RAPIBLOC - souhrnné informace

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rapibloc 300 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje landiololi hydrochloridi 300 mg, což odpovídá landiololum 280 mg.

Po rekonstituci (viz bod 6.6) jeden ml obsahuje landiololi hydrochloridi 6 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Supraventrikulární tachykardie a pro rychlou kontrolu komorové frekvence u pacientů s fibrilací síní nebo síňovým flutterem v perioperačním a pooperačním stavu nebo za jiných okolností, kdy je žádoucí krátkodobá kontrola komorové frekvence krátkodobě působícím agens.
• Nekompenzační sinusová tachykardie, pokud si podle úsudku lékaře vyžaduje rychlá srdeční frekvence specifickou intervenci.
• Landiolol není určen k použití k léčbě chronických stavů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Landiolol je určen k intravenóznímu podání ve sledovaném prostředí. Landiolol má podávat pouze kvalifikovaný zdravotnický pracovník. Dávkování landiololu má být titrováno individuálně.

Intravenózní infuzi začněte počáteční dávkou 100 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti po dobu 1 min s následnou kontinuální intravenózní infuzí 10 – 40 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min.

Pokud není nutný rychlý nástup účinku způsobujícího zpomalení srdečního rytmu (do 2 až 4 min), zahájí se infuzí s udržovací infuzní rychlostí 10 – 40 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min, účinek se dosáhne v rozmezí 10 – 20 min

Maximální dávka: V případě, že se požadované terapeutické odpovědi nepodaří dosáhnout tímto dávkovacím režimem, udržovací dávka se může zvýšit až na 80 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min, pokud to kardiovaskulární stav pacienta vyžaduje a pokud takové zvýšení dávky umožňuje.

Konverzní tabulka pro počáteční intravenózní infuzi z mikrogramů/kg/min na ml/h (síla Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Konverzní tabulka pro kontinuální intravenózní infuzi: mikrogramy/kg/min na ml/h

(síla Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Maximální doporučená denní dávka landiololu je 8 064 mg/osoba/den (na základě 80 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min pro 70kg pacienta a maximální dobou trvání infuze 24 hodin).

S podáváním infuze landiololu déle než 24 hodin jsou jen omezené zkušenosti.

V případě nežádoucích účinků (viz bod 4.8) dávka landiololu má být snížena nebo infuzi je třeba přerušit a pacienti mají dostat příslušnou lékařskou péči. V případě hypotenze a bradykardie je možné podávání landiololu obnovit v nižší dávce poté, co se krevní tlak nebo srdeční frekvence vrátily na přijatelnou úroveň. U pacientů s nízkým systolickým krevním tlakem je při úpravě dávky a během udržovací infuze nutná zvláštní opatrnost.

Přechod na alternativní léky: Po dosažení požadované kontroly srdeční frekvence a stabilního klinického stavu může být proveden přechod k alternativním léčivým přípravkům (jako jsou perorální antiarytmika).

Když se landiolol nahrazuje alternativními léčivými přípravky, lékař má věnovat pečlivou pozornost označení a dávkování alternativního léku a dávkování landiololu může být sníženo následovně:

• Během první hodiny po podání první dávky alternativního léčivého přípravku by se rychlost infuze landiololu měla snížit o polovinu (50 %).
• Po podání druhé dávky alternativního léčivého přípravku je nutné sledovat reakci pacienta, a pokud byla nejméně po dobu jedné hodiny udržována uspokojivá kontrola, může být infuze landiololu přerušena.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (> 65 let)

Úprava dávky není nutná.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky není nutná (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Údaje o léčbě pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené (viz bod 5.2). U pacientů se všemi stupni poruchy funkce jater se doporučuje opatrné dávkování počínaje nejnižší dávkou.

Srdeční dysfunkce

U pacientů s poruchou funkce levé komory (LVEF <40%, CI <2,5 l/min/m², NYHA 3–4), například po kardiochirurgické operaci, během ischémie nebo při septických stavech, byly pro dosažení kontroly srdečního rytmu používány nízké dávky počínající dávkou 1 mikrogram/kg tělesné hmotnosti/min a zvyšující se postupně za důkladného sledování tlaku krve až do 10 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost landiololu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze uvést žádné doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Rapibloc musí být před podáním rekonstituován (podrobné instrukce jsou uvedeny v bodě 6.6) a použit ihned po otevření (viz body 4.4 a 6.3).

Rapibloc nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Landiolol má být podáván intravenózně přes centrální infuzi nebo periferní infuzi a nemá být podáván pomocí stejné infuze s jinými léčivými přípravky (viz bod 6.6).

U landiololu se na rozdíl od jiných beta-blokátorů neobjevuje tachykardie jako reakce na náhlé ukončení podávání po 24 hodinách kontinuální infuze. Nicméně, pacienti mají být pečlivě sledováni, pokud má být podávání landiololu přerušeno.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Závažná bradykardie (puls méně než 50 tepů za minutu)

• – Sick sinus syndrom

• – Závažné poruchy vodivosti atrioventriku­lárního (AV) uzlu (bez kardiostimulátoru): AV blokáda 2. nebo 3. stupně

• – Kardiogenní šok

• – Závažná hypotenze

• – Dekompenzované srdeční selhávání, pokud je považované za nesouvisející s arytmií

• – Plicní hypertenze

• – Neléčený feochromocytom

• – Akutní astmatický záchvat

• – Závažná, nekontrolovaná metabolická acidóza

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rapibloc musí být před podáním rekonstituován a musí se použít ihned po otevření (viz bod 6).

Landiolol má být používán s opatrností u diabetiků nebo v případě hypoglykemie. Hypoglykemie je závažnější s méně kardioselektivními beta-blokátory. Beta-blokátory mohou maskovat prodromální příznaky hypoglykemie, jako je tachykardie. Závratě a pocení však nemusí být ovlivněny.

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem je hypotenze, která je rychle reverzibilní snížením dávky nebo přerušením podávání léku.

Doporučuje se průběžně monitorovat krevní tlak a EKG u všech pacientů léčených landiololem.

Beta-blokátorům je třeba se vyhnout u pacientů se syndromem preexcitace v kombinaci s fibrilací síní. U těchto pacientů může beta-blokády atrioventriku­lárního uzlu zvýšit vedení přes akcesorní dráhu a může vyvolat komorovou fibrilaci.

Vzhledem k negativnímu účinku na dobu vedení je třeba pacientům se srdeční blokádou prvního stupně podávat beta-blokátory jen se zvýšenou opatrností (viz také bod 4.3).

Současné podávání landiololu s verapamilem nebo diltiazemem u pacientů s abnormalitami atrioventriku­lárního vedení se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Beta-blokátory mohou zvýšit počet a trvání anginózních záchvatů u pacientů s Prinzmetalovou anginou v důsledku neoponované vazokonstrikce koronárních tepen zprostředkované alfa-receptory. Neselektivní beta-blokátory nemají být používány u těchto pacientů a selektivní beta-1 blokátory mají být používány pouze s nejvyšší opatrností.

Použití landiololu pro kontrolu komorové odpovědi u pacientů se supraventriku­lárními arytmiemi je třeba uskutečnit s opatrností u pacientů s (preexistujícím) srdečním selháním nebo pokud je pacient hemodynamicky kompromitovaný nebo užívá jiné léky, které snižují cokoliv nebo vše z následujícího: periferní resistence, komorové plnění, kontraktilitu myokardu nebo propagaci elektrického impulzu v myokardu. Přínosy potenciální kontroly rytmu by měly vyvážit riziko další deprese kontraktility myokardu. Při prvních známkách nebo příznacích dalšího zhoršování se má dávka zvýšit a pokud je to považováno za nezbytné, má být podávání landiololu přerušeno a pacienti mají dostávat příslušnou lékařskou péči.

Hlavní metabolit landiololu (M1) se vylučuje ledvinami a je pravděpodobné, že se u pacientů s poruchou funkce ledvin hromadí. Ačkoli tento metabolit nepůsobí jako beta-blokátor dokonce ani v dávkách 200krát vyšších než mateřské léčivo, landiolol se má používat s opatrností u pacientů s poruchou funkcí ledvin.

U pacientů s feochromocytomem má být landiolol používán s opatrností a pouze po předchozí léčbě blokátory alfa-receptorů (viz bod 4.3).

Pacienti s bronchospastickým onemocněním by zpravidla neměli dostávat beta-blokátory. Vzhledem k vysoké relativní beta-1 selektivitu a titratabilitě landiolol může být s opatrností u těchto pacientů používán. Landiolol se má opatrně titrovat k dosažení co nejnižší účinné dávky. V případě bronchospasmu musí být infuze okamžitě ukončena, a pokud je to nutné, je třeba podat beta-2 agonistu. Pokud pacient již užívá prostředek stimulující beta-2 receptory, může být nutné přehodnotit dávku tohoto léčiva.

U pacientů s poruchami periferního oběhu (Raynaudova nemoc nebo syndrom, intermitentní klaudikace čili občasné kulhání) mají být beta-blokátory používány s velkou opatrností, protože může dojít ke zhoršení těchto poruch.

Beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak i závažnost anafylaktických reakcí. Pacienti užívající beta-blokátory nemusí reagovat na obvyklé dávky adrenalinu, používané k léčbě anafylaktické reakce (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antagonisty vápníku, jako jsou deriváty dihydropyridinu (například nifedipin), mohou zvýšit riziko hypotenze. U pacientů se srdeční nedostatečností může vést současná léčba beta-blokátory k srdečnímu selhávání. Doporučuje se pečlivé titrování landiololu a vhodné hemodynamické monitorování.

Podávání landiololu je třeba opatrně titrovat při současném podávání s verapamilem, diltiazemem, antiarytmiky první třídy, amiodaronem nebo přípravky na bázi náprstníku, protože současné podávání může mít za následek nadměrné potlačení srdeční funkce a/nebo abnormality atrioventriku­lárního vedení.

Landiolol nemá být používán současně s verapamilem nebo diltiazemem u pacientů s abnormalitami atrioventriku­lárního vedení (viz bod 4.4).

Současné užívání landiololu a inzulínu nebo perorálních antidiabetických léčivých přípravků může mít vliv na účinek snižování hladiny cukru v krvi. Hladině cukru v krvi má být věnována pozornost i tehdy, pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně, neboť beta-adrenergní blokáda může maskovat příznaky hypoglykémie, jako je tachykardie.

Léčivé přípravky používané během anestezie

Pokračování v používání beta-blokátorů při indukci narkózy, intubace a při ukončení narkózy snižuje riziko arytmie.

V případě, že intravaskulární objemový stav pacienta je nejistý nebo současně s landiololem jsou podávána antihypertenziva, může nastat oslabení reflexní tachykardie a riziko hypotenze se může zvýšit. Anesteziolog má být informován, že pacient dostává kromě landiololu i beta-blokátory.

Hypotenzní účinek inhalačních anestetik může být v přítomnosti landiololu zvýšený. Dávkování kteréhokoli z těchto léků může být upraveno podle potřeby, aby se udržela požadovaná hemodynamika.

Podávání landiololu je třeba titrovat s opatrností při současném podávání s anestetiky, které mají bradykardický účinek, s esterázovými substráty (např. suxamethonium-chlorid) nebo s inhibitory cholinesterázy (např. neostigmin), protože současné podávání může zesílit bradykarický účinek nebo prodloužit dobu trvání účinku landiololu.

Studie in vitro s použitím lidské plazmy odhalila, že současné podávání suxametonia by mohlo zvýšit maximální koncentraci landiolol hydrochloridu v krvi asi o 20 %. Antagonistická inhibice může také způsobit prodloužení doby trvání neuromuskulární blokády indukované suxamethonium-chloridem.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Kombinace landiololu s gangliovými blokátory může zvýšit hypotenzní účinek.

NSAID mohou snížit hypotenzní účinky beta-blokátorů.

Zvláštní opatrnosti je třeba při současném používání floktafeninu nebo amisulpridu s beta-blokátory.

Současné podávání landiololu s tricyklickými antidepresivy, barbituráty a fenothiaziny, jakož i jinými léky proti vysokému krevnímu tlaku může zvýšit účinek na snižování krevního tlaku. Podávání landiololu má být opatrně upraveno, aby nedošlo k neočekávané hypotenzi.

Když se sympatomimetika, které působí jako agonisté betaadrenergních receptorů, podávají současně s landiololem, mohou působit proti jeho účinkům. Dávkování kteréhokoli z těchto přípravků může být nutné upravit na základě odpovědi pacienta nebo může být zváženo použití alternativních terapeutických přípravků.

Přípravky způsobující snížení hladiny katecholaminů (např. reserpin, klonidin, dexmedetomidin) mohou mít při současném podávání s beta-blokátory zesilující účinek. Pacienti léčeni současně těmito přípravky mají být důkladně pozorováni pro známky hypotenze nebo výrazné bradykardie.

Současné používání klonidinu a beta-blokátorů zvyšuje riziko „rebound“ hypertenze. I když účinek vyvolávající „rebound“ hypertenzi nebyl pozorován po podávání landiololu po dobu 24 hodin, takový účinek nelze vyloučit, pokud se landiolol používá v kombinaci s klonidinem.

Anafylaktické reakce způsobené jinými léčivými přípravky mohou být vážnější u pacientů užívajících beta-blokátory. Tito pacienti mohou být rezistentní k léčbě adrenalinem v normální dávce, ale intravenózní injekce glukagonu je účinná (viz bod 4.4).

Když byl v průběhu infuze landiololu podáván intravenózně heparin u pacientů podstupujících kardiovaskulární operaci, došlo k 50-procentnímu poklesu hladiny landiololu v plazmě v souvislosti s poklesem krevního tlaku vyvolaného heparinem a ke zvýšení doby cirkulace landiololu. Hodnoty srdeční frekvence se v této situaci nezměnily.

Potenciál pro interakce metabolitů landiololu M1 a M2 při současném používání jiných léčivých přípravků není znám. Farmakodynamické účinky těchto metabolitů nejsou považovány za klinicky významné (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Není známo, zda je rozsah farmakokinetických nebo farmakodynamických lékových interakcí u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání Rapiblocu u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly klinicky významné účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodné vyhnout se používání landiololu během těhotenství.

Vzhledem k farmakologickému účinku beta-blokátorů mají být v pozdějším období těhotenství vzaty v úvahu jejich nežádoucí účinky na plod a novorozence (především hypoglykemie, hypotenze a bradykardie). Pokud se považuje léčba landiololem za nezbytnou, je třeba monitorovat uteroplacentární průtok krve a růst plodu. Novorozenec musí být pečlivě monitorován.

Kojení

Není známo, zda landiolol nebo jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování landiololu do mléka. Riziko pro kojené dítě nemůže být vyloučeno. Musí být učiněno rozhodnutí, zda ukončit kojení, nebo ukončit léčbu landiololem respektive ji nenasadit, a to po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že by měl landiolol vliv na plodnost (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem léčivého přípravku (ADR) hlášeným v klinických studiích (1 569 pacientů) a ve studiích zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku na trh/v průzkumech zaměřených na použití (1 257 pacientů) při podávání landiololu byla hypotenze a bradykardie (>1 až <10 %).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v následující tabulce podle orgánových systémů a četnosti výskytu; velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypotenze a bradykardie (viz také bod 4.2) byly nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány u pacientů léčených landiololem. Hypotenze byla pozorována u 8,5 % z 948 pacientů léčených landiololem v kontrolovaných klinických studiích (ve srovnání s 2,1 % léčených placebem, 8,5 % léčených komparátory a 5,7 % bez léčby) a u 8,6 % z 581 pacientů v nekontrolovaných studiích. Bradykardie byla pozorována u 2,1 % z 948 pacientů léčených landiololem v kontrolovaných klinických studiích (ve srovnání s 0 % léčených placebem, 2,5 % léčených komparátory a 2,4 % bez léčby) a u 0,5 % z 581 pacientů v nekontrolovaných studiích. Ve studiích zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku do oběhu/v průzkumech zaměřených na použití landiololu byla frekvence hypotenze resp. bradykardie 0,8 % resp. 0,7 % (z 1 257 pacientů). Všechny případy hypotenze a bradykardie související s léčbou landiololem v popsaných studiích byly vyřešeny nebo se zlepšily bez podniknutí jakýchkoli opatření nebo v průběhu několika minut po přerušení podávání landiololu a/nebo nasazení další léčby.

Závažné nežádoucí účinky na základě klinických studií/průzkumů o užívání po uvedení přípravku na trh: Šok v důsledku nadměrné hypotenze byl u jednoho pacienta před operací zapojeného do klinické studie spojený s těžkým krvácením (situace byla vyřešena 10 minut poté, co byl vysazen landiolol, prostaglandin a isofluran). Srdeční zástava, úplná atrioventrikulární blokáda, sinusová zástava a závažná bradykardie, které byly hlášeny z klinických studií zaměřených na dohled po uvedení přípravku na trh, se při léčbě landiololem vyskytly především u starších pacientů nebo u pacientů s hypertenzí nebo srdečními onemocněními jako komplikace.

Opatření, která mají být přijata, pokud se vyskytnou tyto specifické nežádoucí účinky, jsou popsány v bodě 4.2.

Laboratorní parametry: Abnormální změny laboratorních hodnot byly hlášeny v souvislosti s nežádoucími účinky, ale byly hlášeny také samostatně. V kontrolovaných studiích abnormální změny ALT, AST nebo bilirubinu byly hlášeny u 5 % pacientů léčených landiololem (n = 241) a u 7 % v kontrolní skupině (n = 243). Celková četnost změn laboratorních parametrů v těchto studiích byla 8,7 % u pacientů léčených landiololem a u 13,6 % v kontrolní skupině. Změny laboratorních hodnot byly vyřešeny nebo se zmírnily a nebyly považovány za klinicky relevantní.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti pro používání landiololu u starších osob. Nejasnosti týkající se bezpečnostního profilu landiololu je třeba zvážit, protože nepříznivé účinky by mohly vyplývat také z použití současně podávaných léčivých přípravků nebo z narkózy.

Hlášení o podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

• V případě předávkování se mohou vyskytnout následující příznaky: Závažná hypotenze, závažné bradykardie, atrioventrikulární blok, srdeční nedostatečnost, kardiogenní šok, srdeční zástava, bronchospasmus, respirační nedostatečnost, ztráta vědomí až koma, křeče, nauzea, zvracení, hypoglykemie, hyperkalemie.

• V případě předávkování je nutné podávání landiololu okamžitě přerušit.

• – Bradykardie: intravenózně má být podáván atropin nebo jiný anticholinergní léčivý přípravek a pak

• – Bronchospazmus: je třeba podat nebulizované beta-2 sympatomimetika. Pokud tato léčba není

• – Symptomatická hypotenze: intravenózně mají být podány tekutiny a/nebo presorické látky.

• – Kardiovaskulární deprese nebo srdeční šok: mohou být podávány diuretika (v případě otoku plic)

nebo sympatomimetika. Dávka sympatomimetik (v závislosti na příznacích, například dobutamin, dopamin, noradrenalin, adrenalin, atd.) závisí na terapeutickém účinku. V případě, že je nutná další léčba, intravenózně mohou být podána následující látky: atropin, inotropní farmaceutika, vápenaté ionty.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní beta-blokátory

ATC kód: C07AB14

Mechanismus účinku/farmako­dynamické účinky

Landiolol je vysoce selektivní antagonista beta-1 receptorů (selektivita na blokádu beta-1 receptorů je 255krát vyšší než na blokádu beta-2 receptorů), který inhibuje pozitivní chronotropní účinek katecholaminů adrenalinu a noradrenalinu na srdce, kde se převážně nacházejí beta-1 receptory. Předpokládá se, že landiolol stejně jako jiné beta-blokátory snižuje sympatický účinek, což vede ke snížení srdeční frekvence, snížení spontánního vysílání vzruchů z ektopického fokusu, zpomaluje vedení a zvyšuje refrakterní periodu atrioventriku­lárního uzlu. Landiolol nevykazuje žádnou aktivitu stabilizace membrány nebo vnitřní sympatomimetickou aktivitu in vitro. V preklinických a klinických studiích landiolol kontroloval tachykardii ultra krátkodobě působícím účinkem s rychlým nástupem a odezníváním účinku a dále prokazoval antiischemické a kardioprotektivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Na základě dat v publikovaných klinických studiích bylo léčeno landiololem 991 pacientů s perioperační nebo paroxysmální supraventriku­lárních tachyarytmií (SVT). Cílovým parametrem účinnosti bylo snížení srdeční frekvence a/nebo konverze na sinusový rytmus pro léčení sinusové tachykardie nebo SVT. Za účelem prevence perioperační fibrilace síní a za účelem léčby nebo prevence nežádoucích hemodynamických a dalších odpovědí na specifické podněty spojené s invazivními postupy bylo landiololem léčeno 3 039 pacientů. Hlavním parametrem účinnosti v těchto studiích byla kontrola srdeční frekvence a krevního tlaku. U pacientů léčených landiololem bylo pozorováno významné snížení srdeční frekvence nebo prevence prudkého nárůstu srdeční frekvence. Z klinických studií jsou k dispozici údaje o bezpečnosti týkající se 1 569 subjektů (viz bod 4.8). V kontrolovaných studiích byly nežádoucí účinky pozorovány u 12 % pacientů léčených landiololem (oproti 5,8 % pacientů užívajících placebo, 20,5 % pacientů léčených aktivním komparátorem a 6,1 % bez léčby). V nekontrolovaných studiích byl výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených landiololem 16 %. V průzkumech zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku do oběhu/na uživatele bylo landiololem léčeno 1 257 pacientů s perioperační/po­operační supraventriku­lárních tachyarytmií (včetně síňového flutteru). Výskyt nežádoucích účinků byl 8,0 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií pro Rapibloc v jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě nebo prevenci supraventriku­lárních arytmií. Viz bod

• 4.2 pro informace o použití u dětí a dospívajících.

Údaje o léčbě supraventriku­lárních tachyarytmií landiololem u dětí jsou omezená a jsou založeny na publikované literatuře. Kontinuální infúze v objemu 4 mikrogramy/kg tělesné hmotnosti/min landiololu snížila tepovou frekvenci a vrátila normální sinusový rytmus u 3-měsíčního kojence s pooperační junkční ektopická tachykardií (JET).

Čtyři pacienti ve věku od 14 dnů do 2 let, u kterých se vyvinula perioperační JET, byli léčeni landiololem. U všech pacientů vedlo podání landiololu v dávce v rozmezí od 1,0 do 10,0 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min k úspěšné kontrole srdeční frekvence. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, jako je bradykardie, hypotenze nebo hypoglykemie.

V retrospektivní analýze bylo 12 pacientů ve věku od 4 dnů do 5 let s diagnózou pooperačních tachyarytmií léčených landiololem (průměrná udržovací dávka byla 6,8 ± 0,9 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min) pro snížení srdeční frekvence nebo přechod na sinusový rytmus. Tachyarytmie byly převedeny na sinusový rytmus v 70,0 % případů a průměrná doba potřebná k dosažení snížení srdeční frekvence byla 2,3 ± 0,5 hodiny. Bradykardie byla pozorována u jednoho pacienta léčeného landiololem v dávce 10 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Když se landiolol podává kontinuální intravenózní infuzí, koncentrace landiololu v krvi dosáhne hodnoty ustáleného stavu asi 15 minut po zahájení podávání. Ustáleného stavu může být dosaženo i rychleji (již do 2 až 5 minut) s režimy, které používají vyšší úvodní dávku infuze po dobu 1 minuty s následnou kontinuální infuzí s nižší dávkou.

Absorpce

U zdravých dobrovolníků byla průměrná maximální plazmatické koncentrace landiololu 0,294 mikrogramů/ml po podání jednorázové dávky landiololu v množství 100 mikrogramů/kg. Příslušné ustálené hladiny v plazmě po 2 hodinách infuze 10, 20 a 40 mikrogramů/kg/min byly 0,2; 0,4 a 0,8 mikrogramů/ml v uvedeném pořadí.

Vzhledem k molekulární charakteristice landiololu (nízká molekulová hmotnost přibližně 0,5 kDa a nízká schopnost vazby na proteiny) se neočekává významná reabsorpce aktivním transportem přes transportéry renálního vychytávání OAT1, OAT3 nebo OCT2.

Distribuce

Objem distribuce landiololu byl 0,3 l/kg – 0,4 l/kg po jednorázovém podání bolusové dávky 100 – 300 mikrogramů/kg nebo v ustáleném stavu během infuze landiololu 20 – 80 mikrogramů/kg/min.

Landiolol má nízkou vazbu na proteiny (<10 %), která je závislá na dávce.

Biotransformace

Landiolol je metabolizován hydrolýzou esterové složky. In vitro a in vivo údaje nasvědčují tomu, že landiolol se metabolizuje především v plazmě pseudocholines­terázou a karboxylesterázou. Hydrolýza uvolňuje ketal (alkoholická složka), který se dále štěpí, čímž vzniká glycerol a aceton, a komponenta karboxylové kyseliny (metabolit M1), která následně prochází beta-oxidací za vzniku metabolitu M2 (substituované kyseliny benzoové). Účinek metabolitů landiololu M1 a M2 na blokování beta-1 receptorů je 1/200 nebo méně z výchozí sloučeniny, což znamená zanedbatelný vliv na farmakodynamiku, když se bere v úvahu maximální doporučená dávka landiololu a trvání infuze.

Ani landiolol, ani metabolity M1 a M2 nevykazovaly inhibiční účinky na metabolickou aktivitu různých molekulárních druhů cytochromu P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4) in vitro. Obsah cytochromu P450 nebyl u potkanů po opakovaném intravenózním podání landiololu ovlivněn. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálním vlivu landiololu nebo jeho metabolitů na indukci CYP P450 nebo časově závislou inhibici.

Eliminace

U lidí je hlavní cestou vylučování landiololu moč. Po intravenózním podání se asi 75 % podané dávky (54,4 % jako metabolit M1 a 11,5 % jako metabolit M2) vyloučí v průběhu 4 hodin. Primární cestou vylučování/eli­minace landiololu je vylučování/eli­minace močí s mírou vyloučení landiololu a jeho hlavních metabolitů M1 a M2 močí > 99 % během 24 hodin.

Celková tělesná clearance landiololu byla 66,1 ml/kg/min po jednorázovém podání landiololu v bolusové dávce 100 mikrogramů/kg a 57 ml/kg/min v ustáleném stavu po 20 hodinové kontinuální infúzi landiololu v dávce 40 mikrogramů/kg/min.

Poločas eliminace landiololu byl 3,2 minuty po jednorázovém podání landiololu v bolusové dávce 100 mikrogramů/kg a 4,52 minut po 20 hodinové kontinuální infúzi landiololu v dávce 40 mikrogramů/kg/min.

Linearita/neli­nearita

Landiolol prokázal lineární farmakokinetický – farmakodynamický (koncentrace-účinek) vztah v celém rozsahu doporučených dávek.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Vliv funkce jater na farmakokinetické vlastnosti landiololu byl zkoumán u šesti pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (5 pacientů Child-Pugh třída A, jeden pacient Child-Pugh třída B, se střední hladinou cholinesterázy v plazmě –62 %) a u šesti zdravých dobrovolníků. Pacienti s poruchou funkce jater se vyznačují snížením objemu distribuce landiololu a zvýšením hladin landiololu v plazmě o 40 %. Eliminační poločas a eliminace léčiva se neliší od zdravých dospělých osob.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické vlastnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly posuzovány.

Bělošská a asij ská populace

Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice landiololu mezi bělošskou a japonskou populací.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, genotoxicity, reprodukční toxicity a vývoje člověka. Ve studiích zaměřených na reprodukční a vývojovou toxicitu landiolol nenarušoval plodnost u potkanů a neměl nepříznivý vliv na vývoj embrya a plodu až po dávky toxické pro matku. Ve studii zaměřené na perinatální a postnatální vývoj u potkanů byl u mláďat generace F1 při podávání vysokých dávek, které byly pro matku toxické, pozorován snížený přírůstek tělesné hmotnosti a snížená míra přežití po 4 dnech po porodu. Tento efekt pravděpodobně není klinicky relevantní, protože k němu došlo po opakovaném podání.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Chemická a fyzikální stabilita před použitím po rekonstituci byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, za dobu a podmínky uchovávání přípravku před použitím odpovídá uživatel. Chraňte před mrazem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50ml injekční lahvička z bezbarvého skla (třídy 1) s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička obsahuje 300 mg (barevný kód odtrhovacího uzávěru je žlutý) prášku pro infuzní roztok.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Rapibloc nesmí být podáván bez rekonstituce.

Návod k použití

Rozpusťte 1 injekční lahvičku v 50 ml jednoho z následujících roztoků:

• Roztok NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• Roztok glukózy 50 mg/ml (5%)
• Ringerův roztok
• Ringerův laktátový roztok

Údaje o pH a osmolalitě roztoku landiololu připraveného k podání:

Bílý až téměř bílý prášek se úplně rozpustí po rekonstituci. Jemně promíchávejte, dokud nezískáte čirý roztok. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkoumat na přítomnost viditelných částic a změnu zabarvení. Použité mají být pouze čiré a bezbarvé roztoky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amomed Pharma GmbH

Storchengasse 1

1150 Vídeň, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Rapibloc 300 mg prášek pro infuzní roztok: 58/487/14-C

Další informace o léčivu RAPIBLOC

Jak se RAPIBLOC podává: intravenózní podání - koncentrát pro injekční roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Ampulka
Velikost balení: 5X2ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Amomed Pharma GmbH, Vídeň
E-mail: j.lenz@amomed.com
Telefon: +420 702 135 635