Souhrn údajů o přípravku (SPC) - RIVOTRIL 1 MG/ML
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rivotril 1 mg/ml koncentrát a rozpouštědlo pro injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna ampule obsahuje 1 mg klonazepamu/1 ml.
Pomocné látky se známým účinkem: 30 mg benzylalkoholu/1 ml, 803 mg propylenglykolu/1 ml, 159 mg ethanolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát a rozpouštědlo pro injekční roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Většina klinických forem epilepsie u kojenců a dětí, zejména:
- typický nebo atypický petit mal,
- primární nebo sekundární generalizované tonicko-klonické záchvaty.
Rivotril je také indikován k léčbě epilepsie a fokálních záchvatů u dospělých, a při status epilepticus ve všech jeho klinických projevech.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování přípravku Rivotril má být upraveno individuálně pro každého pacienta podle jeho klinické odpovědi, tolerance léčiva a věku.
Obecně platí, že u nových případů, které nejsou rezistentní na léčbu, se terapie zahajuje nízkými dávkami přípravku Rivotril v monoterapii.
Intravenózní podání:
Intravenózní podání se používá především k léčbě status epilepticus; doporučují se následující dávky:
Kojenci a děti: pomalá intravenózní injekce poloviny ampule (0,5 mg) nebo pomalá intravenózní infuze.
Vzhledem k riziku toxicity způsobené kumulací pomocných látek se maximální dávka přípravku Rivotril nemá opakovat během 24 hodin u dětí mladších 5 let (viz bod 4.4).
Dospělí: pomalá intravenózní injekce jedné ampule (1 mg) nebo pomalá intravenózní infuze. V případě potřeby lze tuto dávku opakovat (1–4 mg obvykle postačují k ukončení status epilepticus).
Intramuskulární podání:
Intramuskulární podání má být vyhrazeno pro výjimečné případy nebo pokud je intravenózní podání neproveditelné; Tmax po intramuskulárním podání je dosaženo za 3 hodiny.
Pokyny pro správné podávání
Existují důkazy, že klonazepam může být adsorbován infuzními vaky z polyvinylchloridu (PVC) a infuzními sety obsahujícími polyuretan (PUR) a silikon. Tato adsorpce vede ke snížení koncentrace klonazepamu o 50 % nebo více, zejména pokud jsou připravené infuzní vaky uchovávány po dobu 24 hodin nebo déle v teplém prostředí nebo pokud jsou použity dlouhé infuzní hadičky nebo nízká rychlost infuze. Při podávání klonazepamu je třeba se vyhnout použití infuzních vaků a setů obsahujících PVC/PUR/silikon. Při přechodu mezi infuzními sety a vaky obsahujícími PVC/PUR/silikon a infuzními sety a vaky neobsahujícími PVC/PUR/silikon je třeba postupovat opatrně.
Intravenózní infuze:
Přípravek Rivotril (pouze ampule s léčivou látkou) lze ředit v poměru 1 ampule (1 mg) v nejméně 85 ml (např. obsah 3 ampulí zředit ve 250 ml). Rivotril lze ředit pro infuzi v následujících roztocích, aby se zabránilo vysrážení léčivé látky: 0,9% NaCl nebo 0,45% NaCl + 2,5% roztok glukózy nebo 5% nebo 10% roztok glukózy.
Pomalá intravenózní injekce:
Roztok z ampule obsahující 1 mg léčivé látky se smí použít až po přidání 1 ml rozpouštědla, aby se zabránilo lokálnímu žilnímu podráždění. Injekční roztok má být připraven bezprostředně před použitím. Intravenózní injekce má být podávána pomalu, do dostatečně velké žíly a vždy za nepřetržitého monitorování EEG, dýchání a krevního tlaku.
Pokud je injekce podána příliš rychle nebo je tloušťka žíly nedostatečná, hrozí riziko tromboflebitidy, která může vést k trombóze.
U dospělých nesmí rychlost injekce překročit 0,25–0,5 mg (0,5–1,0 ml připraveného roztoku) za minutu; celková podaná dávka nesmí překročit 10 mg.
Před kombinací přípravku Rivotril s předchozí antiepileptickou léčbou je třeba mít na paměti, že použití více antikonvulziv může vést ke zvýšení nežádoucích účinků.
Zvláštní dávkovací režimy
Rivotril lze podávat současně s jedním nebo více antiepileptiky, v takovém případě je nutné dávku každého léčivého přípravku upravit tak, aby bylo dosaženo požadovaného účinku.
Léčba přípravkem Rivotril, stejně jako jakýmkoli jiným antiepileptikem, nesmí být ukončena náhle, ale musí být ukončována postupně (viz bod 4.8).
Pediatrická populace:
Tento léčivý přípravek je kontraindikován u dětí mladších 27 dnů.
Pacienti s poruchou funkce ledvin:
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné studie bezpečnosti a účinnosti klonazepamu, avšak podle farmakokinetických studií není u těchto pacientů nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater:
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie bezpečnosti a účinnosti klonazepamu. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nesmí být klonazepamem léčeni (viz bod 4.3). Pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater mají být léčeni nejnižší možnou dávkou.
Starší pacienti:
Starší pacienti jsou obzvláště citliví na účinky centrálně tlumivých léčivých přípravků a může u nich dojít ke zmatenosti, proto je třeba používat co nejnižší možnou dávku. Je doporučeno, aby počáteční dávka přípravku Rivotril nepřekročila 0,5 mg/den a při úpravě dávky u těchto pacientů je třeba dbát zvláštní opatrnosti (viz bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
Rivotril je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na klonazepam nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 a u pacientů se závažnou respirační insuficiencí nebo těžkou poruchou funkce jater, protože benzodiazepiny mohou vyvolat jaterní encefalopatii.
Rivotril je kontraindikován u novorozenců, zejména u předčasně narozených dětí, protože obsahuje benzylalkohol. Může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u dětí mladších 3 let. U těchto pacientů byly hlášeny případy trvalého neuropsychického deficitu a multiorgánového selhání spojené s užíváním benzylalkoholu.
Rivotril nesmí být používán u pacientů v kómatu nebo u pacientů se závislostí na léčivých přípravcích, drogách nebo na alkoholu.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Během léčby klonazepamem může dojít ke ztrátě účinku.
U pacientů léčených antiepileptiky v několika indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky rovněž prokázala mírné zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Rivotril.
Pacienti proto mají být sledováni kvůli příznakům sebevražedných myšlenek a chování a má být zvážena vhodná léčba. Pacienti a jejich pečovatelé mají být upozorněni na nutnost vyhledat lékařskou pomoc, pokud se objeví známky sebevražedných myšlenek nebo chování.
CNS, psychóza a deprese
Rivotril má být podáván se zvláštní opatrností u pacientů s ataxií.
Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotického onemocnění.
Pacienti s anamnézou deprese a/nebo sebevražedných pokusů mají být pod přísným dohledem.
Porucha funkce jater
Benzodiazepiny mohou přispívat ke vzniku epizod jaterní encefalopatie. Při podávání přípravku Rivotrilu pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba dodržovat zvláštní opatření (viz bod 4.3 Kontraindikace).
Myasthenia gravis
Stejně jako u všech látek s tlumivými účinky na CNS a/nebo svalově relaxačními účinky je třeba dbát zvláštní opatrnosti při podávání přípravku Rivotril pacientům s myastenií gravis.
Současné užívání alkoholu/látek tlumících CNS
Současnému užívání přípravku Rivotril s alkoholem a/nebo látkami tlumícími CNS je třeba se vyhnout. Souběžné užívání může zvýšit klinické účinky přípravku Rivotril, jako jsou: těžká sedace vedoucí ke kómatu nebo smrti, klinicky relevantní respirační a/nebo kardiovaskulární deprese (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a
4.9 Předávkování).
Přípravek Rivotril má být používán se zvláštní opatrností v případech akutní intoxikace alkoholem nebo drogami.
Psychiatrické a "paradoxní" reakce
Při podávání benzodiazepinů jsou známy paradoxní reakce, jako je neklid, agitovanost, podrážděnost, agresivita, úzkost, bludy, hněv, noční můry, halucinace, psychózy, poruchy chování a další nežádoucí chování. Pokud k tomu dojde, je třeba užívání přípravku přerušit. Tyto paradoxní reakce jsou častější u dětí a u starších pacientů.
Zdá se, že farmakologické účinky benzodiazepinů jsou u starších pacientů větší než u mladších pacientů, a to i při podobných plazmatických koncentracích benzodiazepinů, pravděpodobně v důsledku věkem podmíněných změn v interakcích léků s receptory, postreceptorovými mechanismy a změn orgánových funkcí.
Amnézie
Při podávání benzodiazepinů v terapeutických dávkách může dojít k anterográdní amnézii, riziko se zvyšuje při vyšších dávkách.
Respirační poruchy
U pacientů s již existujícím onemocněním dýchacího systému (např. chronická obstrukční plicní nemoc) je třeba dávku přípravku Rivotril individuálně upravit s opatrností.
U kojenců a malých dětí může přípravek Rivotril způsobit zvýšenou tvorbu slin a bronchiální sekrece. Proto je třeba věnovat zvláštní pozornost udržování průchodnosti dýchacích cest.
Přípravek Rivotril má být používán s opatrností u pacientů se spánkovou apnoí, chronickou plicní nedostatečností nebo s poruchou funkce ledvin či jater a u starších nebo oslabených pacientů. V těchto případech má být obvykle dávka snížena.
Epilepsie
U pacientů léčených jinými centrálně působícími nebo antikonvulzivními (antiepileptickými) léčivými přípravky má být dávka přípravku Rivotril upravena indivuduálně s opatrností (viz bod 4.5).
Stejně jako u všech antikonvulziv, včetně přípravku Rivotril, léčba přípravkem Rivotril nemá být u pacientů s epilepsií nikdy náhle ukončena, protože to může vést k rozvoji status epilepticus. Pokud lékař považuje za nutné snížit dávku nebo léčbu ukončit, má se tak stát postupně. V těchto případech je indikována kombinace s jinými antiepileptiky.
Při intravenózním podávání existuje riziko tromboflebitidy, která může vést k trombóze, pokud není zvolena žíla odpovídající tloušťky a podávání neprobíhá velmi pomalu za průběžného monitorování dechu a krevního tlaku. Kromě toho může dojít k útlumu dýchání, zejména při intravenózním podání přípravku Rivotril.
U dospělých nesmí rychlost injekce překročit 0,25–0,5 mg (0,5–1,0 ml připraveného roztoku) za minutu (viz bod 4.2). Nežádoucí reakce nervového a svalového systému a únava, které jsou relativně časté a obvykle přechodné, obvykle spontánně vymizí během léčby nebo po snížení dávky. Těmto reakcím lze částečně zabránit pomalým zvyšováním dávky na začátku léčby (viz bod 4.8).
Porfyrie
Klonazepam je považován za pravděpodobně neporfyrogenní látku, i když existují některé rozporuplné důkazy. Proto má být u pacientů s porfyrií používán s opatrností.
Riziko vzniku závislosti
Jakákoli léčba benzodiazepiny může vést k rozvoji fyzické nebo psychické závislosti (viz bod 4.8). Riziko vzniku závislosti, které se zvyšuje v přímé závislosti na dávce a délce léčby, je obzvláště vysoké u pacientů s anamnézou alkoholismu a/nebo drogové závislosti. Zneužívání bylo hlášeno u pacientů, kteří užívají více drog. Přípravek Rivotril má být u pacientů s anamnézou zneužívání drog nebo alkoholu používán s mimořádnou opatrností.
Zejména při dlouhodobé léčbě nebo při použití vysokých dávek se mohou objevit reverzibilní poruchy, jako je dysartrie, snížená koordinace pohybů a poruchy hybnosti (ataxie) a nystagmus a dvojité vidění (diplopie). Kromě toho se při podávání vyšších dávek zvyšuje riziko anterográdní amnézie, která se může objevit při použití benzodiazepinů v terapeutických dávkách. Amnestické účinky mohou být spojeny s nevhodným chováním. U některých typů epilepsie je při dlouhodobé léčbě možné zvýšení frekvence záchvatů (viz bod 4.8).
Po vzniku fyzické závislosti může být náhlé přerušení léčby doprovázeno abstinenčními příznaky. Při dlouhodobé léčbě se mohou abstinenční příznaky objevit po delší době užívání, zejména při vysokých dávkách nebo pokud je denní dávka rychle snížena či léčba náhle ukončena.
Nejčastějšími příznaky jsou třes, pocení, agitovanost, poruchy spánku a úzkost, bolesti hlavy, průjem, myalgie, silná úzkost, napětí, neklid, změny nálad, zmatenost, podrážděnost a epileptické záchvaty, které mohou souviset se základním onemocněním. V závažných případech se mohou objevit následující příznaky: ztráta smyslu pro realitu, depersonalizace, hyperakuze, necitlivost a brnění končetin, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický kontakt nebo halucinace. Vzhledem k tomu, že riziko abstinenčních příznaků je vyšší při náhlém přerušení léčby, je třeba se vyhnout náhlému přerušení léčby - i když léčba trvala krátce - a vždy má následovat postupné snižování denní dávky. Riziko abstinenčních příznaků se zvyšuje, pokud jsou benzodiazepiny užívány společně se sedativy během dne (zkřížená tolerance).
Informace o pomocných látkách
Rivotril obsahuje ethanol, benzylalkohol a propylenglykol.
Riziko kumulace pomocných látek a toxicity u pediatrických pacientů mladších 5 let a u dalších zvláštních skupin populace
Všechny tyto pomocné látky jsou substráty alkoholdehydrogenázy a mohou saturovat metabolismus a zvyšovat riziko kumulace pomocných látek, která může vést k toxicitě. Děti mladší 5 let jsou obzvláště citlivé kvůli nezralosti jejich renálních a metabolických funkcí.
Riziko se týká také pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, těhotných nebo kojících žen (viz bod 4.6) a pacientů s poruchou enzymového systému alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy.
Je důležité zvážit kombinovanou denní metabolickou zátěž při současném podávání s jinými substráty alkoholdehydrogenázy (např. ethanolem). Zvláštní opatrnosti je třeba dbát při podávání opakovaných dávek.
Další rizika jsou popsána níže u jednotlivých pomocných látek.
Propylenglykol
Rivotril obsahuje 803 mg propylenglykolu v každé 1 mg/ml ampuli.
Může vyvolat příznaky podobné účinkům alkoholu a může zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může u novorozenců vyvolat závažné nežádoucí účinky.
Benzylalkohol
Rivotril obsahuje 30 mg benzylalkoholu v každé 1 mg/ml ampuli.
Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. Velké množství benzylalkoholu se může v těle hromadit a způsobit nežádoucí účinky (metabolickou acidózu), zejména u těhotných nebo kojících žen a u pacientů s jaterní nebo renální insuficiencí.
Rivotril může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u dětí mladších 3 let.
Intravenózní podání benzylalkoholu bylo spojeno s rizikem závažných nežádoucích účinků, včetně respiračních problémů ("gasping syndrom") u dětí.
U předčasně narozených dětí a dětí s nízkou porodní hmotností je vyšší pravděpodobnost vzniku toxicity.
Proto tento přípravek nesmí být podáván předčasně narozeným nebo novorozeným dětem (do 4 týdnů věku).
Léčivé přípravky obsahující benzylalkohol se nemají používat déle než jeden týden u dětí do 3 let, pokud to není nezbytné.
Ethanol
Rivotril obsahuje 15,9 % ethanolu, což odpovídá množství 159 mg v 1 ml. Tento léčivý přípravek je škodlivý pro osoby trpící alkoholismem. Obsah alkoholu je třeba vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin populace, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Rivotril může být podáván současně s jedním nebo s více antiepileptiky. Pravděpodobnost farmakokinetických interakcí s těmito léčivy je nízká. Přidání nového léčivého přípravku do léčebného režimu však má být doprovázeno pečlivým posouzením odpovědi na léčbu, protože může zvýšit riziko nežádoucích účinků (např. sedace, apatie). Pokud je rozhodnuto o kombinaci několika antiepileptik, má být dávka každého léku upravena tak, aby bylo dosaženo požadovaného účinku.
Současná léčba fenytoinem nebo primidonem může změnit jejich plazmatické koncentrace (obvykle se zvýší).
Farmakokinetická interakce
Antiepileptika jako fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, lamotrigin a v menší míře kyselina valproová mohou při současném podávání zvýšit renální clearance a snížit tak sérové hladiny klonazepamu až o 38 %.
Rivotril má potenciál ovlivnit koncentrace fenytoinu. Vzhledem k obousměrné povaze interakce klonazepamu a fenytoinu byly pozorovány hladiny fenytoinu, které zůstávají po současném podání s přípravkem Rivotril nezměněné, zvýšené nebo snížené v závislosti na dávce a faktorech a souvisejících s pacientem.
Rivotril není induktorem enzymů odpovědných za jeho vlastní metabolismus. Enzymy podílející se na metabolismu Rivotrilu nebyly jasně identifikovány, ale patří mezi ně CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 (např. flukonazol) mohou změnit metabolismus Rivotrilu a způsobit nadměrné koncentrace a účinky.
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu sertralin (slabý induktor CYP3A4), fluoxetin (inhibitor CYP2D6) a antiepileptikum felbamát (inhibitor CYP2C19 a induktor CYP3A4) při současném podávání neovlivňují farmakokinetiku klonazepamu.
Farmakodynamické interakce
Kombinace přípravku Rivotril a kyseliny valproové byla příležitostně spojována se status epilepticus typu petit mal.
Při současném podávání přípravku Rivotril s látkami tlumícími CNS včetně alkoholu může dojít k zesílení účinků na sedaci a kardiorespirační depresi.
Pacienti léčení přípravkem Rivotril se mají vyvarovat konzumace alkoholu (viz bod 4.4).
Upozornění týkající se jiných látek tlumících centrální nervový systém včetně alkoholu viz bod 4.9.
Pokud je rozhodnuto o kombinaci několika centrálně působících léčivých přípravků, má být dávka každého z nich upravena tak, aby bylo dosaženo požadovaného účinku.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Na základě preklinických studií nelze vyloučit, že klonazepam může způsobit vrozené vývojové vady. Na základě epidemiologických hodnocení existují náznaky, že antiepileptika jsou teratogenní. Z publikovaných epidemiologických studií je však obtížné určit, které léky nebo kombinace léků jsou zodpovědné za abnormality zjištěné u novorozenců. Existuje proto možnost, že tyto vrozené vady mohou být ve větší míře způsobeny jinými faktory (např. genetickými faktory) nebo samotnou epilepsií. Za těchto okolností má být přípravek Rivotril podáván těhotným ženám pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko pro plod.
Během těhotenství má být přípravek Rivotril podáván pouze v nezbytně nutných případech. Podávání vysokých dávek v posledním trimestru těhotenství nebo během porodu může způsobit nepravidelnosti srdečního rytmu plodu, stejně jako hypotermii, hypotonii, mírnou dechovou depresi nebo sníženou schopnost sání u novorozence. Je třeba mít na paměti, že jak samotné těhotenství, tak náhlé vysazení léku mohou zvýšit frekvenci epileptických záchvatů.
U benzodiazepinů byly příležitostně hlášeny abstinenční příznaky u novorozenců.
Kojení
Přestože bylo prokázáno, že klonazepam přechází do mateřského mléka v malém množství, matky léčené přípravkem Rivotril nemají kojit své děti. Pokud je léčba přípravkem Rivotril považována za nezbytně nutnou, kojení má být přerušeno.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Rivotril působí na centrální nervový systém a může způsobit: ospalost, závratě, poruchy vidění a sníženou reakční schopnost. Tento účinek se zhoršuje při požití alkoholu. Kvůli těmto účinkům i samotnému onemocnění je vhodné dbát zvýšené opatrnosti při řízení motorových vozidel nebo obsluze nebezpečných strojů, a to zejména do doby, než bude zjištěna individuální citlivost pacienta na léčivo.
4.8 Nežádoucí účinky
Při podávání klonazepamu byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Četnost nežádoucích reakcí není známa, protože ji nelze z dostupných údajů určit.
Poruchy imunitního systému
Při použití benzodiazepinů byly hlášeny alergické reakce a ojedinělé případy anafylaxe.
Psychiatrické poruchy
Poruchy emocí a nálady, zmatenost a dezorientace.
U pacientů léčených přípravkem Rivotril se může vyskytnout deprese, která může být způsobena jiným základním onemocněním.
Byly pozorovány následující paradoxní reakce: neklid, podrážděnost, agresivní chování, agitovanost, nervozita, nepřátelství, úzkost, poruchy spánku, delirium, hněv, noční můry, abnormální sny, halucinace, psychóza, hyperaktivita, poruchy chování a jiné nežádoucí chování.
Pokud k tomu dojde, je třeba užívání přípravku přerušit. Paradoxní reakce jsou častější u dětí a starších pacientů.
Ve vzácných případech se vyskytly změny libida.
Může se objevit závislost a abstinenční syndrom, viz bod 4.4.
Poruchy nervového systému
Snížená schopnost koncentrace, ospalost, zpomalené reflexy, svalová hypotonie, závratě, ataxie (viz bod 4.4). Tyto nežádoucí účinky jsou relativně časté. Obvykle jsou přechodné a obvykle vymizí bez přerušení léčby, buď spontánně, nebo po snížení dávky. Částečně jim lze předejít postupným zvyšováním dávky na začátku léčby.
Ve vzácných případech byly pozorovány bolesti hlavy a generalizované epileptické záchvaty.
Je možné, zejména při dlouhodobé léčbě nebo při použití vysokých dávek, že se mohou objevit různé reverzibilní poruchy, jako je dysartrie, snížená koordinace pohybů a poruchy hybnosti (ataxie) a nystagmus (viz bod 4.4).
Při podávání benzodiazepinů v terapeutických dávkách byla hlášena anterográdní amnézie a riziko tohoto nežádoucího účinku se zvyšuje s dávkou. Amnestické účinky mohou být spojeny s poruchami chování.
U některých forem epilepsie se může během dlouhodobé léčby objevit zvýšená frekvence záchvatů (viz bod 4.4).
Oční poruchy
Mohou se vyskytnout různé reverzibilní poruchy zraku (diplopie), zejména při dlouhodobé léčbě nebo při použití vysokých dávek.
Časté: nystagmus.
Srdeční poruchy
Byly hlášeny případy srdečního selhání včetně srdeční zástavy.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Může se také vyskytnout respirační deprese (viz bod 4.4), zejména pokud je klonazepam podáván intravenózně. Riziko respirační deprese je vyšší u pacientů s obstrukcí dýchacích cest nebo s předchozím poškozením mozku a také v případě, že jsou současně podávány jiné léky tlumící dechové centrum. Tomuto účinku lze obvykle předejít pečlivou individuální titrací dávky.
Gastrointestinální poruchy
Ve vzácných případech byla pozorována nevolnost a epigastrické potíže.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Ve vzácných případech se vyskytuje kopřivka, pruritus, exantém, přechodná alopecie, změny pigmentace.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Relativně často se vyskytuje svalová slabost (viz bod 4.4). Tento nežádoucí účinek je obvykle přechodný a obvykle vymizí bez nutnosti přerušení léčby, buď spontánně, nebo po snížení dávky. Částečně mu lze předejít postupným zvyšováním dávky na začátku léčby.
Poruchy ledvin a močových cest
Ve vzácných případech se může vyskytnout inkontinence moči.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Ve vzácných případech se může objevit erektilní dysfunkce.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava (viz bod 4.4), relativně častý nežádoucí účinek, který je obvykle přechodný a obvykle vymizí bez přerušení léčby, buď spontánně, nebo po snížení dávky. Částečně mu lze předejít postupným zvyšováním dávky na začátku léčby.
Byly pozorovány paradoxní reakce včetně podrážděnosti (viz Psychiatrické poruchy).
Cévní poruchy
Při intravenózním podání existuje riziko tromboflebitidy nebo dokonce trombózy, pokud je rychlost injekce nadměrná nebo velikost žíly nedostatečná (viz Pokyny pro správné podávání).
Traumatická poranění, otravy a komplikace terapeutických postupů
U pacientů užívajících benzodiazepiny byly pozorovány případy pádů a zlomenin. Riziko této nežádoucí reakce je vyšší u pacientů současně užívajících jiná sedativa (včetně alkoholických nápojů) a u starších pacientů.
Doplňková vyšetření
Ve vzácných případech může dojít ke snížení počtu krevních destiček.
Pediatrická populace
Endokrinní poruchy
Byly hlášeny ojedinělé případy neúplné předčasné puberty u dětí obou pohlaví.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
U kojenců a malých dětí může přípravek Rivotril způsobit zvýšenou tvorbu slin nebo bronchiální sekrece (viz bod 4.4). Proto je třeba věnovat zvláštní pozornost udržování průchodnosti dýchacích cest.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky
případně na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz
4.9 Předávkování
Příznaky
Benzodiazepiny často vyvolávají ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus. Předávkování přípravkem Rivotril je zřídka život ohrožující, pokud je užíván pouze tento přípravek, ale může vyvolat areflexii, apnoi, hypotenzi, kardiorespirační depresi a kóma. Pokud dojde ke kómatu, trvá obvykle několik hodin, ale může být prodloužené a cyklické, zejména u starších pacientů. U pacientů se supraterapeutickými plazmatickými koncentracemi se mohou častěji vyskytovat záchvaty (viz bod 5.2). Respirační depresivní účinky jsou závažnější u pacientů s respiračním onemocněním.
Benzodiazepiny potencují účinky jiných látek tlumících centrální nervový systém, včetně alkoholu.
Léčba
Je třeba monitorovat životní funkce pacienta a stanovit podpůrná opatření podle klinického stavu. Zejména někteří pacienti mohou vyžadovat symptomatickou léčbu ke zmírnění kardiorespiračních účinků nebo účinků na centrální nervový systém způsobených předávkováním.
K zabránění další absorpce léčivého přípravku má být použita vhodná metoda, např. léčba aktivním uhlím v prvních 1–2 hodinách. Pokud je použito aktivní uhlí, je nezbytné u ospalých pacientů udržovat dýchací cesty průchodné. Jako výjimečné opatření lze zvážit výplach žaludku v případech předávkování v důsledku současného užití více léčiv.
Pokud je deprese CNS závažná, lze zvážit podání flumazenilu (Anexate), antagonisty benzodiazepinů. Má být podáván pouze pod přísným dohledem. Má krátký eliminační poločas (asi 1 hodinu), proto pacienti, kterým byl flumazenil podán, budou vyžadovat sledování i po odeznění jeho účinku. Flumazenil má být používán s nejvyšší opatrností v kombinaci s léčivy, která snižují práh záchvatů (např. tricyklická antidepresiva). Další informace o správném použití tohoto přípravku naleznete v souhrnu údajů o přípravku s obsahem flumazenilu (Anexate).
Upozornění
Antagonista benzodiazepinů flumazenil není indikován u pacientů s epilepsií léčených benzodiazepiny, protože antagonismus benzodiazepinů může u těchto pacientů vyvolat záchvaty (viz bod 4.5).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, benzodiazepinové deriváty, ATC kód: N03AE01.
Klonazepam má všechny farmakologické účinky charakteristické pro benzodiazepiny: antikonvulzivní, sedativní, myorelaxační a anxiolytické. Centrální účinky benzodiazepinů jsou zprostředkovány zvýšením GABAergní neurotransmise na inhibičních synapsích. V přítomnosti benzodiazepinů se zvyšuje afinita GABA receptoru k neurotransmiteru prostřednictvím pozitivní alosterické modulace, což vede ke zvýšenému působení uvolněné GABA na chloridový iontový kanál v postsynaptické membráně, ke zvýšení frekvence jeho otevírání a k hyperpolarizaci buněčné membrány.
Existují také studie na zvířatech, které prokazují účinek klonazepamu na serotonin. Na základě údajů ze studií na zvířatech a elektroencefalografických (EEG) studií u lidí klonazepam rychle snižuje mnoho typů paroxyzmální aktivity: hrotové a vlnové výboje u typických záchvatů absence (petit mal), pomalé vlny a hroty, generalizované vlny a hroty, hroty lokalizované v temporální oblasti nebo v jiných oblastech a nepravidelné vlny a hroty.
Klonazepam eliminuje generalizované změny EEG důsledněji než fokální poruchy EEG.
Podle těchto výsledků má klonazepam příznivé účinky jak na generalizované, tak na fokální epilepsie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po intramuskulárním podání je vrcholové plazmatické koncentrace klonazepamu dosaženo přibližně po 3 hodinách a absolutní biologická dostupnost je 93 %.
Po intramuskulárním podání byly příležitostně pozorovány nepravidelnosti v absorpčních profilech klonazepamu.
Cílová antikonvulzivní plazmatická koncentrace klonazepamu se pohybovala v rozmezí 20 až 70 ng/ml. U většiny pacientů s ustálenými plazmatickými koncentracemi nad 100 ng/ml byly hlášeny některé závažné toxické účinky včetně zvýšené frekvence záchvatů.
Distribuce
Klonazepam se velmi rychle distribuuje do různých orgánů a tkání s preferencí vazby na mozkové struktury.
Průměrný distribuční poločas je přibližně 0,5–1 hodina. Distribuční objem je 3 l/kg. Vazba na bílkoviny je 82–86 %.
Metabolismus nebo biotransformace
Klonazepam se metabolizuje především redukcí na 7-amino-klonazepam a N-acetylací na 7-acetamido-klonazepam. Dochází také k hydroxylaci na pozici C-3. Jaterní cytochrom C-450 3A4 se podílí na nitroredukci klonazepamu na jeho farmakologicky neaktivní nebo slabě aktivní metabolity.
Metabolity přítomné v moči se vyskytují jako volné i konjugované sloučeniny (glukuronid a sulfát).
Eliminace
Průměrný eliminační poločas je 30–40 hodin a je nezávislý na dávce. Clearance je přibližně 55 ml/min, bez ohledu na pohlaví, ale hodnoty normalizované podle hmotnosti se snižují s rostoucí tělesnou hmotností.
50–70 % dávky se vylučuje močí a 10–30 % se vylučuje ve formě metabolitů ve stolici. Nezměněný klonazepam, který se vylučuje močí, je obvykle méně než 2 % podané dávky.
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Farmakokinetika u speciálních skupin populace
Pediatrická populace:
Obecně je eliminační kinetika u dětí podobná kinetice pozorované u dospělých. Po podání terapeutických dávek u dětí (0,03–0,11 mg/kg) byly sérové koncentrace ve stejném rozmezí (13–72 ng/ml) jako účinné koncentrace u dospělých.
U novorozenců vedly dávky 0,10 mg/kg na konci krátké infuze ke koncentracím mezi 28–117 ng/ml, které po 30 minutách klesly na 18–60 ng/ml; tyto koncentrace byly tolerovány bez znatelných nežádoucích účinků. U novorozenců závisí hodnoty clearance na postnatálním věku.
Eliminační poločas u novorozenců je podobný poločasu popsanému u dospělých.
U dětí byly zaznamenány hodnoty clearance 0,42 ± 0,32 ml/min/kg (věk 2–18 let) a 0,88 ± 0,4 ml/min/kg (věk 7–12 let); tyto hodnoty se snižují s rostoucí tělesnou hmotností. Ketogenní dieta u dětí nemá vliv na koncentrace klonazepamu.
Starší pacienti:
Farmakokinetika klonazepamu u starších pacientů nebyla stanovena.
Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku klonazepamu. Na základě farmakokinetických kritérií není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná žádná úprava dávkování.
Pacienti s poruchou funkce jater:
Vazba klonazepamu na plazmatické bílkoviny se u pacientů s cirhózou významně liší od zdravých pacientů (volná frakce 17,1±1,0 % vs. 13,9±0,2 %).
Ačkoli farmakokinetika klonazepamu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla dále studována, zkušenosti s jiným blízce příbuzným nitrobenzodiazepinem (nitrazepamem) naznačují, že clearance nevázaného klonazepamu může být u jaterní cirhózy snížena (viz bod 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Údaje z předklinických studií nevykazují žádná zvláštní rizika pro člověka na základě konvenčních studií toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity.
Studie plodnosti a reprodukce u potkanů v dávkách 10 a 100 mg/kg/den ukazují snížení počtu březostí a přežití potomků do odstavu.
V embryo-fetálních studiích u králíků, kterým byl perorálně podáván klonazepam v dávkách 0,2; 1; 5; 10 nebo 20 mg/kg/den, byly pozorovány malformace nesouvisející s dávkou (rozštěp patra, otevřená oční víčka, srostlé články sterna a defekty končetin) (viz bod 4.6).
Dvouleté studie karcinogenity nebyly s klonazepamem provedeny. V 18měsíční chronické studii na potkanech nebyly při maximální dávce 300 mg/kg/den pozorovány žádné histopatologické změny související s léčbou.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Ethanol, benzylalkohol, kyselina octová a propylenglykol.
Ampule s rozpouštědlem obsahuje vodu pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Použití infuzních vaků nebo setů obsahujících PVC/PUR/silikon může vést ke snížení koncentrací klonazepamu.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Ampule uchovávejte v původním obalu, aby byly chráněny před světlem.
Po přípravě jsou infuzní směsi stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Koncentrát:
Ampule z jantarového skla.
Rozpouštědlo:
Bezbarvé skleněné ampule.
Rivotril je dodáván v baleních po 5 ampulích koncentrátu, balení obsahuje také 5 ampulí rozpouštědla.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Injekční roztok z ampulí nesmí být použit bez přidání 1 ml rozpouštědla. Jakmile je injekční roztok připraven, musí být okamžitě podán.
Likvidace nepoužitého léčivého přípravku a všech materiálů, které přišly do styku s léčivým přípravkem, musí být provedena v souladu s místními předpisy.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Cheplapharm Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
52.332
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
květen 1974 / květen 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
Duben 2025