SERKEP - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Serkep 25 mikrogramů/125 mikrogramů/dávka suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Serkep 25 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka (z ventilu) obsahuje:

Serkep 25 mikrogramů/125 mikrogramů/dávka:

Salmeterolum 25 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 125 mikrogramů. To odpovídá podané dávce (z aktuátoru) salmeterolum 21 mikrogramů a fluticasoni propionas 110 mikrogramů.

Serkep 25 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka:

Salmeterolum 25 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 250 mikrogramů. To odpovídá podané dávce (z aktuátoru) salmeterolum 21 mikrogramů a fluticasoni propionas 220 mikrogramů.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu.

Nádobka obsahuje bílou až téměř bílou suspenzi.

Serkep 25 mikrogramů/125 mikrogramů/dávka:

Tlaková nádobka je vložená do bílého plastového krytu s náustkem a rozprašovačem (aktuátoru) a opatřena fialovým víčkem.

Serkep 25 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka:

Tlaková nádobka je vložená do bílého plastového krytu s náustkem a rozprašovačem (aktuátoru) a opatřena tmavočerveným víčkem.

Terapeutické indikace

4.1

kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího agonisty P2 adrenoreceptorů a inhalačního glukokortikoidu):

– pacienti s nedostatečnou kontrolou astmatu při léčbě inhalačními glukokortikoidy a „dle potřeby“ inhalačně podávaným krátkodobě působícím agonistou P2 adrenoreceptorů

nebo

– pacienti s adekvátní kontrolou astmatu při podávání inhalačních glukokortikoidů a dlouhodobě působících agonistů P2 adrenoreceptorů.

4.2   Dávkování a způsob podání

Přípravek Serkep je indikován pouze k léčbě dospělých pacientů starších 18 let.

Dávkování

Pacienti mají být poučeni, že k dosažení optimálního léčebného přínosu je nutné, aby salmeterol/flu­tikason-propionát užívali každodenně, i když jsou asymptomatičtí.

Pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem, aby se aplikovaná síla salmeterolu/flu­tikason-propionátu udržovala na optimální úrovni a měnila se jen na doporučení lékaře. Dávka musí být titrována na nejnižší dávku, při které je dosažena účinná kontrola příznaků.

Poznámka: Přípravek Serkep je dostupný pouze ve dvou silách. Není dostupný v nižší síle obsahující salmeterol 25 mikrogramů a flutikason-propionát 50 mikrogramů (tato síla je k dispozici u jiných podobných přípravků dostupných na trhu, které obsahující fixní dávku kombinace těchto dvou účinných látek). Proto v případech, kdy je vhodné titrovat dávku inhalačního glukokortikoidu pod 125 mikrogramů, se doporučuje přejít na alternativní přípravek obsahující fixní dávku kombinace salmeterolu a flutikason-propionátu obsahující nižší dávku inhalačního glukokortikoidu.

Pokud k dlouhodobému udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší síla tohoto alternativního kombinovaného přípravku podávaná dvakrát denně, mělo by se v dalším kroku přistoupit k vyzkoušení samotného inhalačního glukokortikoidu.

Alternativně, doporučuje-li to ošetřující lékař, pacientům, kteří potřebují dlouhodobě působící agonisty P2 adrenoreceptorů spíše než samostatnou inhalační léčbu glukokortikoidy, může být přípravek Serkep titrován na dávku podávanou jednou denně, která by odpovídajícím způsobem nemoc kontrolovala. V případě dávkování jednou denně u pacientů s anamnézou nočních příznaků by měla být dávka podána večer a u pacientů s anamnézou příznaků vyskytujících se zejména během dne by dávka měla být podána ráno.

Přípravek Serkep nemá být používán u pacientů s mírnou formou astmatu. Lze zvážit použití přípravku Serkep u pacientů s persistujícím středně těžkým astmatem, ale pouze v případě, kdy kontroly symptomů nemůže být dosaženo použitím přípravku obsahujícího nižší dávku glukokortikoidu.

Pacienti mají dostávat salmeterol/flu­tikason-propionát v síle odpovídající obsahem flutikason-propionátu závažnosti jejich onemocnění. Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený dávkovací režim, mají být předepsány náležité dávky P2 agonisty a/nebo glukokortikoidu.

Doporučené dávkování:

Dospělí starší než 18 let:

– dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 125 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně nebo

dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.

Krátkodobé pokusné podání salmeterolu/flu­tikason-propionátu může být považováno za úvodní udržovací léčbu u dospělých se středně těžkým persistujícím bronchiálním astmatem (definováno jako pacienti s denními příznaky, denní potřebou aplikace úlevového léku a středně těžkým až závažným omezením průchodnosti dýchacích cest), u kterých je rychlá léčba astmatu nutná. V těchto případech jsou doporučenou úvodní dávkou dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 50 mikrogramů flutikason-propionátu podávané dvakrát denně.

Poznámka: přípravek Serkep není v současné době na trhu dostupný v nejnižší síle této kombinace, a proto by měla být jako počáteční dávka u dospělých se středně těžkým persistujícím astmatem předepsána alternativní kombinace s fixní dávkou salmeterolu a flutikason-propionátu obsahující nižší dávku inhalačního glukokortikoidu.

K dosažení kontroly symptomů astmatu může být třeba zvýšit dávku inhalačního glukokortikoidu, ale jakmile je kontroly dosaženo, léčba by měla být přezkoumána a dávka inhalačního glukokortikoidu titrována na nejnižší možnou dávku udržující astma pod kontrolou. Mělo by se zvážit, zda by léčba neměla být následně omezena z nejnižší síly kombinovaného přípravku na inhalaci samotného glukokortikoidu. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažnosti, nebyl ve srovnání s užíváním samotného inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě jednoznačný přínos pozorován. Obecně platí, že inhalační glukokortikoidy nadále představují léky první volby pro většinu pacientů. Přípravek Serkep není určen k úvodní léčbě mírné formy bronchiálního astmatu. U pacientů s těžkou formou bronchiálního astmatu je doporučeno stanovit správnou dávku inhalačního glukokortikoidu před použitím jakékoliv fixní kombinované léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Serkep u dětí mladších než 12 let a u dospívajících ve věku 13 až 17 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje. Přípravek Serkep není určen k použití u dětí a dospívajících mladších než 18 let.

U pacientů, kteří mají nebo mohou mít potíže s koordinací podání přípravku s nádechem, je vhodné použít při inhalaci přípravku Serkep zdravotnický prostředek AeroChamber Plus spacer. S přípravkem Serkep má být používán pouze spacer AeroChamber Plus. Ostatní spacery by neměly být s přípravkem Serkep používány a pacienti nemají během léčby měnit typ spaceru za jiný.

Pacienti mají být poučeni o řádném použití a péči o svůj inhalátor a mají kontrolovat jeho technickou stránku tak, aby bylo zajištěno dodání optimální inhalační dávky do plic. Pacienti mají používat stejný druh zdravotnického prostředku (spaceru), jelikož přecházení z jednoho typu zdravotnického prostředku na druhý může vést ke změnám dávky dodané do plic (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří dříve používali jiný přípravek a jiný typ spaceru a jsou nyní převedeni na přípravek Serkep (s nebo bez AeroChamber Plus spaceru), by měla být dávka opět titrována na nejnižší účinnou dávku.

Zvláštní skupiny pacientů

U pacientů ve vyšším věku a u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. Údaje o aplikaci salmeterolu/flu­tikason-propionátu pacientům s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Způsob podání:

Inhalační podání.

Návod k použití

Pacienti mají být řádně poučeni o správném zacházení s inhalátorem (viz příbalová informace pro pacienta).

V průběhu inhalace má pacient sedět nebo stát. Inhalátor byl vyvinut pro použití ve vertikální pozici.

Testování inhalátoru:

Před prvním použitím inhalátoru by pacienti měli vyzkoušet, zda inhalátor funguje. Pacient odstraní kryt náustku jemným stlačením jeho stran a drží inhalátor mezi palcem a ostatními prsty, přičemž palec je na spodní straně pod náustkem. Aby se ujistil, že inhalátor funguje, musí ho pacient dobře protřepat, odstranit kryt náustku a silně stlačit nádobku, čímž se vystříkne dávka do vzduchu. Tyto kroky je třeba zopakovat aspoň 3×, s protřepáním inhalátoru před každým stiskem, dokud se na počitadle neobjeví číslo 120.

Nebyl-li inhalátor používán po dobu týdne či déle, nebo byl-li vystaven velmi nízké teplotě (pod 0 °C), měl by pacient sejmout kryt náustku, inhalátor dobře protřepat a vystříknout dvě dávky do vzduchu.

Po každém použití inhalátoru se na počítadle sníží počet o jedno.

Použití inhalátoru:

• 1. Pacienti by měli odstranit kryt náustku jemným stlačením jeho stran.

• 2. Pacienti by měli zkontrolovat inhalátor z vnitřní i vnější strany, včetně náustku, zda je čistý, bez uvolněných částí.

• 3. Pacienti by měli inhalátor dobře protřepat a znovu se ujistit, že nedošlo k uvolnění žádných částí a že obsah inhalátoru se rovnoměrně promíchal.

• 4. Pacienti by měli držet inhalátor ve svislé poloze mezi prsty a palcem, kdy palec je na spodní straně, pod náustkem.

• 5. Pacienti by měli vydechnout, ale jen tak, aby to pro ně bylo příjemné, a poté vložit náustek do úst mezi zuby a obemknout jej rty. Pacienti by měli být poučeni o tom, že nesmí náustek skousnout.

• 6. Pacienti se začnou zhluboka a plynule nadechovat ústy, a jakmile začnou s nádechem, stlačí pevně horní část inhalátoru směrem dolů, aby se uvolnila dávka přípravku.

• 7. Pacienti zadrží dech, vyjmou inhalátor z úst a zvednou prst, kterým předtím stlačovali horní část inhalátoru. Pacienti by měli zadržet dech tak dlouho, dokud to nezačne být pro ně nepříjemné.

• 8. Má-li se aplikovat druhá dávka, pacienti drží inhalátor ve svislé poloze a vyčkají asi půl minuty, než začnou opakovat postup podle bodů 3 až 7.

• 9. Ihned po podání dávky by pacienti měli nasadit kryt náustku zpět do správné polohy, a to silným zatlačením a zacvaknutím krytu. Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly, ve správné pozici kryt náustku klapne.

DŮLEŽITÉ

Pacienti by neměli spěchat s kroky 5, 6 a 7. Je důležité, aby pacienti těsně před uvedením inhalátoru do chodu začali co nejpomaleji vdechovat. Při několika prvních aplikacích by měli pacienti provést nácvik před zrcadlem. Pozorují-li pacienti “mlhu” vycházející z horní části inhalátoru nebo kolem úst, měli by začít znovu od bodu 3.

Pacienti by si měli po každé aplikaci léčivého přípravku vypláchnout ústa vodou a vyplivnout, a/nebo si po každé aplikaci vyčistit zuby, aby se minimalizovalo riziko vzniku orofaryngeální kandidózy a chrapotu.

Jakmile se na počítadle dávek objeví číslo 20, pacienti by měli uvažovat o výměně inhalátoru. Po vyčerpání všech doporučených dávek se počítadlo dávek zastaví na číslici 0. Jakmile to nastane, vyměňte inhalátor.

Pacienti by nikdy neměli upravovat číslice na počítadle nebo oddělovat počítadlo od kovové nádobky. Počítadlo nelze resetovat a je trvale vložené do nádobky.

Čištění (je také detailně popsáno v příbalové informaci):

Inhalátor má být čištěn aspoň jednou týdně.

• 1. Sejměte kryt náustku.

• 2. Nevyjímejte kovovou tlakovou nádobku z plastového pláště.

• 3. Náustek i plastový obal inhalátoru otřete zevnitř i zvenku suchým hadříkem nebo kapesníkem.

• 4. Kryt náustku nasaďte zpět do původní pozice. Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly, kryt ve správné pozici klapne.

ŽÁDNOU ČÁST INHALÁTORU NEDÁVEJTE DO VODY ANI NEMYJTE VODOU.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky či jakoukoli z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Salmeterol/flu­tikason-propionát není určen k léčbě akutních astmatických symptomů, které vyžadují inhalační bronchodilatátor s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacienti by měli být poučeni, aby svůj inhalátor měli vždy u sebe a použili ho k úlevě v případě akutního astmatického záchvatu.

Pacienti by neměli zahajovat používání salmeterolu/flu­tikason-propionátu během exacerbace ani při výrazně nebo rychle se zhoršujícím astmatu.

V průběhu léčby salmeterolem/flu­tikason-propionátem může dojít k výskytu závažných nežádoucích příhod nebo exacerbacím souvisejících s astmatem. Pacienti by měli být poučeni, aby pokračovali v léčbě, ale vyhledali radu lékaře, pokud příznaky astmatu nejsou pod kontrolou nebo se zhorší po zahájení léčby přípravkem Serkep.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby (krátkodobě působících bronchodilatátorů) nebo snížená odpověď na úlevovou léčbu svědčí o zhoršení kontroly astmatu a pacienti by měli být pravidelně kontrolováni lékařem.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu může ohrožovat život a pacient by se měl podrobit neodkladnému lékařskému vyšetření. Je třeba zvážit zintenzivnění léčby glukokortikoidy.

Jakmile jsou příznaky astmatu pod kontrolou, je možné uvažovat o postupném snižování dávky salmeterolu/flu­tikason-propionátu. Během snižování dávky je důležité pacienty pravidelně sledovat. Měla by být použita nejnižší účinná dávka kombinace salmeterolu a flutikason-propionátu (což může znamenat změnu na alternativní fixní dávku kombinace salmeterolu a flutikason-propionátu obsahující nižší dávku inhalačního glukokortikoidu) – (viz bod 4.2).

Vzhledem k možné exacerbaci příznaků se léčba salmeterolem/flu­tikason-propionátem nemá náhle přerušit. Snižování terapeutických dávek má provádět a kontrolovat lékař.

Salmeterol/flu­tikason-propionát, podobně jako ostatní inhalační přípravky obsahující glukokortikoidy, se má podávat se zvýšenou opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulózy a s plísňovou, virovou nebo jinou infekcí dýchacích cest. Je-li indikována, je nutno ihned zahájit odpovídající léčbu.

Vzácně může salmeterol/flu­tikason-propionát ve vysokých terapeutických dávkách vyvolat srdeční arytmie, jako např. supraventrikulární tachykardii, extrasystoly a fibrilaci síní, a mírné přechodné snížení draslíku v séru. Salmeterol/flu­tikason-propionát se má proto podávat s opatrností u pacientů se závažnými kardiovaskulárními poruchami nebo poruchami srdečního rytmu, a u pacientů s diabetes mellitus, s tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině draslíku v séru.

Velmi vzácně byly hlášeny případy zvýšení hladiny glukosy v krvi (viz bod 4.8) a tuto skutečnost by měl vzít v potaz lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků může po inhalaci přípravku Serkep dojít k paradoxnímu bronchospasmu s bezprostředním zhoršením sípání a dušnosti krátce po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatátor s rychlým nástupem účinku a měl by být léčen okamžitě. Podávání přípravku Serkep musí být okamžitě ukončeno, musí být znovu zhodnocen stav pacienta a podle potřeby zahájena jiná terapie.

V důsledku léčby P2 agonisty byly pozorovány farmakologické nežádoucí účinky, jako jsou třes, palpitace a bolesti hlavy, avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

Při podávání každého inhalačního glukokortikoidu se mohou vyskytnout systémové účinky, zejména při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem menší než při podávání perorálních glukokortikoidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, suprese funkce nadledvin, pokles minerální kostní denzity, katarakta, glaukom, a velmi vzácně výskyt psychologických poruch nebo poruch chování, které zahrnují psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi nebo agresivitu (zvláště u dětí, viz bod „Pediatrická populace“ níže, informace o systémovém účinku inhalačních glukokortikoidů u dětí a dospívajících). Proto je důležité, aby pacienti byli pravidelně sledováni a dávka inhalačního glukokortikoidu byla snížená na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astmatu.

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních glukokortikoidů může způsobit supresi adrenálních funkcí a akutní adrenální krizi. Velmi vzácně byl popsán výskyt adrenální suprese a akutní adrenální krize při podávání flutikason-propionátu v dávkách mezi 500 a 1 000 mikrogramů. Situace, které mohou vést ke spuštění akutní adrenální krize zahrnují trauma, chirurgický zákrok, infekci nebo jakoukoliv náhlou redukci dávky. Tento stav se typicky projeví nespecifickými příznaky a mohou zahrnovat nechutenství, bolest břicha, váhový úbytek, únavu, bolest hlavy, nauzeu, zvracení, hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykémii a záchvaty. V obdobích stresové zátěže nebo při elektivních chirurgických zákrocích se má zvážit doplňkové krytí systémovým glukokortikoidem.

Systémová absorpce salmeterolu a flutikason-propionátu se velkou měrou uskutečňuje plícemi. Jelikož použití spaceru s odměřovacím dávkovacím inhalátorem může zvýšit dostupnost přípravku v plicích, mělo by se vzít v potaz, že to může potenciálně vést ke zvýšenému riziku vzniku systémových nežádoucích účinků. Farmakokinetické údaje při podání jedné dávky prokázaly, že systémová expozice salmeterolu a flutikason-propionátu se může zvýšit až dvojnásobně, je-li při podání fixní dávky kombinace salmeterolu a flutikason-propionátu použit spacer AeroChamber Plus ve srovnání se spacerem Volumatic.

Přínosem terapie inhalačním flutikason-propionátem by měla být minimalizace potřeby perorálních kortikosteroidů, ovšem pacienti převádění z perorálních steroidů mohou být z hlediska narušené adrenální rezervy rizikoví delší dobu. Proto tito pacienti mají být léčení se zvláštní opatrností a pravidelně má být monitorována adrenokortikální funkce. Rizikovými mohou být také pacienti, kteří v minulosti absolvovali akutní terapii vysokými dávkami glukokortikoidů. Možnost této reziduální dysfunkce je nutné mít na paměti v každé akutní nebo elektivní situaci, která pravděpodobně je nebo bude situací stresovou. V těchto případech je třeba zvážit náležitou léčbu glukokortikoidy. Před elektivním výkonem je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se specialistou.

Ritonavir může značně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Proto je třeba se vyhnout jeho současnému podávání, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby glukokortikoidy. Při kombinaci flutikason-propionátu s jinými silnými inhibitory CYP3A existuje také zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

V 3leté studii u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) užívajících salmeterol a flutikason-propionát ve fixní dávce této kombinace podávané cestou Diskusu/Accuha­lerubyl ve srovnání s placebem hlášen zvýšený výskyt infekcí dolních cest dýchacích (zvláště pneumonie a bronchitidy (viz bod 4.8). V 3leté studii CHOPN byli starší pacienti, pacienti s nižším body mass indexem (< 25 kg/m²) a pacienti s velmi závažnou formou onemocnění (FEV1 < 30 % náležité hodnoty) více ohroženi rizikem vzniku pneumonie bez ohledu na léčbu.

U pacientů s CHOPN by lékaři měli zůstat ostražití s ohledem na možný vznik pneumonie a dalších infekcí dolních cest dýchacích, jelikož klinické rysy těchto infekcí a exacerbací se často překrývají. Jestliže pacient se závažnou formou CHOPN prodělal pneumonii, léčba přípravkem Serkep by se měla přehodnotit. Přípravek není indikován k léčbě u pacientů s CHOPN, protože bezpečnost a účinnost přípravku Serkep nebyla u pacientů s CHOPN stanovena.

Údaje z velké klinické studie (the Salmeterol Multi-Centre Astma Research Trial, SMART) naznačily, že afro-američtí pacienti měli zvýšené riziko výskytu závažných respiračních nežádoucích příhod nebo úmrtí během užívání salmeterolu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Není známo, zda je to způsobeno farmakogenetickými nebo jinými faktory. Černoši afrického nebo afro-karibského původu by proto měli pokračovat v léčbě, ale zároveň by měli vyhledat lékařskou pomoc, pokud při používání přípravku Serkep nejsou příznaky astmatu pod kontrolou nebo se zhoršují.

Současné užití systémově podávaného ketokonazolu významně zvyšuje systémovou expozici salmeterolu. To může vést ke zvýšení incidence systémových účinků (např. prodloužení QTc intervalu a palpitacím). Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho systémových nežádoucích účinků, je třeba se společné léčby s ketokonazolem nebo s dalšími silnými inhibitory CYP3A4 vyvarovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Děti a dospívající < 16 let užívající vysoké dávky flutikason-propionátu (obvykle

> 1 000 mikrogra­mů/den) mohou být zvláště ohroženi systémovými účinky. Systémové účinky se mohou vyskytnout zvláště při dlouhodobém užívání vysokých dávek. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, supresi adrenální funkce, akutní adrenální krize a retardace růstu u dětí a dospívajících, a výjimečně výskyt psychologických poruch nebo poruch chování, které zahrnují psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi nebo agresivitu. Je třeba zvážit doporučení dětských nebo dospívajících pacientů pediatrovi specializujícímu se na léčbu respiračních onemocnění.

Doporučuje se, aby vzrůst dětí dlouhodobě léčených inhalačními glukokortikoidy byl pravidelně monitorován. Dávka inhalačního glukokortikoidu by měla být snížena na nejnižší dávku, která ještě účinně udrží příznaky astmatu pod kontrolou.

Poznámka: přípravek Serkep je dostupný pouze ve dvou silách, není dostupný v nižší síle obsahující salmeterol 25 mikrogramů a flutikason propionát 50 mikrogramů, tedy v síle, která by měla být předepisována dětem. Navíc bezpečnost a účinnost přípravku Serkep u dětí mladších než 12 let a dospívajících ve věku 13 až 17 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje. Přípravek Serkep není doporučen k použití u dětí a dospívajících mladších než 18 let v době léčby (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

P adrenergní blokátory mohou oslabit nebo rušit účinek salmeterolu. U pacientů s astmatem by se proto neměly podávat neselektivní ani selektivní P blokátory, nejsou-li pro jejich použití závažné důvody. Důsledkem léčby P2 agonisty může být potenciálně závažná hypokalemie. Zvláštní opatrnost je zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty xantinů, kortikosteroidy a diuretiky.

Souběžná aplikace jiných P adrenergních léčiv může mít aditivní efekt.

Flutikason-propionát

Za normálních okolností je po inhalačním podání dosaženo nízkých plazmatických koncentrací flutikason-propionátu, vzhledem k velmi silnému metabolismu látky během prvního přechodu játry (first pass metabolism) a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve střevě a játrech. Z toho důvodu jsou klinicky významné interakce s jinými léčivy zprostředkované flutikason-propionátem nepravděpodobné.

Ve studiích interakcí u zdravých jedinců používajících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem (velmi silný inhibitor cytochromu P450 3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení plazmatické koncentrace flutikason-propionátu více než stonásobně, což vedlo ke značné redukci sérové koncentrace kortizolu. Informace o této interakci pro inhalovaný flutikason-propionát chybí, ale očekává se značné zvýšení plazmatických hladin flutikason-propionátu. Byly hlášeny případy vývoje Cushingova syndromu a adrenální suprese. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby glukokortikoidy.

V malé studii na zdravých dobrovolnících došlo při podání o něco slabšího inhibitoru cytochromu CYP3A ketokonazolu ke zvýšení expozice flutikason-propionátu po jednorázové inhalaci o 150 %. Toto vedlo k většímu snížení plazmatické hladiny kortizolu ve srovnání s podáním samotného flutikason-propionátu. Očekává se, že souběžná léčba s inhibitory CYP3A, včetně léčivých přípravků obsahujících kobicistat, zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Salmeterol

Silné inhibitory CYP3A4

Současné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně 1× denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalačně 2× denně) u 15 zdravých jedinců po dobu 7 dnů vedlo k významnému zvýšení plasmatické expozice salmeterolu (1,4-násobku Cmax a 15-násobku AUC). To může vést ke zvýšení incidence dalších systémových účinků léčby salmeterolem (např. prodloužení QTc intervalu a palpitacím) v porovnání se samotnou léčbou salmeterolem nebo ketokonazolem (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci, hladinu krevní glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketokonazolem nevedlo ke zvýšení eliminačního poločasu salmeterolu ani zvýšení kumulace salmeterolu při opakovaném podávání.

Je třeba se vyvarovat současnému podávání s ketokonazolem, pokud možný přínos nepřeváží možné zvýšení rizika jeho systémových nežádoucích účinků léčby salmeterolem. Je pravděpodobné, že riziko interakcí s dalšími silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazolem, telithromycinem, ritonavirem) bude podobné.

Středně silné inhibitory CYP3A4

Současné podávání erythromycinu (500 mg perorálně 3× denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalačně 2× denně) u 15 zdravých jedinců po dobu 6 dnů vedlo k malému, statisticky nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4-násobku Cmax a 1,2-násobku AUC). Současné podávání s erythromycinem nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Střední množství dat získaných u těhotných žen (výsledky z rozmezí 300 až 1 000 těhotných) neukazují na malformační nebo feto/neonatální toxické poškození plodu salmeterolem a flutikason-propionátem. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu po podání agonistů P2 adrenoreceptorů a glukokortikoidů (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Serkep těhotným ženám je třeba zvážit pouze v případě, kdy očekávaný přínos pro matku je větší než možné riziko pro plod.

K terapii těhotných žen se má používat nejnižší léčivá dávka flutikason-propionátu potřebná k udržení odpovídající kontroly astmatu.

Kojení

Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát/meta­bolity vylučují do mateřského mléka.

Studie ukázaly, že salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity se vylučují do mléka potkaních samic.

Riziko pro kojené novorozence/kojence není možné vyloučit. Je třeba zvážit ukončení kojení nebo ukončení léčby přípravkem Serkep u kojících žen na základě hodnocení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka. Studie na zvířatech však neukázaly žádné účinky salmeterolu nebo flutikason-propionátu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Serkep nemá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Jelikož přípravek Serkep obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ a závažnost nežádoucích reakcí pro každou z těchto léčivých látek. Při jejich současném podání nedochází k výskytu dalších nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky, které souvisejí se salmeterolem/flu­tikason-propionátem, jsou uvedeny níže a jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Četnosti nežádoucích účinků byly odvozeny z dat z klinických studií. Incidence u placeba nebyla zohledněna.

• ¹ často se vyskytovala s placebem

• ² velmi často se vyskytovala s placebem

• ³ hlášeno po 3 roky ve studii s CHOPN

4.9 Předávkování

Z klinických studií o předávkování salmeterolem/flu­tikason-propionátem nejsou k dispozici žádné údaje, nicméně údaje o předávkování jednotlivými léčivými látkami jsou uvedeny níže:

Salmeterol

Příznaky předávkování salmeterolem jsou závrať, zvýšení systolického krevního tlaku, tremor, bolest hlavy a tachykardie. Jestliže terapie přípravkem Serkep byla zastavena z důvodu předávkování jeho P-agonistickou složkou, je třeba zvážit poskytnutí vhodné substituční léčby steroidy. Navíc se může vyskytnout i hypokalemie, a proto se má monitorovat hladinu draslíku v krvi. Měla by se uvážit substituce draslíku.

Flutikason-propionát

Akutní: akutní inhalace vyšších než doporučených dávek flutikason-propionátu může vést k přechodnému útlumu funkce nadledvin. To však nevyžaduje urgentní zásah, protože funkce nadledvin je obnovena během několika dnů, což bylo ověřeno měřením plazmatické hladiny kortizolu.

Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem: má být monitorována adrenální rezerva a může být nezbytná léčba systémovými glukokortikoidy. Jakmile se stav stabilizuje, má se pokračovat léčbou inhalačním glukokortikoidem v doporučené dávce. (Viz bod 4.4).

V případech akutního i chronického předávkování flutikason-propionátem má terapie přípravkem Serkep pokračovat v dávkách vhodných k udržení příznaků astmatu pod kontrolou.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik.

ATC kód: R03AK06

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Serkep obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, které mají rozdílné mechanismy účinku. Mechanismy účinku obou léčiv jsou postupně uvedeny v následujícím tex­tu.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista P2 adrenoreceptorů s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky konvenčních krátkodobě působících P2 agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, bez nežádoucích účinků pozorovaných při systémovém podávání glukokortikoidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie se salmeterolem/flu­tikason-propionátem u pacientů s bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) u 3 416 dospělých a dospívajících pacientů s persistentním astmatem srovnávala účinnost a bezpečnost salmeterolu/flu­tikasonu-propionátu oproti samostatnému inhalačnímu glukokortikoidu (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena ** „totální kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studiích GOAL bylo prokázáno, že kontroly astmatu dosáhlo více pacientů léčených salmeterolem/flu­tikasonem než pacientů léčených samotným glukokortikoidem, a této kontroly bylo dosaženo s nízkou dávkou glukokortikoi­du (IKS).

Úrovně „dobré kontroly“ astmatu bylo dosaženo mnohem rychleji se salmeterolem/flu­tikasonem než se samotným inhalačním glukokortikoidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u salmeterolu/flu­tikasonu 16 dnů ve srovnání s 37 dny u skupiny léčené samotným inhalačním glukokortikoidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů se salmeterolem/flu­tikasonem a 23 dní u pacientů léčených samotným inhalačním glukokortikoidem.

Závěry studie ukázaly:

Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případům na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících P2 agonistů (SABA), více než nebo odpovídající 80% náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že salmeterol/flu­tikason-propionát 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně může být zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, souběžné skupině klinické studie u 318 dospělých pacientů ve věku > 18 let s perzistujícím astmatem byla hodnocena bezpečnost a tolerance salmeterolu/flu­tikasonu-propionátu podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně (dvojnásobná dávka) po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že zdvojování inhalací všech sil salmeterolu/flu­tikasonu-propionátu podávaných až 14 dní mírně zvyšuje výskyt nežádoucích příhod způsobených P-agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod spojených s podáváním inhalačních glukokortikoidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6 %] versus 16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených P-agonisty má lékař počítat v případě, že zvažuje zdvojování dávky salmeterolu/flu­tikason-propionátu u dospělých pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (až 14 dnů trvající) léčbu inhalačními glukokortikoidy.

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

SMART byla multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studií trvající 28 týdnů v souběžných skupinách v USA. Randomizováno bylo 13 176 pacientů v salmeterolové skupině (50 mikrogramů dvakrát denně) a 13 179 pacientů v placebové skupině při jejich obvyklé léčbě astmatu. Pacienti byli zahrnuti do studie, pokud byli starší než 12 let věku, trpěli astmatem a pokud v dané době užívali medikaci pro léčbu astmatu (ale ne LABA). Užívání IKS při vstupu do studie bylo zaznamenáno, ale nebylo požadováno během studie. Primárním cílem studie SMART byl počet úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožující stavy spojené s poruchou respiračního systému.

Klíčové výsledky ze studie SMART: primární ,cílový parametr

(Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině).

Klíčové výsledky ze studie SMART podle užití inhalačních kortikosteroidů na počátku: sekundární cílový

parametr

Zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné na 95% hladině. Ve výše uvedené tabulce sekundární cílové parametry dosahovaly statistické významnosti v celé populaci). Sekundární cílové parametry všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících stavů z jakékoliv příčiny, všech příčin úmrtí nebo všech příčin hospitalizací nedosáhly statistické významnosti v celé populaci.

Pediatrická populace

V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je stejná účinnost kombinace salmeterol/flu­tikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou dávkou flutikason-propionátu, pokud jde o kontrolu příznaků a plicní funkce. Tato studie nebyla navržena ke sledování účinků na exacerbace.

Ve více než 12týdenní randomizované klinické studii u dětí ve věku 4 až 11 let [n = 428] byl salmeterol/flu­tikason-propionát Diskus (podán v jedné inhalaci 50/100 mikrogramů dvakrát denně) srovnáván se salmeterol/flu­tikason-propionátem pomocí Inhaleru (podán ve dvou inhalacích 25/50 mikrogramů dvakrát denně). Upravená průměrná změna od původní ranní průměrné maximální výdechové rychlosti v období od 1 do 12 týdnů byla ve skupině s Diskus 37,7 l/min a ve skupině s Inhalerem 38,6 l/min. Zlepšení byla rovněž pozorována v obou terapeutických skupinách pří záchranném použití a ve dnech a nocích bez příznaků.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika salmeterolu a flutikason-propionátu byla při kombinovaném podávání inhalační cestou podobná té, která byla pozorována při odděleném podávání obou látek. Pro účely farmakokinetiky lze proto obě složky hodnotit odděleně.

Salmeterol

Salmeterol působí místně v plicích, a proto jeho léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických hladin. Údaje o farmakokinetice salmeterolu jsou jen omezené, neboť jeho stanovení v plazmě je technicky obtížné, protože plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání terapeutických dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pikogramů/ml nebo méně).

Flutikason-propionát

Absolutní biologická dostupnost jedné dávky inhalačního flutikason-propionátu u zdravých jedinců kolísá v závislosti na typu použitého inhalačního prostředku zdravotnické techniky přibližně mezi 5 až 11 % nominální dávky. U pacientů s bronchiálním astmatem byl při inhalaci flutikason-propionátu sledován nižší stupeň systémové expozice.

Absorpce flutikason-propionátu do systémové cirkulace probíhá hlavně v plicích, a to zpočátku rychle a potom pomaleji. Zbytek inhalační dávky může být spolknut, avšak jeho příspěvek k systémové expozici je minimální, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a presystémové metabolizace menší než 1 %. Systémová expozice se zvyšuje lineárně se stoupající inhalační dávkou.

Flutikason-propionát je charakterizován vysokou plazmatickou clearance (1 150 ml/min), velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně 8 hodin.

Vazba na plazmatické proteiny činí 91 %.

Flutikason-propionát je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle. Hlavně cestou biotransformací na neúčinný metabolit kyselinu karboxylovou, a to prostřednictvím CYP3A4 (izoenzymu cytochromu P450). Další neidentifikované metabolity byly rovněž nalezeny ve stolici.

Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky je vylučováno močí, hlavně jako metabolity. Hlavní část dávky je vylučována stolicí v podobě metabolitů a nezměněného přípravku.

Pediatrická populace

Účinek 21denní léčby salmeterol/flu­tikason-propionátem 25/50 mikrogramů inhalátorem (2 inhalace dvakrát denně s nebo bez spaceru), nebo salmeterol/flu­tikason-propionátu Diskus 50/100 mikrogramů (1 inhalace dvakrát denně) byl hodnocen u 31 dětí ve věku 4 až 11 let s lehkou formou bronchiálního astmatu. Systémová expozice flutikason-propionátu byla stejná u podání salmeterol/flu­tikason-propionátu inhalátorem se spacerem (107 pg h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) a salmeterol/flu­tikason-propionátu Diskus (138 pg h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), ale nižší u salmeterol/flu­tikason-propionátu inhalátoru. Systémová expozice salmeterolu byla podobná při podání salmeterol/flu­tikason-propionátu inhalátorem, inhalátorem se spacerem a u salmeterol/flu­tikason-propionátu Diskus (126 pg h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95% CI: 54, 200] a 110 pg h/ml [95% CI:55, 219]).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Jediné obavy týkající se bezpečnosti pro použití u člověka vyplývající ze studií odděleného podání salmeterolu a flutikason-propionátu u zvířat, byly účinky spojené s nadměrným farmakologickým působením.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikoidy vyvolávají malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Nezdá se však, že by tyto výsledky studií na zvířatech byly relevantní pro aplikaci doporučených dávek u člověka. U salmeterolu byla ve studiích na zvířatech prokázána embryofetální toxicita pouze při expozici vysokým hladinám. Při současném podávání obou léčivých látek v dávkách, o nichž je známo, že vyvolávají abnormality indukované glukokortikoidy, byl u potkanů zjištěn zvýšený výskyt transponované umbilikální arterie a inkompletní osifikace okcipitální kosti.

Norfluran (propelent HFA 134a, neobsahující chlorované fluoralkany) ve studiích provedených u řady druhů zvířat exponovaných každodenně po dobu dvou let nevykázal toxické efekty ani ve velmi vysokých koncentracích svých par, výrazně převyšujících koncentrace, kterým pravděpodobně budou vystaveni pacienti.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Hnací plyn: norfluran (HFA 134a) bezvodý ethanol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Tlaková nádobka obsahuje stlačenou tekutinu. Nevystavujte nádobku teplotám vyšším než 50 °C, chraňte před přímým slunečním světlem. Nádobku nepropichujte ani nevhazujte do ohně, i když je prázdná.

Stejně jako u většiny léčivých přípravků v tlakových obalech se terapeutický efekt tohoto léčivého přípravku může snížit, je-li tlaková nádobka studená.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Suspenze k inhalaci je obsažená v 16ml tlakové nádobce ze slitiny hliníku, uvnitř potažené fluorovaným ethylen-propylenem (FEP), s dávkovacím ventilem. Tlaková nádobka je vložená do bílého plastového krytu s náustkem a rozprašovačem, a s fialovým nebo tmavočerveným víčkem.

Inhalátor je vybaven počítadlem, které ukazuje, kolik dávek v tlakové nádobce ještě zbývá. Číslice jsou patrné v okénku na zadní části plastového krytu. Jedna tlaková nádobka obsahuje 120 odměřených dá­vek.

Inhalátory jsou k dispozici v papírových krabičkách, které obsahují:

1 × 120 odměřených dávek k inhalaci

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Serkep 25 mikrogramů/125 mikrogramů/dávka: 14/679/16-C

Serkep 25 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka: 14/680/16-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 12. 2016

Další informace o léčivu SERKEP

Jak se SERKEP podává: inhalační podání - suspenze k inhalaci v tlakovém obalu
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Tlakový obal
Velikost balení: 1X120DÁV

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Generics [UK] Limited, Potters Bar