RASAGILINE VIPHARM 1 MG TABLETY - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rasagiline Vipharm 1 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje rasagilinum 1 mg (odpovídající rasagilini tartras 1,438 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami o průměru 8 mm, s vyraženým „1“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rasagiline Vipharm je indikován k léčbě idiopatické Parkinsonovy nemoci (PN) v monoterapii (bez levodopy) nebo jako přídatná léčba (s levodopou) u pacientů s poklesem účinnosti na konci dávkovacího intervalu (end-of-dose fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Rasagiline Vipharm se podává perorálně, v dávce 1 mg jednou denně s levodopou nebo bez ní.

Starší pacienti:

U starších pacientů není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace:

Rasagilin se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Podávání přípravku Rasagiline Vipharm je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba se podávání přípravku Rasagiline Vipharm vyhnout. Při zahájení léčby přípravkem Rasagiline Vipharm u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pokud dojde u pacientů k progresi z lehké na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba přípravek Rasagiline Vipharm vysadit (viz bod 4.4.).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba měnit dávku.

Způsob podání:

Přípravek Rasagiline Vipharm se podává perorálně.

Může být podáván s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná) nebo pethidinem (viz bod 4.5). Mezi vysazením přípravkum Rasagiline Vipharm a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně 14 dní.
• Rasagiline Vipharm je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je třeba vyvarovat se současného podávání přípravku Rasagiline Vipharm a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.5). Mezi vysazením fluoxetinu a zahájením léčby přípravkem Rasagiline Vipharm má uplynout nejméně pět týdnů. Mezi vysazením přípravku Rasagiline Vipharm a zahájením léčby fluoxetinem nebo fluvoxaminem má uplynout nejméně 14 dní.

U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní terapií se mohou objevit impulzivní poruchy (impulse control disorder, ICD). Podobná hlášení ICD byla zaznamenána po uvedení rasagilinu na trh. Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených rasaglinem se mohou rozvinout behaviorální symptomy impulzivních poruch, které byly pozorovány při léčbě rasagilinem, včetně případů kompulzí, obsesivních myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a nutkavého utrácení nebo nakupování.

Vzhledem k tomu, že rasagilin zesiluje účinky levodopy, mohou být zvýšeny nežádoucí účinky levodopy a může dojít k exacerbaci preexistující dyskineze. Snížení dávky levodopy může tento nežádoucí účinek zmírnit.

Při souběžném podávání rasagilinu s levodopou byly hlášeny hypotenzní účinky. Pacienti s Parkinsonovou nemocí jsou mimořádně citliví k výskytu nežádoucího účinku hypotenze kvůli již existujícímu způsobu držení těla.

Nedoporučuje se současné podávání přípravku Rasagiline Vipharm spolu s dextromethorfanem nebo sympatomimetiky, které jsou například obsaženy v přípravcích k dekongesci nosní a ústní sliznice, nebo s léčivými přípravky k léčbě nachlazení obsahujícími efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.5).

Výskyt případů melanomu během programu klinického vývoje vzbudil podezření o možné spojitosti s rasagilinem. Shromážděné údaje ukazují, že vyšší riziko rakoviny kůže (ne pouze melanomu) souvisí s Parkinsonovou nemocí a nikoli s nějakými určitými léčivými přípravky. Podezřelé kožní léze mají být zhodnoceny specialistou.

Při zahájení léčby přípravkem Rasagiline Vipharm u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater nemá být přípravek Rasagiline Vipharm podáván. Pokud dojde u pacientů k progresi z lehké na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba přípravek Rasagiline Vipharm vysadit (viz bod 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je známo mnoho interakcí mezi neselektivními inhibitory MAO a ostatními léčivými přípravky.

Přípravek Rasagiline Vipharm nesmí být podáván v kombinaci s jinými inhibitory MAO (včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná), protože zde existuje riziko neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky při souběžném podávání pethidinu a inhibitorů MAO, včetně jiného selektivního inhibitoru MAO-B. Souběžné podávání přípravku Rasagiline Vipharm a pethidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při současném podávání inhibitorů MAO a sympatomimetik. Proto se s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu nedoporučuje současné podávání přípravku Rasagiline Vipharm a sympatomimetik, jako například přípravků k dekongesci nosní a ústní sliznice nebo léčivých přípravků k léčbě nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.4).

Byly zaznamenány interakce léčivých přípravků pozorované při současném podávání dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO. Proto se s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu nedoporučuje současné podávání přípravku Rasagiline Vipharm a dextromethorfanu (viz bod 4.4).

Je třeba se vyvarovat současného podávání přípravku Rasagiline Vipharm a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.4).

Současné podávání přípravku Rasagiline Vipharm a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) v klinických studiích, viz bod 4.8.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při současném podávání SSRI, SNRI, tricyklických/te­tracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO. Proto se s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu mají antidepresiva podávat s opatrností.

U pacientů s Parkinsonovou nemocí, kterým byla dlouhodobě podávána levodopa jako součást přídatné terapie, nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky léčby levodopou na clearance rasagilinu.

Studie metabolismu in vitro ukázaly, že cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem, který odpovídá za metabolismus rasagilinu. Současné podávání rasagilinu a ciprofloxacinu (inhibitor CYP1A2) zvýšilo plochu pod křivkou koncentrace (AUC) rasagilinu o 83 %. Současné podávání rasagilinu a theofylinu (substrát CYP1A2) nemělo vliv na farmakokinetiku žádné z těchto látek. Silné inhibitory CYP1A2 mohou tudíž měnit plazmatické hladiny rasagilinu a je třeba je podávat s opatrností.

Existuje riziko, že plazmatické hladiny rasagilinu u pacientů – kuřáků mohou být sníženy v důsledku indukce metabolizujícího enzymu CYP1A2.

Studie in vitro ukázaly, že rasagilin v koncentraci i^g/mi (odpovídá hladině 160krát vyšší než je průměrná hladina Cmax ~ 5,9–8,5 ng/ml u pacientů s Parkinsonovou nemocí po několikerém opakovaném podání dávky 1 mg rasagilinu) nezpůsoboval inhibici izoenzymů cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tyto výsledky naznačují, že je nepravděpodobné, že by terapeutické koncentrace rasagilinu způsobovaly klinicky významné interference se substráty uvedených enzymů.

Souběžné podávání rasagilinu a entakaponu zvýšilo clearance rasagilinu po perorálním podání o 28 %.

Interakce mezi tyraminem a rasagilinem: Výsledky pěti expozičních studií s podáváním tyraminu (u dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou nemocí) spolu s výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle (u 464 pacientů léčených dávkou 0,5 nebo 1 mg/den rasagilinu nebo placeba jako přídatné terapie k podávání levodopy po dobu šesti měsíců bez omezení příjmu tyraminu) a skutečnost, že nebyly hlášeny žádné interakce mezi tyraminem a rasagilinem v průběhu klinických studií prováděných bez omezení příjmu tyraminu, ukazují, že rasagilin lze bezpečně užívat bez omezení příjmu tyraminu ve stravě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání rasagilinu během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je třeba opatrnosti.

Kojení

Experimentální údaje naznačují, že rasagilin způsobuje inhibici sekrece prolaktinu a tak může inhibovat laktaci. Není známo, zda je rasagilin vylučován do mateřského mléka. Při podávání přípravku Rasagiline Vipharm kojící matce je zapotřebí opatrnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Pacienti mají být opatrní při obsluze nebezpečných strojů včetně řízení motorových vozidel, dokud si nejsou dostatečně jisti, že na ně přípravek Rasagiline Vipharm nemá nepříznivý vliv.

4.8 Nežádoucí účinky

• V rámci klinického programu s podáváním rasagilinu bylo léčeno rasagilinem celkem 1 361 pacientů po dobu 3 076,4 pacien­toroků. V dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích bylo rasagilinem v dávce 1 mg/den léčeno 529 pacientů po dobu 212 pacientoroků a 539 pacientům bylo podáváno placebo po dobu 213 pacientoroků.

Monoterapie

Níže uvedený seznam obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšší incidencí ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den (skupina s podáváním rasagilinu n=149, skupina s podáváním placeba n=151).

Nežádoucí účinky s nejméně 2% rozdílem oproti placebu jsou označeny kurzívou.

• V závorce je uvedena incidence nežádoucích účinků (% pacientů) při porovnání: rasagilin oproti placebu.

4.9 Předávkování

Předávkování: Symptomy zaznamenané po předávkování rasagilinem v dávkách v rozmezí 3–100 mg zahrnovaly dysforii, hypománii, hypertenzní krizi a serotoninový syndrom.

Předávkování může být spojeno s významnou inhibicí MAO-A i MAO-B. Ve studii s podáním jediné dávky byla zdravým dobrovolníkům podána dávka 20 mg/den a v desetidenní studii byla zdravým dobrovolníkům podávána dávka 10 mg/den. Nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné a nesouvisely s léčbou rasagilinem. Při studii se zvyšováním dávek u pacientů s dlouhodobým podáváním levodopy a podáváním rasagilinu v dávce 10 mg/den byly hlášeny kardiovaskulární nežádoucí účinky (včetně hypertenze a posturální hypotenze), které zmizely po vysazení léčby. Tyto symptomy mohou být podobné příznakům pozorovaným po podávání neselektivních inhibitorů MAO.

Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba pacienty sledovat a zahájit vhodnou symptomatickou a podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy typu B ATC kód: N04BD02

Mechanismus účinku

Prokázalo se, že rasagilin je silným ireverzibilním selektivním inhibitorem MAO-B, který může způsobit zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Zvýšená hladina dopaminu a následné zvýšení dopaminergní aktivity pravděpodobně zprostředkovávají příznivé účinky rasagilinu, které byly pozorovány u modelů dopaminergní motorické dysfunkce.

1-aminoindan je aktivním hlavním metabolitem a není inhibitorem MAO-B.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie

Účinnost rasagilinu byla zjištěna ve třech studiích: ve studii I při monoterapii a ve studiích II a III při přídatné léčbě s levodopou.

Monoterapie

Ve studii I bylo 404 pacientů náhodně zařazeno tak, aby dostávali placebo (138 pacientů), rasagilin v dávce 1 mg/den (134 pacientů) nebo rasagilin v dávce 2 mg/den (132 pacientů) a podávání trvalo 26 týdnů, bez aktivního komparátoru.

V této studii byla hlavním měřítkem účinnosti změna celkového skóre oproti původní hodnotě na stupnici Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, části I-III). Rozdíl mezi průměrnou změnou při porovnání základní hodnoty a hodnoty po 26 týdnech/při ukončení (LOCF, Last Observation Carried Forward) byl statisticky významný (UPDRS, části I-III: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem –4,2, 95% interval spolehlivosti [-5,7, –2,7]; p<0,0001, pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem –3,6, 95% interval spolehlivosti [-5,0, –2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor, část II: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem –2,7, 95% CI [-3,87, –1,55], p<0,0001, pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem –1,68, 95% CI [-2,85, –0,51], p=0,0050). Efekt byl zřejmý, i když nedosahoval výrazných hodnot u této populace pacientů s mírným onemocněním. Byl zřejmý signifikantní a přínosný efekt v kvalitě života (jak bylo zhodnoceno stupnicí PD-QUALIF).

Přídatná terapie

Ve studii II byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (229 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (231 pacientů) nebo inhibitor katechol-O-methyltransferázy (COMT), entakapon, v dávce 200 mg spolu s naplánovanými dávkami levodopy (LD)/inhibitoru dekarboxylázy (227 pacientů), po dobu 18 týdnů. Ve studii III byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (159 pacientů), rasagilin v dávce 0,5 mg/den (164 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (149 pacientů). Podávání trvalo 26 týdnů. V obou studiích byla primárním měřítkem účinnosti změna ze základní hodnoty na nástup účinku léčby, zjištěná porovnáním průměrného počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ (zjištěná pomocí „čtyřiadvaceti­hodinového“ domácího deníku, vyplňovaného 3 dny před každou hodnotící kontrolou).

Ve studii II byl průměrný rozdíl v počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ při porovnání s placebem –0,78 h, 95% interval spolehlivosti [-1,18, –0,39]; p=0,0001. Průměrný pokles celkové denní doby ve stavu OFF byl podobný ve skupině s podáváním entakaponu (-0,80 h, 95% interval spolehlivosti [-1,20, –0,41]; p <0,0001 a ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 1 mg.

Ve studii III byl průměrný rozdíl v porovnání s placebem –0,94 h, 95% interval spolehlivosti [-1,36, –0,51]; p<0,0001. Bylo rovněž zjištěno statisticky významné zlepšení oproti placebu ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 0,5 mg, toto zlepšení však bylo menší. Váha výsledků pro primární cílový parametr při zjišťování účinnosti byla potvrzena v dalších statistických modelech a byla prokázána ve třech kohortách (ITT, per protocol a pacienti, kteří dokončili studii).

Mezi sekundární měřítka účinnosti patří celkové vyhodnocení zlepšení vyšetřujícím, skóre na dílčí stupnici Activities of Daily Living (ADL) při stavu OFF a stupnici pro vyhodnocení motorických funkcí UPDRS při stavu ON. Ve srovnání s placebem přinášel rasagilin statisticky významné zlepšení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Rasagilin je rychle absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně za 0,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost po podání jedné dávky rasagilinu je přibližně 36 %.

Potrava nemá vliv na Tmax rasagilinu, přestože v případě, že je lék užíván spolu s tučným jídlem, je Cmax snížena přibližně o 60 % a expozice (AUC) snížena přibližně o 20 %.

Protože AUC není podstatně narušena, lze rasagilin podávat s jídlem i nalačno.

Distribuce Střední distribuční objem po podání jediné intravenózní dávky rasagilinu je 243 l.

Vazba na plazmatické proteiny po jediné perorální dávce rasagilinu značeného 14C je přibližně 60 až 70 %.

Biotransformace

Rasagilin před exkrecí prochází téměř úplnou biotransformací v játrech. Metabolismus rasagilinu postupuje dvěma hlavními cestami: N-dealkylace a/nebo hydroxylace, kterými vznikají: 1-aminoindan, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan a 3-hydroxy-1-aminoindan.

Pokusy in vitro ukazují, že obě cesty metabolismu rasagilinu jsou závislé na systému cytochromu P450, přičemž hlavním izoenzymem, který se účastní metabolismu rasagilinu, je CYP1A2. Bylo rovněž zjištěno, že konjugace rasagilinu a jeho metabolitů je hlavní metabolickou eliminační cestou, kterou vznikají glukuronidy.

Eliminace

Po perorálním podání rasagilinu značeného 14C dochází k eliminaci na prvním místě prostřednictvím moči (62,6 %) a na druhém místě stolicí (21,8 %), přičemž celkově se zachytí 84,4 % dávky za období 38 dní. Méně než 1 % rasagilinu se vyloučí močí v nezměněné podobě.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika rasagilinu je při dávce v rozmezí 0,5–2 mg lineární. Jeho terminální poločas je 0,6–2 hodiny.

Charakteristiky u pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 80 % a hodnota Cmax se zvýšila o 38 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 568 % a hodnota Cmax o 83 % (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Farmakokinetické vlastnosti rasagilinu u pacientů s lehkou (CLcr 50–80 ml/min) a středně těžkou (CLcr 3049 ml/min) poruchou funkce ledvin byly podobné jako u zdravých subjektů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Rasagilin nemá genotoxický potenciál in vivo a v některých in vitro systémech používajících bakterie nebo hepatocyty. Při metabolické aktivaci rasagilin způsoboval zvýšení chromozomálních aberací při koncentracích s nadměrnou cytotoxicitou, které při použití v klinických podmínkách nejsou dosažitelné.

Rasagilin nebyl kancerogenní u potkanů při systémové expozici dosahující 84–339násobku předpokládané plazmatické expozice u člověka při dávce 1 mg/den. U myší byl pozorován zvýšený výskyt kombinovaných bronchiolárních/al­veolárních adenomů a/nebo karcinomů při systémových expozicích dosahujících 144–213násobků předpokládané plazmatické expozice u člověka při dávce 1 mg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát 6.2 Inkompati­bility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistry: 30 měsíců

Lahvičky: 21 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lahvičky: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry: Al/Al blistrová balení obsahující 7, 10, 28, 30, 100 a 112 tablet v OPA/Al/PVC/Al blistrech.

Lahvičky: 30 tablet v lahvičkách z polyetylenu vysoké hustoty (HDPE) uzavřené bílým plastovým (LDPE) uzávěrem obsahujícím vysoušedlo (silikagel 2 g).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiltów 9

05–850 Ozarów Mazowiecki

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

27/211/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.5.2016

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu RASAGILINE VIPHARM 1 MG TABLETY

Jak se RASAGILINE VIPHARM 1 MG TABLETY podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Vipharm S.A., Ożarów Mazowiecki
E-mail: petra.cermakova@vipharm.cz