je během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).

Kojení

Bezpečnost při kojení nebyla stanovena. Používání přípravku v období kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích přípravku Sialanar na fertilitu mužů nebo žen. Reprodukční schopnosti u potkanů, kterým bylo podáno glykopyrronium, vykazují pokles míry koncepce a míry přežití při odstavení. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro adekvátní posouzení účinků na reprodukční systém u mladých dospělých (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sialanar má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Anticholinergní účinky glykopyrronia mohou způsobit rozmazané vidění, závratě a další účinky, které mohou narušit schopnost pacienta vykonávat kvalifikované úkony, jako je řízení, jízda na kole a obsluha strojů. Nežádoucí účinky se zvyšují s rostoucí dávkou.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vzhledem ke známým farmakodynamickým anticholinergním účinkům jsou nežádoucí účinky v souvislosti s glykopyrroniem časté. Nejčastější nežádoucí účinky jsou sucho v ústech (11 %), zácpa (20 %), průjem (18 %), zvracení (18 %), retence moči (15 %), zrudnutí (11 %) a nazální kongesce (11 %).

Nežádoucí účinky jsou častější v souvislosti s vyššími dávkami a dlouhodobým používáním.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v literatuře ze studií s použitím glykopyrronia v léčbě sialorey u pediatrické populace (včetně 2 studií kontrolovaných placebem, nekontrolované studie bezpečnosti s podáváním glykopyrronia po dobu 6 měsíců a 3 podpůrných studií s údaji o nežádoucích účincích v cílové populaci) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (tabulka 2). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence a účinky s nejvyšší frekvencí jsou uvedeny jako první. V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Navíc odpovídající kategorie frekvence pro každý nežádoucí účinek je založena na následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Seznam nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Retence moči

Retence moči je známý nežádoucí účinek anticholinergních léčivých přípravků (15 %). Léčba glykopyrroniem má být přerušena, dokud nedojde k odeznění retence moči.

Pneumonie

Pneumonie je známým nežádoucím účinkem anticholinergních léčivých přípravků (7,9 %). Léčba glykopyrroniem má být přerušena, dokud nedojde k odeznění pneumonie.

Zácpa

Zácpa je známým nežádoucím účinkem anticholinergních léčivých přípravků (30 %). Léčba glykopyrroniem má být přerušena, dokud nedojde k odeznění zácpy.

Centrální nervový systém

Ačkoli má glykopyrronium omezenou schopnost průniku hematoencefalickou bariérou, v klinických studiích byly hlášeny zvýšené účinky na centrální systém (23 %). O těchto účincích je nutné hovořit s pečovateli v rámci kontroly léčby a zvážit snížení dávky (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy

Je známo, že glykopyrronium v dávkách použitých při anestezii ovlivňuje srdeční tep a krevní tlak, i když klinické studie u dětí s chronickou hypersalivací tento účinek neprokázaly. Při posuzování snášenlivosti je nutné vzít v úvahu účinek na kardiovaskulární systém (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9. Předávkování

Symptomy

Předávkování glykopyrroniem může mít za následek anticholinergní syndrom, ke kterému dochází v důsledku inhibice cholinergní neurotransmise na úrovni muskarinových receptorů. Klinické projevy jsou způsobeny účinky na CNS, periferní nervový systém nebo na oba systémy. Mezi běžné projevy patří zrudnutí, suchá kůže a sliznice, mydriáza se ztrátou akomodace, alterovaný duševní stav a horečka. Mezi další projevy patří sinusová tachykardie, snížení střevních zvuků, funkční ileus, retence moči, hypertenze, chvění a myoklonické záškuby.

Léčba

Pacienti, u kterých dojde k anticholinergní toxicitě, mají být převezeni na nejbližší lékařskou pohotovost s rozšířenými možnostmi resuscitace. Přednemocniční gastrointestinální dekontaminace aktivním uhlím se nedoporučuje z důvodu možného výskytu somnolence a záchvatů křečí a z toho vyplývajícího rizika aspirace. V nemocnici lze za podmínek adekvátní ochrany dýchacích cest pacienta podat aktivní uhlí. Fysostigmin-salicylát se doporučuje v případě výskytu tachydysrytmie s následnou poruchou hemodynamiky, nezvladatelného záchvatu křečí, závažné agitovanosti nebo psychózy.

Pacienti a/nebo rodiče/pečovatelé mají být poučeni o nutnosti pravidelného podávání správné dávky, aby se zabránilo škodlivým účinkům anticholinergních reakcí glykopyrronia, které byly zaznamenány v souvislosti s chybným dávkováním nebo předávkováním.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii funkčních poruch gastrointestinálního traktu, syntetická anticholinergika, kvarterní amoniové sloučeniny, ATC kód: A03AB02.

Mechanismus účinku

Glykopyrronium je kvartérní amoniový antimuskarinový přípravek s periferními účinky podobnými účinkům atropinu.

Antimuskarinové přípravky jsou kompetitivní inhibitory účinku acetylcholinu na muskarinové receptory autonomních efektorových oblastí inervovaných parasympatickými (cholinergními postgangliovými) nervy. Rovněž inhibují účinek acetylcholinu v hladkých svalech, kde chybí cholinergní inervace.

Farmakodynamické účinky

Salivace je primárně zprostředkována parasympatickou inervací slinných žláz. Glykopyrronium kompetitivně inhibuje cholinergní muskarinové receptory ve slinných žlázách a jiných periferních tkáních, a tím nepřímo snižuje míru salivace. Glykopyrronium má malý účinek na cholinergní stimuly na nikotinových acetylcholinových receptorech, na struktury inervované postgangliovými cholinergními neurony a na hladké svaly, které reagují na acetylcholin, ale nemají cholinergní inervaci.

Se zvyšující se dávkou jsou navozovány následující periferní antimuskarinové účinky: snížená tvorba sekretu slinných žláz, bronchiálních a potních žláz; dilatace zornic (mydriáza) a paralýza akomodace (cykloplegie); zvýšení tepové frekvence; inhibice močení a snížení gastrointestinálního tonu; inhibice sekrece žaludeční kyseliny.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o placebem kontrolované účinnosti se týkají pacientů s délkou léčby 8 týdnů. Nejsou k dispozici žádná placebem nebo srovnávacím léčivým přípravkem kontrolovaná data týkající se léčby delší než 8 týdnů.

Zeller a kol. 2012a hodnotil účinnost perorálního roztoku glykopyrronium-bromidu (1 mg/5 ml) v léčbě potíží se salivací v souvislosti s mozkovou obrnou a dalšími neurologickými poruchami. Třicet osm pacientů ve věku 3-23 let s tělesnou hmotností alespoň 12,2 kg se těžkou salivací (navlhlé oblečení 5-7 dnů/týden) bylo randomizováno do skupiny léčené glykopyrroniem v dávce 20-100 μg/kg (celkově nepřesahující 3 mg) třikrát denně po dobu osmi týdnů (n = 20) nebo do odpovídající placebo skupiny (n = 18). První čtyři týdny byly obdobím individuální titrace ve fixních krocích v závislosti na odpovědi, po kterém následovala 4týdenní udržovací léčba. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl respondérů, definovaný jako procentuální podíl pacientů se zlepšením o ≥ 3body na modifikované Teacherově stupnici slinění (mTDS). Populace pro primární analýzu byla upravena a byli do ní zařazeni pouze pacienty ve věku 3-16 let, takže bylo získáno 19 pacientů ve skupině léčené perorálním roztokem glykopyrronia a 17 pacientů v placebo skupině. Respondér byl definován jako pacient, u něhož došlo k minimálně 3bodovému zlepšení na modifikované Teacherově stupnici salivace (mTDS), viz tabulka 3.

Tabulka 3. Podíly respondérů a průměrná zlepšení na mTDS v 8. týdnu u pacientů léčených glykopyrronium-bromidem ve formě perorálního roztok ve srovnání s placebem (Zeller et al., 2012a).

Kromě toho 84 % lékařů a 100 % rodičů/pečovatelů považovalo glykopyrronium za užitečné ve srovnání s 41 % a 56 % v případě placeba (p ≤ 0,014). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyžadujícími neodkladnou léčbu (glykopyrronium versus placebo) byly sucho v ústech, zácpa, zvracení a nazální kongesce.

Bezpečnost a účinnost glykopyrronia byly po dobu 24 týdnů zkoumány u pediatrické populace ve věku 3 až 18 let v rámci otevřené studie bez kontrolní skupiny. Ve 24. týdnu / při výstupní návštěvě byl u 52,3 % (95% interval spolehlivosti 43,7-60,9) pacientů (n = 130) zaznamenán alespoň 3bodový pokles na mTDS oproti výchozímu stavu a tito pacienti byli klasifikováni jako pacienti odpovídající na léčbu perorálním roztokem glykopyrronia (respondéři). Profil bezpečnosti odpovídal profilu bezpečnosti anticholinergik (viz body 4.4 a 4.8).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Průměrná absolutní perorální biologická dostupnost glykopyrronia byla při porovnání jedné perorální dávky 50 µg/kg a jedné intravenózní dávky 5 µg/kg vzhledem k nízké rozpustnosti léčivého přípravku v tucích nízká, a to přibližně 3 % (rozmezí 1,3-13,3 %) u pediatrické populace ve věku 7-14 let, které podstoupily nitrooční chirurgický výkon (n = 6). Údaje z malého počtu FK vzorků u pediatrické populace naznačují FK úměrnou dávce.

Biologická dostupnost perorálně podávaného glykopyrronia u pediatrické populace se pohybovala v rozmezí mezi hodnotami biologické dostupnosti u dospělých po jídle a nalačno. Po perorálním podání je maximálních plazmatických koncentrací dosaženo za 3 hodiny.

Distribuce

U dospělých došlo po jedné intravenózní dávce 6 µg/kg k rychlé distribuci glykopyrronia s poločasem distribuce 2,2 ±1,3 minut. Po podání glykopyrronia značeného ³H bylo do 5 minut z plazmy odstraněno více než 90 % radioaktivity a během 30 minut téměř 100 %, což odráží rychlou distribuci. Analýzy populačních farmakokinetických údajů od zdravých dospělých a dětí s mozkovou obrnou spojenou s chronickou středně těžkou až těžkou salivací, kteří užívali glykopyrronium (způsob podání a dávky nebyly specifikovány), neprokázaly lineární farmakokinetiku léčivého přípravku.

Distribuční objem 0,64 ± 0,29 l/kg u dospělých je podobný distribučnímu objemu celkové tělesné tekutiny. Distribuční objem je o něco vyšší u pediatrické populace / pediatrických populací, a to v rozmezí od 1,31 do 1,83 l/kg.

Bylo prokázáno, že FK glykopyrronia podávaného v jedné intravenózní dávce 5 µg/kg je v podstatě nezávislá na věku u pediatrické populace ve věkovém rozmezí 0,19–14 let. U většiny pediatrických subjektů bylo prokázáno, že graf plazmatické hladiny glykopyrronia versus časový graf má triexponenciální křivku. Dospělí mají obecně biexponenciální křivku. Mírné změny distribučního objemu (V_ss) a clearance (Cl) byly pozorovány u dětí ve věku od 1 do 3 let, což má za následek statisticky významně kratší poločas eliminace (t_{½, z}) než u skupin mladších (< 1 rok; p = 0,037) nebo starších (> 3 roky; p = 0,042) dětí.

Ve studii u zdravých dospělých jedna dávka 2 000 µg glykopyrronium-bromidu vedla k AUC 2,39 µg.h/l (nalačno). AUC_{0-6 h} 8,64 µg.h/l byla pozorována po intravenózním podání glykopyrronia v dávce 6 µg/kg.

Na základě teoretických fyzikálně-chemických úvah lze očekávat, že kvartérní amoniová sloučenina glykopyrronium má nízkou centrální biologickou dostupnost. V mozkomíšním moku u anestezovaných chirurgických pacientů nebo u pacientů podstupujících císařský řez po podání intravenózní dávky 6–8 µg/kg nebylo detekováno žádné glykopyrronium. U pediatrické populace má intravenózní podání glykopyrronia v dávce 5 µg/kg nízkou centrální biologickou dostupnost s výjimkou situace, kdy dojde k narušení hematoencefalické bariéry (např. shuntová infekce).

Eliminace

Primární cestou eliminace glykopyrronia je renální exkrece, a to především ve formě nezměněného léčivého přípravku. Přibližně 65 % z intravenózní dávky se vyloučí ledvinami během prvních 24 hodin. Malá část (~ 5 %) je eliminována žlučí.

Eliminační poločas glykopyrronia se zdá být závislý na způsobu podání, a to 0,83 ±0,27 hodin po intravenózním podání, 75 minut po intramuskulárním podání a v rozmezí 2,5–4 hodiny po perorálním podání (roztoku), nicméně tyto hodnoty byly opět velmi proměnlivé. Skutečnost, že poslední dva poločasy, zejména poločas po perorálním podání, jsou delší než poločas po intravenózním podání, pravděpodobně odráží komplexní absorpci a distribuci glykopyrronia v souvislosti s různou cestou podání. Je možné, že prodloužená absorpce po perorálním podání se projevuje rychlejší eliminací než absorpcí (známá jako flip-flop kinetika, která se vyznačuje Ka < Ke).

Celková tělesná clearance léčivého přípravku po intravenózním podání dávky je poměrně vysoká, a to v rozmezí 0,54 ±0,14 l/h/kg a 1,14 ±0,31 l/hod/kg. Vzhledem k tomu, že tato hodnota překračuje míru glomerulární filtrace, a vzhledem k tomu, že více než 50 % dávky se zřejmě vylučuje močí v nezměněné formě, je pravděpodobné, že renální eliminace glykopyrronia zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak proximální tubulární sekreci na základě sekrečního mechanismu.

Průměrně až 1,4násobné zvýšení celkové systémové expozice (AUC_last) bylo pozorováno u dospělých subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30ml/min/1,73 m²) a až 2,2násobné zvýšení u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním stádiem onemocnění ledvin (odhadovaná GFR < 30 ml/min/1,73 m²). Glykopyrronium je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Jiné

Základní charakteristiky

Základní charakteristiky (věk, tělesná hmotnost, pohlaví a rasa) nemají na farmakokinetiku glykopyrronia vliv.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že se většina léčivého přípravku vylučuje ledvinami, se nepředpokládá, že porucha funkce jater ovlivňuje farmakokinetiku glykopyrronia.

Jídlo

Souběžné podávání s jídlem vede k výraznému snížení systémové expozice glykopyrroniu (viz tabulka 4 níže).

Tabulka 4. Porovnání expozice při podání glykopyrronia ve formě tablet dispergovatelných v ústech v dávce 1,36 mg nalačno bez vody (B) a s vodou (C) a po jídle bez vody (D).

Poznámka: FK data jsou uváděna jako průměry nejmenších čtverců.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Pro přípravek Sialanar nebyly provedeny neklinické studie včetně studií genotoxicity nebo karcinogenity.

Omezené neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání dávky neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxicita po podání jedné dávky glykopyrronia byla testována v řadě výzkumů, nicméně k dispozici jsou pouze omezené experimentální podrobnosti. Po perorálním podání byly hlášeny vysoké hodnoty LD₅₀ dosahující 550 mg/kg u myší a více než 1 000 mg/kg u potkanů. U potkanů byl předtím, než došlo k úmrtí z důvodu respiračního selhání, v souvislosti s vyššími dávkami (1 500-2 000 mg/kg) pozorován třes, klonické a tonické křeče a ztížené dýchání.

Chronické perorální podávání glykopyrronia v dávkách 4, 16 a 64 mg/kg po dobu až 27 týdnů u psů vedlo k výskytu mydriázy, cykloplegie, xerostomie, zvracení, příležitostného slzení, překrvení bělma a rinorey.

Extrapolace bezpečnostních rozpětí na pediatrickou populaci není možná vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje o expozici z toxikologických studií opakovaných dávek a že nebyly provedeny žádné studie glykopyrronia u mladých zvířat.

Údaje o reprodukčních cílových ukazatelích pro glykopyrronium jsou velmi omezené. U samic potkanů, kterým bylo podáváno glykopyrronium, bylo pozorováno snížení počtu žlutých tělísek. U samců potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu. Reprodukční schopnosti u potkanů, kterým bylo podáno glykopyrronium, ukazují pokles míry koncepce a míry přežití při odstavení. Význam neklinických nálezů pro člověka není jasný a nedostatek údajů o podávání léčivého přípravku u lidí má za následek, že glykopyrronium je kontraindikováno u těhotných žen. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro adekvátní posouzení účinků na reprodukční systém u mladých dospělých a bezpečnost v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Želatina

Mannitol (E 421)

Poloxamer 188

Sukralóza

Aroma černé třešně

Kyselina citronová

Čištěná voda

6.2. Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Hliníkové blistry tvořené vícevrstvou laminovanou blistrovou fólií sestávající z polyvinylchloridu, polyamidu a hliníkové fólie, a krycí hliníkové fólie. Krycí fólie nad každou tabletou je provedena jako odlupovací, což umožňuje snadné vyjmutí tablety dispergovatelné v ústech.

Tablety dispergovatelné v ústech jsou dodávány v krabičkách po 30 nebo 60 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Proveca Pharma Limited

2 Dublin Landings

North Wall Quay

Dublin 1

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1135/003-006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016

Datum posledního prodloužení registrace: 17. června 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.