Souhrnné informace o léku - ROZADUO
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ROZADUO 40 mikrogramů/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje travoprostum 40 mikrogramů a timololum 5 mg (jako timololi maleas).
Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml roztoku obsahuje 150 mikrogramů benzalkonium-chloridu a 5 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
3. LÉKOVÁ FORMA
Oční kapky, roztok (oční kapky).
Čirý bezbarvý vodný roztok, prakticky bez částic.
pH: 5,5 – 7,0
Osmolalita: 252 – 308 mosmol/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek Rozaduo je indikován ke snížení nitroočního tlaku (NOT) u dospělých pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo nitrooční hypertenzí, kteří reagují nedostatečně na lokálně podané betablokátory nebo analoga prostaglandinu (viz bod 5.1).
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Použití u dospělých, včetně starší populace
Dávku tvoří jedna kapka přípravku Rozaduo do spojivkového vaku postiženého oka (postižených očí) jednou denně ráno nebo večer. Dávku je třeba aplikovat každý den ve stejnou dobu.
Při vynechání dávky léčba má pokračovat další plánovanou dávkou. Dávka nemá přesáhnout jednu kapku do postiženého oka (očí) denně.
Zvláštní skupiny populace
Porucha funkce jater a ledvin
S očními kapkami obsahujícími kombinaci travoprost/timolol 40 ^g/mi + 5 mg/ml nebyly provedeny žádné studie u nemocných s poruchou funkce jater nebo ledvin.
Travoprost byl zkoušen u nemocných s lehkou až těžkou poruchou funkce jater a u nemocných s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu jen pouhých 14 ml/min). U těchto nemocných dávku nebylo nutné upravovat.
U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin je nepravděpodobné, že bude nutné dávku přípravku Rozaduo upravovat (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kombinace travoprost/timolol 40 ^g/ml + 5 mg/ml ve formě očních kapek u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Oční podání.
Pacient má sejmout ochranný přebal až těsně před prvním použitím. Aby se zabránilo kontaminaci hrotu kapátka a roztoku, je třeba dbát na to, aby se hrot kapátka lahvičky nedotkl víčka, okolních tkání nebo jiných povrchů.
Při použití nazolakrimální okluze nebo při zavření víček po dobu 2 minut se snižuje systémová absorpce. To může vést ke snížení nežádoucích systémových účinků a ke zvýšení lokální účinnosti (viz bod 4.4).
Používá-li se více než jeden lokální oční přípravek, je třeba léčivé přípravky aplikovat s odstupem nejméně 5 minut (viz bod 4.5).
Nahrazuje-li se jiný oční přípravek proti glaukomu přípravkem Rozaduo, má se léčba jiným přípravkem ukončit a léčba přípravkem Rozaduo se má zahájit následující den.
Pacienti musí být poučeni, aby si před aplikací přípravku Rozaduo vyjmuli měkké kontaktní čočky a vyčkali po nakapání přípravku 15 minut, než si čočky opět nasadí (viz bod 4.4).
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné betablokátory.
Reaktivní onemocnění dýchacích cest včetně bronchiálního astmatu, nebo astmatu v anamnéze a těžká chronická obstrukční plicní nemoc.
Sinusová bradykardie, sick-sinus-syndrom včetně sinoatriální blokády, atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně nekontrolovaná kardiostimulátorem. Zřejmé srdeční selhání, kardiogenní šok.
Těžká alergická rinitida a dystrofie rohovky.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Systémové účinky
Stejně jako jiné lokálně podávané oční přípravky se i travoprost a timolol absorbují systémově. Vzhledem k beta-adrenergní složce, timololu, se mohou objevit stejné typy kardiovaskulárních, plicních a dalších nežádoucích účinků pozorovaných u léčivých přípravků se systémovými beta-adrenergními blokátory. Incidence nežádoucích účinků po topickém očním podání je nižší než při systémovém podání. Pro snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.
Srdeční poruchy
U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. s ischemickou chorobou srdeční, Prinzmetalovou anginou a srdečním selháním) a hypotenzí má být léčba betablokátory kriticky posouzena a zvážena léčba jinými léčivými látkami. Pacienty s kardiovaskulárním onemocněním je třeba sledovat na možné známky zhoršení těchto onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.
Vzhledem k negativně dromotropnímu účinku mají být betablokátory podávány nemocným s atrioventrikulární blokádou prvního stupně se zvýšenou opatrností.
Cévní poruchy
Pacienty se závažnou poruchou periferního oběhu (např. těžkou formou Raynaudovy nemoci nebo Raynaudovým syndromem) je nutno léčit se zvýšenou opatrností.
Respirační poruchy
Po podání některých očních betablokátorů byly hlášeny respirační reakce včetně úmrtí v důsledku bronchospasmu u pacientů s astmatem.
Přípravek Rozaduo je třeba se zvýšenou opatrností používat u nemocných s mírnou či středně závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a pouze v případech, kdy potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko.
Hypoglykemie / diabetes mellitus
Betablokátory mají být podávány se zvýšenou opatrností u nemocných s výskytem spontánní hypoglykemie nebo u nemocných s labilním diabetem, protože betablokátory mohou maskovat známky a příznaky akutní hypoglykemie.
Svalová slabost
Bylo hlášeno, že léčivé přípravky s beta-adrenergními blokátory mohou potencovat projevy svalové slabosti, odpovídající některým myastenickým příznakům (např. diplopii, ptózu a celkovou slabost).
Poruchy rohovky
Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienty s onemocněním rohovky je třeba léčit se zvýšenou opatrností.
Odchlípení chorioidey
Při podávání léků potlačujících tvorbu komorového moku (např. timololu, acetazolamidu) po filtračních výkonech bylo hlášeno odchlípení chorioidey.
Další betablokátory
Účinek na nitrooční tlak či známé účinky systémové betablokády mohou být potencovány, pokud je timolol podáván pacientům, kteří jsou již léčeni systémovým betablokátorem. Odpověď je u těchto pacientů třeba bedlivě sledovat. Použití dvou topických betablokátorů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Chirurgická anestezie
Oční přípravky blokující betareceptory mohou blokovat systémový účinek beta-agonistů, např. epinefrinu. Je-li pacient léčen timololem, musí o tom být anesteziolog informován.
Hyperthyreóza
Betablokátory mohou maskovat rovněž známky hyperthyreózy.
Kontakt s kůží
Prostaglandiny a analoga prostaglandinů jsou biologicky aktivní látky, které mohou být absorbovány kůží. Těhotné ženy nebo ženy, které se pokouší otěhotnět, mají být náležitě opatrné, aby se vyhnuly přímému působení obsahu lahvičky na kůži. Pokud dojde ke kontaktu s větším množstvím obsahu lahvičky, okamžitě důkladně zasažené místo omyjte.
Anafylaktické reakce
Při léčbě betablokátory mohou být pacienti s atopií nebo těžkou anafylaktickou reakcí na různé alergeny v anamnéze reaktivnější na opakovanou expozici takovým alergenům a nemusí reagovat na obvyklé dávky adrenalinu, používané k léčbě anafylaktických reakcí.
Souběžná léčba
Může docházet k interakcím timololu s dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5). Používání dvou lokálně podávaných prostaglandinů se nedoporučuje.
Účinky na oči
Travoprost může postupně měnit barvu oka zvyšováním počtu melanozomů (pigmentových granulí) v melanocytech. Před zahájením léčby musí být pacient informován o možnosti trvalé změny barvy oka. Jednostranná léčba může mít za následek trvalou heterochromii. Dlouhodobé účinky na melanocyty jakož i další souvislosti nejsou momentálně známy. Ke změně barvy duhovky dochází pomalu a po celé měsíce nebo roky nemusí být patrná. Změna barvy oka byla pozorována převážně u osob s vícebarevnou duhovkou, např. modro-hnědě, šedo-hnědě, žluto-hnědě a zeleno-hnědě, objevila se však i u pacientů s hnědýma očima. V typickém případě se hnědá pigmentace kolem zornice rozšiřuje u postiženého oka směrem k periferii, celá duhovka nebo její části však mohou získat nahnědlejší nádech. Po ukončení léčby nebyl pozorován již žádný vzestup hnědého pigmentu duhovky.
V kontrolovaných klinických studiích bylo v souvislosti s používáním travoprostu pozorováno periorbitální ztmavnutí a/nebo ztmavnutí kůže víček.
U analog prostaglandinu byly pozorovány periorbitální změny a změny víčka zahrnující prohlubování rýhy očního víčka.
Travoprost může postupně měnit oční řasy léčeného oka (očí). Tyto změny byly zaznamenány zhruba u poloviny pacientů účastnících se klinického zkoušení a zahrnují: prodloužení, zesílení, zvýšení pigmentace a/nebo počtu řas. Mechanismus změn očních řas a jejich dlouhodobé důsledky nejsou v současné době známy.
Ve studiích na opicích bylo prokázáno, že travoprost vyvolává mírné zvětšení oční štěrbiny. Tento účinek však nebyl v klinických studiích pozorován a považuje se za druhově specifický.
S použitím kombinace travoprost/timolol 40 ^g/ml + 5 mg/ml při zánětlivých očních stavech nejsou žádné zkušenosti, stejně jako nejsou u neovaskulárního glaukomu, glaukomu s uzavřeným úhlem či glaukomu se zúženým úhlem nebo hereditárního glaukomu. Jsou jen omezené zkušenosti při onemocněních oka v souvislosti se štítnou žlázou, u glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového nebo pseudoexfoliativního glaukomu.
Během léčby analogy prostaglandinu F2 alfa byl hlášen makulární edém. Při používání přípravku Rozaduo u afakických nemocných, pseudofakických nemocných s trhlinou v zadní části pouzdra čočky nebo při čočkách přední komory anebo u pacientů se známými rizikovými faktory cystoidního makulárního edému je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.
U pacientů se známou predispozicí rizikových faktorů pro iritidu/uveitidu a u pacientů s aktivním nitroočním zánětem lze přípravek Rozaduo používat jen se zvýšenou opatrností.
Pomocné látky
Přípravek Rozaduo obsahuje benzalkonium-chlorid, který může vyvolávat podráždění oka a je o něm známo, že způsobuje zabarvení měkkých kontaktních čoček.
Pacienty je třeba poučit, aby před aplikací přípravku Rozaduo čočky vyjmout a vyčkali alespoň 15 minut, než si čočky opět nasadí (viz bod 4.2).
Přípravek Rozaduo obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může způsobit kožní reakce.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Žádné specifické lékové interakční studie nebyly u travoprostu ani timololu provedeny.
Je-li oční roztok obsahující betablokátory podáván souběžně s perorálně podávanými blokátory kalciových kanálů, beta-adrenergními blokátory, antiarytmiky (včetně amiodaronu), srdečními glykosidy, parasympatomimetiky, guanethidinem může teoreticky dojít k aditivním účinkům vyvolávajícím hypotenzi a/nebo výraznou bradykardii.
Při používání betablokátorů se může hypertenzní reakce na náhlé přerušení léčby klonidinem potencovat.
Při kombinované léčbě inhibitory CYP2D6 (např. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem byla hlášena zvýšená systémová beta-blokáda (např. snížení srdeční frekvence, deprese).
Občas byla v důsledku souběžného podávání očních betablokátorů a epinefrinu (adrenalinu) hlášena mydriáza.
Betablokátory mohou zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik. Betablokátory mohou maskovat známky a příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4).
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Přípravek Rozaduo nesmí používat ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou přijata odpovídající antikoncepční opatření (viz bod 5.3).
Těhotenství
Travoprost má škodlivé farmakologické účinky na těhotenství a/nebo na plod či novorozené dítě.
Údaje o podávání kombinace travoprost/timolol 40 ^g/ml + 5 mg/ml nebo jejích jednotlivých komponent těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Timolol nemá být během těhotenství podáván, není-li to absolutně nezbytné. V epidemiologických studiích nebyly odhaleny malformační účinky, ale při perorálním podávání betablokátorů bylo prokázáno riziko zpomalení intrauterinního růstu. Dále byly u novorozenců v případě, že byly betablokátory podávány až do porodu, pozorovány známky a příznaky beta blokády (např. bradykardie, hypotenze, respirační distress a hypoglykemie). Pokud je přípravek Rozaduo podáván až do porodu, musí být novorozenec během prvních dnů života bedlivě sledován.
Přípravek Rozaduo nemá být používán v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Pro snížení systémové absorpce viz bod 4.2.
Není známo, zda se travoprost očních kapek vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování travoprostu a jeho metabolitů do mateřského mléka. Timolol se vylučuje do mateřského mléka s možným vyvoláním závažných nežádoucích reakcí u kojence. Není však pravděpodobné, že by po terapeutických dávkách timololu v očních kapkách bylo v mateřském mléce přítomno dostatečné množství, které by mohlo způsobit klinické příznaky beta blokády u kojených dětí. Pro snížení systémové absorpce viz bod 4.2.
Používání přípravku Rozaduo kojícími ženami se nedoporučuje.
Nejsou k dispozici žádná data o vlivu travoprostu/timololu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv travoprostu nebo timololu na fertilitu při dávkách 250krát vyšších než maximální doporučená oční dávka pro člověka.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Rozaduo nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Stejně jako u jiných očních kapek se může vyskytnout dočasně zastřené vidění nebo jiné poruchy zraku. Pokud se po nakapání přípravku objeví rozmazané vidění, musí pacient vyčkat, dokud se vidění neprojasní, a teprve potom může řídit nebo pracovat se stroji.
4.8. Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
-
V klinických studiích, jichž se zúčastnilo celkem 2170 pacientů léčených očními kapkami s travoprostem/timololem 40 ^g/ml + 5 mg/ml byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem, spojeným s léčbou, oční hyperemie (12,0 %).
Další nežádoucí účinky se vyskytly u jedné z léčivých látek přípravku a mohou se vyskytnout také u přípravku Rozaduo:
Travoprost
| Třídy orgánových systémů | Nežádoucí účinky |
| Poruchy oka | uveitida, onemocnění spojivky, konjunktivální folikly, hyperpigmentace duhovky |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | exfoliace kůže |
Stejně jako další topicky aplikované oční léky se i timolol vstřebává do systémového oběhu. To může způsobit podobné nežádoucí účinky jako systémové betablokátory. Uváděné nežádoucí účinky zahrnují účinky pozorované u třídy očních betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků po topickém očním podání je nižší než u systémového podání. Pro snížení systémové absorpce viz bod
4.2.Třídy orgánových systémůNežádoucí účinkyPoruchy imunitního systémusystémové alergické reakce zahrnující angioedém, kopřivku, lokalizovanou nebo generalizovanou vyrážku, pruritus, anafylaxiPoruchy metabolismu a výživyhypoglykemiePsychiatrické poruchyinsomnie, noční můry, ztráta pamětiPoruchy nervového systémucerebrální ischemie, přibývání známek a příznaků myastenie gravisPoruchy okaznámky a příznaky dráždění oka (např. pálení, bodání, svědění, slzení, zrudnutí), odchlípení chorioidey při filtračních výkonech (viz bod 4.4), snížení citlivosti rohovky, diplopieSrdeční poruchybolest na hrudi, palpitace, edém, městnavé srdeční selhání, síňokomorová blokáda, srdeční zástavaCévní poruchyRaynaudův fenomén, chladné ruce a nohyRespirační, hrudní a mediastinální poruchyBronchospasmus (hlavně u pacientů s dřívějším výskytem bronchospastického onemocnění)Gastrointestinální poruchyDysgeuzie, nauzea, dyspepsie, průjem, sucho v ústech, bolest břicha, zvraceníPoruchy kůže a podkožní tkáněpsoriaziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázyPoruchy svalové a kosterní soustavy a podkožní tkáněmyalgiePoruchy reprodukčního systému a prsusexuální dysfunkce, snížení libidaCelkové poruchy a reakce v místě aplikaceastenie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,100 41 Praha 10, webové stránky:
4.9. Předávkování
Lokální předávkování přípravkem Rozaduo nebo spojitost s toxicitou nejsou pravděpodobné.
V případě náhodného požití mohou symptomy předávkování systémovými betablokátory zahrnovat bradykardii, hypotenzi, bronchospazmus a srdeční selhání.
Dojde-li k předávkování přípravkem Rozaduo, léčba má být symptomatická a podpůrná. Timolol nelze dialyzovat snadno.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, antiglaukomatika a miotika.
ATC kód: S01ED51.
Mechanismus účinku
Přípravek Rozaduo obsahuje dvě léčivé látky: travoprost a timolol-maleinát. Tyto dvě složky snižují nitrooční tlak vzájemně se doplňujícím mechanismem účinku a kombinovaný výsledek vede k většímu snížení nitroočního tlaku ve srovnání s jednotlivými látkami samostatně.
Travoprost, analog prostaglandinu F2alfa, je úplným agonistou, jenž je vysoce selektivní a má vysokou afinitu k receptoru prostaglandinu FP a jenž snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku komorové vody přes trabekulární síť a uveosklerální cesty. Snížení nitroočního tlaku u člověka nastupuje zhruba 2 hodiny po podání a maximálního účinku je dosaženo po 12 hodinách. Významné snížení nitroočního tlaku lze u jedné dávky udržet po dobu přesahující 24 hodin.
Timolol je neselektivní adrenergní blokátor, který nevykazuje žádný vnitřní sympatomimetický účinek, přímý tlumivý účinek na myokard ani membránu stabilizující účinek. Tonografické a fluorometrické studie u člověka udávají, že jeho rozhodující účinek souvisí se snížením tvorby komorové vody a mírným zvýšením plynulosti odtoku.
Sekundární farmakologie
Travoprost významně zvyšuje po sedmidenní lokální aplikaci do oka (1,4 mikrogramu jednou denně)krevní zásobení optického nervu u králíků.
Farmakodynamické účinky
Klinické účinky
Ve dvanáctiměsíční kontrolované klinické studii nemocných s glaukomem otevřeného úhlu nebo oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem na počátku studie 25 až 27 mm Hg činil průměrný účinek na snížení nitroočního tlaku kombinace travoprostu/timolol 40 ^g/ml + 5 mg/ml podávaného jednou denně ráno 8 až 10 mm Hg. Ve všech časových bodech a při všech návštěvách bylo prokázáno, že kombinace travoprostu/timololu nevykazovala při průměrném snížení nitroočního tlaku výsledky horší než latanoprost 50 mikrogramů/ml + timolol 5 mg/ml.
Ve tříměsíční kontrolované klinické studii s pacienty s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem na počátku studie 27 až 30 mm Hg byl průměrný účinek na snížení nitroočního tlaku kombinace travoprostu/timololu, dávkovaného jednou denně ráno, 9 až 12 mm Hg a byl až o 2 mm Hg vyšší než účinek travoprostu 40 mikrogramů/ml, dávkovaného jednou denně večer a o 2 až 3 mm Hg vyšší než účinek timololu 5 mg/ml, dávkovaného dvakrát denně. Statisticky nadřazené snížení ranního průměrného nitroočního tlaku (8 hodin ráno-24 hodin po poslední dávce kombinace travoprost/timolol 40 ^g/ml + 5 mg/ml) bylo i ve srovnání s travoprostem pozorováno při všech návštěvách po celou dobu studie.
Ve dvou tříměsíčních kontrolovaných klinických studiích s pacienty s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem na počátku studie 23 až 26 mm Hg byl průměrný účinek na snížení nitroočního tlaku kombinací travoprostu/timololu, dávkovaného jednou denně ráno, 7 až 9 mm Hg. Průměrné hodnoty snížení nitroočního tlaku nebyly horší, ačkoliv numericky byly nižší, než hodnoty, dosažené souběžnou terapií travoprostem 40 mikrogramů/ml, dávkovaného jednou denně večer a timololu 5 mg/ml, dávkovaného jednou denně ráno.
Při šestitýdenní kontrolované klinické studii u pacientů s glaukomem s nebo oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem 24 až 26 mm Hg došlo při podávání jednou denně (ráno) kombinace travoprostu/timololu s konzervační látkou kationovou formou hyetelózy ke snížení tlaku o 8 mm Hg, což byla hodnota ekvivalentní účinku kombinace travoprostu/timololu (s konzervační látkou benzalkonium-chlorid).
Kritéria pro zařazení byla ve všech studiích společná s výjimkou kritérií pro zařazení spojených s NOT a reakce na předchozí léčbu NOT. Klinický vývoj kombinace travoprostu s timololem zahrnoval pacienty neléčené i léčené. Nedostatečná reakce na monoterapii nebyla kritériem pro zařazení. Stávající data naznačují, že večerní podávání může mít pro zmíněné snížení nitroočního tlaku jisté výhody. Při doporučování ranního nebo večerního podávání je třeba přihlédnout k tomu, co je pro pacienta výhodnější a při jakém podávání je pravděpodobnější lepší dodržování léčebného režimu.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Travoprost a timolol se vstřebávají rohovkou. Travoprost je proléčivo, u něhož dochází v rohovce k rychlé hydrolýze a uvolnění účinné volné kyseliny. Po podání kombinace travoprostu/timololu jednou denně u zdravých subjektů studie (N=22) nebyla po dobu 5 dnů volná kyselina travoprostu kvantifikovatelná ve vzorcích plazmy u většiny subjektů (94,4%) a obecně nebyla detekovatelná jednu hodinu po podání. Když byly koncentrace měřitelné (> 0,01 ng/ml, což byl kvantifikační limit zkoušky), kolísaly od 0,01 do 0,03 ng/ml. Průměrná Cmax timololu v ustáleném stavu byla 1,34 ng/ml a Tmax dosahoval po podání kombinace travoprostu/timololu jednou denně 0,69 hodiny.
Distribuce:
Volnou kyselinu travoprostu lze měřit v komorové vodě u zvířat v průběhu několika prvních hodin a u člověka v plazmě pouze během první hodiny po podání kombinace travoprostu/timololu do oka. Timolol lze měřit v lidské komorové vodě po podání timololu do oka a v plazmě až po době 12 hodin po podání kombinace travoprostu/timololu do oka.
Biotransformace
Metabolismus je hlavní cestou eliminace jak travoprostu tak účinné volné kyseliny. Systémové metabolické cesty jsou souběžné s cestami endogenního prostaglandinu F2alfa jež jsou charakterizovány redukcí dvojité vazby 13–14, oxidací 15-hydroxylu a beta-oxidativním štěpením řetězce v horní části.
Timolol je metabolizován dvěma cestami. Jedna cesta zahrnuje ethanolaminový postranní řetězec na thiadiazolovém řetězci a druhá ethanolový postranní řetězec na morfolinovém dusíku a druhý podobný postranní řetězec s karbonylovou skupinou, přiléhající k dusíku. Poločas timololu t1/2 v plazmě je 4 hodiny po podání kombinace travoprostu/timololu do oka.
Eliminace
Volná kyselina travoprostu a její metabolity se vylučují převážně ledvinami. V moči bylo nalezeno méně než 2 % dávky travoprostu do oka ve formě volné kyseliny. Timolol a jeho metabolity se vylučují především ledvinami. Zhruba 20 % dávky timololu se vylučuje do moči v nezměněné formě a zbytek se vylučuje do moči jako metabolity.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U opic bylo prokázáno, že podávání kombinace travoprostu/timololu dvakrát denně rozšiřuje oční štěrbinu a zvyšuje pigmentaci duhovky podobně, jak to bylo zaznamenáno u očního podání prostanoidů.
Kombinace travoprostu/timololu s konzervační látkou kationovou formou hyetelózy vyvolávala na kultivovaných lidských rohovkových buňkách a po lokálním očním podání u králíků, ve srovnání s očními kapkami obsahujícími konzervační látku benzalkoniuim-chlorid, minimální toxicitu v okolí oka.
Lokální oční podání travoprostu opicím v koncentracích až 0,012 % do pravého oka dvakrát denně po dobu jednoho roku nevykázalo žádnou systémovou toxicitu.
Na potkanech, myších a králících byly s travoprostem provedeny studie reprodukční toxicity systémovou cestou podání. Výsledky jsou spojeny s agonistickým účinkem na receptor FP v děloze s časnou letalitou pro embryo, postimplantační ztrátou, toxicitou pro plod. U březích potkaních samic mělo systémové podání travoprostu v dávkách převyšujících více než 200 krát klinickou dávku v průběhu organogeneze za následek zvýšený výskyt malformací. V amniotické tekutině a tkáních plodu březích potkaních samic, jimž byl podán travoprost značený 3H, byly naměřeny nízké hladiny radioaktivity. Studie reprodukce a vývoje prokázaly silný vliv na ztrátu plodu s vysokým podílem u potkanů a myší (180 pg/ml resp. 30 pg/ml plazmy) při expozicích 1,2 až 6krát převyšujících klinickou expozici (až 25 pg/ml).
Data z jiných než klinických studií neodhalila na základě konvenčních studií farmakologie bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu žádné zvláštní riziko timololu pro člověka. Studie reprodukční toxicity timololu prokázaly opožděnou osifikaci plodu potkanů bez nežádoucích účinků na postnatální vývoj (7000násobek klinické dávky) a zvýšené fetální resorpci u králíků (14000násobek klinické dávky).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Benzalkonium-chlorid
Glyceromakrogol-hydroxystearát
Trometamol
Dihydrát dinatrium-edetátu
Kyselina boritá (E284)
Mannitol (E421)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekci
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
3 roky.
Zlikvidovat 4 týdny po prvním otevření.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Před otevřením: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte lahvičku v sáčku, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Po prvním otevření: tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Polypropylenová 5ml lahvička s bezbarvou LDPE kapací koncovkou a bílým neprůhledným HDPE/LDPE víčkem garantujícím neporušenost obalu. Každá lahvička je vložena do sáčku. Jedna lahvička obsahuje 2,5 ml roztoku.
Velikost balení 1, 3, 4 nebo 6 lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Jakýkoli nespotřebovaný léčivý přípravek nebo odpadový materiál musí být zlikvidován v souladu s místními pravidly.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Adamed Sp. z o.o., Pienkóv 149, 05–152 Czosnów, Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
64/659/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. 8. 2017
Další informace o léčivu ROZADUO
Jak se ROZADUO podává: oční podání - oční kapky, roztok
Výdej léku: na lékařský předpis
Balení: Lahvička s kapacím zařízením
Velikost balení: 4X2,5ML
Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Adamed Sp. z o.o., Czosnów
E-mail: adamed.cz@adamed.com.pl
Telefon: +420 221 511 061