PURI-NETHOL - souhrnné informace

1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

Puri-Nethol 50 mg

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg 6-merkaptopurinu.

Pomocná látka se známým účinkem: mohohydrát laktózy.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikace

Puri-Nethol je určený k léčbě akutní leukemie u dospělých, dospívajících a dětí.

Může se použít při léčbě:

akutní lymfoblastické leukemie (ALL), akutní promyelocytové leukemie (APL)/akutní myeloidní leukemie M3 (AML M3).

4.2  Dávkování a způsob podání

Na léčbu přípravkem Puri-Nethol má dohlížet lékař nebo jiný zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s léčbou pacientů s ALL a APL (AML M3).

Puri-Nethol může užívat s jídlem nebo nalačno, ale způsob podávání se má u pacientů standardizovat. Dávka se nemá užívat spolu s mlékem nebo mléčnými výrobky (viz bod 4.5). Puri-Nethol se má užívat minimálně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po požití mléka nebo mléčných výrobků.

Zvláštní skupiny pacientů

U dospělých a dětí je obvyklá dávka 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo 50 až 75 mg/m² tělesného povrchu denně, ale dávka a délka podávání závisí na povaze a dávkování dalších cytostatik podávaných spolu s přípravkem Puri-Nethol.

Dávkování je nutné pečlivě upravit tak, aby vyhovovalo individuálnímu pacientovi.

Puri-Nethol se používal v různých kombinacích léčebných cyklů při akutní leukémii a podrobné informace je nutné prostudovat v literatuře a aktuálních léčebných směrnicích.

Studie provedené u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií naznačily, že podávání přípravku Puri-Nethol večer snižilo riziko relapsu v porovnání s podáváním ráno.

U těchto pacientů se doporučuje sledovat renální a jatemí funkce a v případě jejich poškození je potřebné zvážit snížení dávkování přípravku Puri-Nethol.

U pacientů s poruchou funkce ledvin je potřebné zvážit snížení dávkování (viz bod 5.2).

U pacientů s poruchou funkce jater je potřebné zvážit snížení dávkování (viz bod 5.2).

Při souběžném podávaní inhibitorů xantin oxidázy, alopurinolu, oxipurinolu nebo tiopurinolu a 6-merkaptopurinu je nezbytné, aby bylo podáváno jen 25 % obvyklé dávky 6-merkaptopurinu, protože tyto léky snižují míru katabolizmu 6-merkaptopurinu. Souběžnému podávání jiných inhibitorů xantin oxidázy, jako je např. febuxostat, je nutné předejít (viz bod 4.5).

U pacientů s vrozenou velmi nízkou nebo nulovou aktivitou tiopurin-S-metyltransferázy (TPMT) se vyskytuje zvýšené riziko závažných toxických účinků vyvolaných konvenčními dávkami 6-merkaptopurinu a je u nich obecně vyžadováno značné snížení dávky. Optimální zahajovací dávka pro pacienty s homozygotním deficitem nebyla stanovená. Většina pacientů s heterozygotním deficitem TPMT dokáže snášet doporučené dávky 6-merkaptopurinu, ale u některých pacientů může být nutné snížení dávky (viz bod 4.4 a 5.2).

Pacienti se zděděným zmutovaným genem NUDT15 jsou vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity způsobené 6-merkaptopurinem (viz bod 4.4). U těchto pacientů je obecně nutné snížení dávky, a to především u pacientů, kteří jsou homozygoty varianty NUDT15 (viz bod 4.4). Před zahájením léčby 6-merkaptopurinem je možné zvážit genotypové testování variant NUDT15. V každém případě je nezbytné pešlivé sledování krevního obrazu.

4.3  Kontraindikace

Přecitlivělost na lék nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodu 6.1.

Vzhledem k závažnosti indikací neexistují žádné další absolutní kontraindikace.

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Puri-Nethol je účinným cytotoxickým lékem, který se má užívat jen pod dozorem lékařů se zkušenostmi s podáváním těchto látek.

Imunizace pomocí vakcíny obsahující živé mikroorganismy může u hostitelů s oslabeným imunitním systémem způsobit infekci. Imunizace vakcínami, které obsahují živé mikroorganismy, se proto nedoporučuje u pacientů s ALL nebo AML. Ve všech případech nesmí být pacientům v remisi podána vakcína obsahující živé mikroorganismy do doby, kdy u pacienta nebude předpoklad, že bude schopný na vakcínu reagovat. Interval mezi vysazením chemoterapie a obnovou schopnosti reagovat na vakcínu u pacienta závisí na intenzitě a typu imunosuprese vyvolané použitými léky, základním onemocněním a jinými faktory.

Souběžné podávání ribavirinu a 6-merkaptopurinu se nedoporučuje. Ribavirin může snížit účinnost a zvýšit toxicitu 6-merkaptopurinu (viz bod 4.5).

Zvláštní opatření pro likvidaci a jiné zacházení s lékem, viz bod 6.6.

Protože má přípravek Puri-Nethol výrazný myelosupresivní účinek, je během indukce remise nutné denně sledovat celkový krevní obraz. Během léčby je nutné pacienty důkladně sledovat.

Utlum kostru dřeně

Léčba přípravkem Puri-Nethol vyvolává útlum kostní dřeně, což vede k leukopénii a trombocytopénii a méně často k anemii. Během indukce remise je nutné často sledovat celkový krevní obraz. Pokud se používá vysoké dávkování nebo pokud je přítomná závažná porucha funkce ledvin a/anebo jater, je nutné během udržovací léčby pravidelně a častěji sledovat celkový krevní obraz včetně trombocytů.

Při přechodu zjiných lékových forem merkaptopurinu se u pacienta doporučuje sledovat zvýšené hematologické parametry.

Pokles počtu leukocytů a trombocytů pokračuje i po přerušení léčby, proto je nutné léčbu okamžitě přerušit už při prvním projevu nadměrného poklesu jejich počtu.

Pokud je Puri-nethol vysazen dostatečně brzy, je útlum kostní dřeně reverzibilní.

Během indukce remise při akutní myeloidní leukémii může pacient často překonat období relativní aplazie kostní dřeně a je důležité, aby byli k dispozici vhodné podpůrné prostředky.

Pokud se Puri-Nethol kombinuje s dalšími léky, jejichž primární nebo sekundární toxicitou je myelosuprese (viz bod 4.5), může být nutné snížení dávkování.

Hepatotoxicita

6-merkaptopurin je hepatotoxický a během léčby mají být v týdenních intervalech sledována vyšetření funkce jater. Především plazmatické hladiny gamaglutamyltran­sferázy (GGT) mohou předurčovat vysazení léku z důvodu hepatotoxicity. Častější sledování se doporučuje u pacientů s existující poruchou funkce jater a u pacientů, kteří užívají jiná potenciálně hepatotoxická léčiva. Pacienty je nutné poučit, aby v případě vzniku žloutenky okamžitě přerušili užívání 6-merkaptopurinu.

Syndrom lýzy nádoru

Během indukce remise, kdy může dojít k rychlé lýze buněk, se mají sledovat hladiny kyseliny močové v krvi a v moči, protože se může objevit hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie s rizikem urátové nefropatie.

Nedostatek TPMT

Existuji jedinci s vrozeným deficitem enzymu tiopurinmetyl­transferázy (TPMT), kteří mohou být neobvykle vnímaví citliví vůči myelosupresivnímu účinku 6-merkaptopurinu a mají po zahájení léčby 6-merkaptopurinem sklon k rychlému vzniku útlumu kostní dřeně. Tento problém se může zhoršit souběžným podáváním s léky, které inhibují TPMT, jako je např. olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin. U jedinců užívajících 6-merkaptopurin v kombinaci s jinými cytostatiky byla hlášená i možná souvislost mezi sníženou aktivitou TPMT a sekundárními leukémiemi a myelodysplází (viz bod 4.8). U přibližně 0,3 % (1:300) pacientů se vyskytovala malá nebo nebyla přítomná žádná detekovatelná aktivita enzymu. U přibližně 10 % pacientů se vyskytovala nízká nebo střední aktivita TPMT a u 90 % jedinců byla aktivita TPMT normální. Může také existovat skupina přibližně 2% jedinců, u kterých se vyskytuje velmi vysoká aktivita TPMT. Některé laboratoře nabízejí testy TPMT, nicméně nebylo prokázáno, že tyto testy identifikují všechny pacienty, kteří jsou vystaveni riziku závažné toxicity. Z tohoto důvodu je stále potřebné důkladné sledování krevního obrazu.

Pacienti s variantou genu NUDT15

Pacienti se zděděným zmutovaným genem NUDT15 jsou při podávám konvenčních dávek thiopurinu vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity způsobené 6-merkaptopurinem, jako je časná leukopenie a alopecie. U těchto pacientů je obecně nutné snížení dávky, a to především u pacientů, kteří jsou homozygoty varianty NUDT15 (viz bod 4.2). Frekvence NUDT15 c.415C>T má etnickou variabilitu přibližně 10 % u východoasiatů, 4 % u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0 % u Afričanů. V každém případě je nezbytné pečlivé sledování krevního obrazu.

Mezi 6-merkaptopurinem a 6-tioguaninem obvykle existuje zkřížená rezistence.

Pacientům s podezřením na výskyt reakce z přecitlivělosti na 6-merkaptopurin v minulosti se nemá doporučovat užívám jeho prekurzoru azathioprinu, pokud se přecitlivělost na 6-merkaptopurín u pacienta nepotvrdila alergologickými vyšetřeními a výsledek testu nebyl negativní na azathioprin. Protože azathioprin je prekurzorem 6-merkaptopurinu, před začátkem léčby se u pacientů s výskytem přecitlivělosti na azatioprin v minulosti musí vyhodnotit přecitlivělost na 6-merkaptopurin.

Během podávám 6-merkaptopurinu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo s poruchou funkce jater se doporučuje obezřetnost. U těchto pacientů je nutné zvážit snížení dávkování a pečlivě sledovat hematologickou odpověď (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšení chromozomálních aberací bylo pozorováno v periferních lymfocytech leukemických pacientů, u pacienta s hypernefromem, který užíval nespecifikovanou dávku 6-merkaptopurinu a u pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených dávkami 0,4 –1,0 mg/ kg/den.

Byly popsané dva případy výskytu akutních nelymfatických leukémií u pacientů, kteří užívali 6-merkaptopurin v kombinaci s dalšími léky, kvůli jiným než neoplastickým onemocněním. Byl hlášen jeden případ, při kterém byl pacientovi léčen pyoderma gangrenosum 6-merkaptopurinem a později u něj vznikla akutní neiymfatická leukemie, ale není jasné, zda byla součástí přirozeného průběhu onemocnění anebo měl 6-merkaptopurin kauzální úlohu.

U jednoho pacienta s Hodgkinovou chorobou, který byl léčen 6-merkaptopurinem v kombinaci s dalšími cytostatiky, se objevila akutní myelogenní leukemie.

U jedné pacientky užívající 6-merkaptopurin pro léčbu myastenie gravis došlo po dvanácti a půl roce ke vzniku chronické myeloické leukemie.

Při užívám 6-merkaptopurinu v kombinaci s anti-TNF látkami byly v populaci se zánětlivým onemocněním střev (Inflammatory Bowel Diseases, IBD) (neschválená indikace) hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně merkaptopurinu, existuje zvýšené riziko vzniku lymfoprolifera­tivních poruch a jiných malignit, zejména kožních karcinomů (melanomu a jiných karcinomů), sarkomů (Kaposiho sarkomu a jiných sarkomů) a karcinomu děložního krčku in šitu. Zdá se, že toto zvýšené riziko souvisí se stupněm a trváním imunosuprese. Bylo hlášeno, že vysazení imunosuprese může vést k částečné regresi lymfoproliferativní poruchy.

Léčebný režim obsahující více imunosupresiv (včetně tiopurinů) se má proto používat opatrně, protože by to mohlo vést k lymfoprolife­rativním poruchám, přičemž bylo hlášeno, že některé poruchy vedly k úmrtí. Kombinace více druhů imunosupresiv podávaných souběžně zvyšuje riziko lymfoprolifera­tivních poruch souvisejících s Epstein-Barrovým virem (EBV).

Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je známá, život ohrožující porucha, která se může vyvinout u pacientů s autoimunitními onemocněními, zejména se zánětlivým onemocněním střev (IBD, inflammatory bowel disease), čímž by se mohla zvýšit náchylnost ke vzniku tohoto onemocnění při použití merkaptopurinu. Pokud vznikne MAS, nebo je podezření na MAS, je třeba co nejdřív pacienta vyhodnotit a zahájit léčbu, přičemž se má ukončit léčba merkaptopurinem. Lékaři mají věnovat pozornost příznakům infekce, jako je EBV a cytomegalovirus (CMV), protože jde o známé spouštěče MAS.

U dětí s ALL, které užívají 6-merkaptopurin, byly hlášeny případy symptomatické hypoglykemie (viz bod 4.8). Většina hlášených případů se objevila u dětí mladších než šest let nebo u dětí s nízkým indexem tělesné hmotnosti.

U pacientů léčených 6-merkaptopurinem v monoterapii nebo v kombinacii s jinými imunisupresivy včetně kortikosteroidů se prokázala zvýšená citlivost na virové, mykotické a bakteriální infekce včetně závažné atypické infekce a reaktivace virů. U těchto pacientů může být infekční onemocnění a komplikace závažnější než u pacientů, kteří se neléčí.

Před zahájením léčby je nezbytné zvážit možnost expozice virem varicella zoster nebo výskyt infekce vírem varicella zoster v anamnéze. Do úvahy se mají vzít lokální doporučení pro profylaktickou léčbu, pokud je to nevyhnutné. Před začátkem léčby je potřebné zvážit serologické vyšetření s ohledem na virus hepatitidy B. Do úvahy se mají vzít lokální doporučení včetně profylaktické léčby v případech potvrzených pozitivním výsledkem sérologického vyšetření. U pacientů užívajících 6-merkaptopurin k léčbě ALL byly hlášené případy neutropenické sep­se.

Omezený počet důkazů naznačuje, že ani 6-merkaptopurin a ani jeho prekurzor azathioprin není účinný u pacientů se vzácnější vrozenou poruchou úplného deficitu hypoxantin gauninfosfori­bozyitransferá­zy (Lesch-Nyhanův syndrom). U těchto pacientů se používání 6-merkaptopurinu nedoporučuje.

Pacienti léčení 6-merkaptopurinem jsou citlivější na sluneční záření. Expozice slunečnímu záření nebo UV záření se má omezit a pacientům se má doporučit, aby si oblékali ochranné oblečení a používali opalovací krémy s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy galaktózové intolerance, úplného deficitu laktázy nebo glukózo-galaktózové malabsorpce nesmí užívat tento lék.

Pacienti léčení inhibitory xantinoxidázy alopurinolem, oxipurinolem nebo thiopurinolem

a 6-merkaptopurinem mají dostávat jen 25 % obvyklé dávky 6-merkaptopurinu, protože alopurinol snižuje rychlost katabolizmu 6-merkaptopurinu (viz bod 4.2 a 4.5).

Antikoagulancia

Při souběžném podávání s 6-merkaptopurinem byla zjištěna inhibice antikoagulačního účinku warfarinu a acenokumarolu. Mohou být proto potřebné vyšší dávky antikoagulancia (viz bod 4.5).

4.5   Lé kové a jiné inte rakce

Očkování vakcínami obsahujícími živé mikroorganizmy se nedoporučuje u jedinců s oslabeným imunitním systémem (viz bod 4.4).

Podávání 6-merkaptopurinu s jídlem může mírně snížit systémovou expozici. 6-merkaptopurín se může užívat s jídlem nebo nalačno, ale způsob podávání se má u pacientů standardizovat, aby se předešlo velkým odlišnostem v expozici. Dávka se nemá užívat s mlékem nebo mléčnými výrobky, protože obsahují xantin oxidázu, enzym metabolizující 6-merkaptopurin a může to proto vést ke sníženým plazmatickým koncentracím merkaptopurinu.

Účinek souběžně podávaných léků na 6-merkaptopurin

Ribavirin inhibuje enzym inozin-monofosfát-dehydrogenázu (IMPDH), což vede k nižší tvorbě aktivních 6-tioguaninových nukleotidů. Po souběžném podávání prekurzoru 6-merkaptopurinu a ribavirinu byla hlášená závažná myelosuprese; proto se souběžné podávání ribavirinu a 6-merkaptopurinu nedoporučuje (viz bod 4.4 a 5.2).

!

Myelosupresivní látky

Při podávání 6-merkaptopurinu v kombinaci s dalšími myelosupresivními látkami je nutné postupovat s opatrností; může být nutné snížení dávky na základě výsledků hematologického sledování (viz bod 4.4).

Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol inhibují aktivitu xantinoxidázy, což má za následek sníženou konverzi biologicky aktivní kyseliny 6-tioinozinové na biologicky neaktivní kyselinu 6-thiomočovou. Pokud se alopurinol, oxipurinol a/nebo thiopurinol a 6-merkaptopurin podávají souběžně, nevyhnutné je, aby se podávalo 25 % obvyklé dávky 6-merkaptopurinu (viz bod 4.2).

Ostatní inhibitory xantinoxidázy, jako je např. febuxostat, mohou snížit metabolismus 6-merkaptopurinu. Souběžné podávání se nedoporučuje, protože pro určení příslušného snížení dávky nejsou dostatečné údaje.

Existují důkazy in vitro a in vivo, že deriváty aminosalicylátů (např. olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin) inhibují enzym TPMT. Proto může být potřebné zvážit podávání nižších dávek 6-merkaptopurinu při souběžném podávání derivátů aminosalicylátů (viz bod 4.4 ).

Metotrexát podávaný perorálně v dávce 20 mg/m² zvýšil hodnotu AUC 6-merkaptopurinu přibližně o 31 % a metotrexát podávaný intravenózně v dávce 2 g/m² a 5 g/m² zvýšil hodnotu AUC 6-merkaptopurinu o 69 % a 93 % podle uvedeného pořadí. Proto je při souběžném podávání 6-merkaptopurinu a vysokých dávek metotrexátu potřebné upravit dávku tak, aby se udržel dostatečný počet bílých krvinek.

Mezi azathioprinem, který je prekurzorem 6-merkaptopurinu, a infliximabom byly pozorovány interakce. U pacientů, kteří podstoupili probíhající léčbu, se objevilo přechodné zvýšení hladin 6-TGN (nukleotid 6-tioguaninu, což je účinný metabolit azathioprinu) a poklesy v průměrném počtu leukocytů v prvních týdnech po infúzi infliximabu, které se vrátily na původní hladiny po 3 měsících.

Účinek 6-merkaptopurinu na jiné léky

Byla hlášená inhibice antikoagulačního účinku warfarinu a acenokumarolu při souběžném podávání s 6-merkaptopurinem; proto mohou být potřebné vyšší dávky antikoagulancií. Doporučuje se, aby byly při souběžném podávání antikoagulancií s 6-merkaptopurinem sledovány koagulační testy.

4.6 Fertilita, gravidita a kojení

Fertilita

“7---------

Účinek léčby přípravkem Puri-Nethol na fertilitu lidí není známý.

Existují hlášení o úspěšnosti otcovství/mateřství po užívání léčby v dětství anebo během dospívání.

Po expozici 6-merkaptopurinu byla hlášená přechodná oligospermie.

Gravidita:

Bylo prokázáno, že dochází k významnému přechodu 6-merkaptopurinu a jeho metabolitů placentou a plodovou tekutinou z matky na plod.

Používání 6-merkaptopurinu během těhotenství se má zabránit vždy, kdy je to možné, především během prvního trimestru. V každém individuálním případě se očekávaný přínos léčby pro matku musí porovnat s možným rizikem pro plod.

Tak jako při léčbě cytostatiky obecně, je nutné doporučit adekvátní antikoncepční opatření, pokud jeden z partnerů užívá tablety 6-merkaptopurinu, během léčby a během minimálně posledních tří měsíců po užití poslední dávky.

Studie 6-merkaptopurinu na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka je z velké míry neznámé.

Expozice u matky

Při podávaní 6-merkaptopurinu jako jediného cytostatika gravidním ženám, hlavně pokud se podával před početím nebo po prvním trimestru, se narodily zdravé děti. Po expozici u matky byl hlášený výskyt potratů a předčasných porodů. Po léčbě matky 6-merkaptopurinem v kombinaci s dalšími cytostatiky byly hlášené početné kongenitální abnormality. Po expozici u matky byly hlášené potraty a předčasný porod. Po léčbě 6-merkaptopurinem v kombinaci s jinými cytostatiky byly hlášené vícenásobné vrozené abnormality.

Expozice u otce

Po expozici 6-merkaptopurinu u otce byly hlášené kongenitální abnormality a spontánní potrat.

Kojení

U pacientek po transplantaci ledvin, které užívaly imunosupresivní léčbu prekurzorem 6-merkaptopurinu byl zjištěn 6-merkaptopurin v mateřském mléce. Doporučuje se, aby matky, které užívaly přípravek Puri-Nethol, nekojily.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neexistují žádné údaje týkající se vlivu přípravku Puri-Nethol na schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje. Na základě farmakologických vlastností léku se nepříznivý účinek na tyto aktivity nedá předpokládat.

4.8  Nežádoucí účinky

Pro užívám přípravku Puri-Nethol je k dispozici pouze omezené množství klinické dokumentace, kterou by bylo možné použít jako podpory pro určení přesné frekvence nežádoucích účinků. Kategorie frekvencí přiřazené k nežádoucím reakcím léku níže jsou odhady: při většině reakcí nejsou k dispozici vhodné údaje pro určení míry výskytu. Nežádoucí účinky se mohou lišit v míře výskytu v závislosti na užívané dávce a též na tom, zda byl lék podáván v kombinaci s jinými léčivy.

Hlavním nežádoucím účinkem léčby přípravkem Puri-Nethol je útlum kostní dřeně, který vede k leukopénii a trombocytopénii.

Pro klasifikaci frekvence se použilo následující pravidlo:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až <1/10)

Méně časté (> 1/1 000 až< 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až< 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků:

# V pediatrické populaci

Poruchy jater a žlučových cest

6-merkaptopurin je u zvířat a lidí hepatotoxický. V histologických nálezech u lidí byla prokázána nekróza jater a stáze žluče.

Výskyt hepatotoxicity je značně variabilní a hepatotoxicita může se objevit při podání jakékoli dávky, je však častější při překročení doporučeného dávkování 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo 75 mg/m² tělesného povrchu denně.

Sledováním testů funkce jater je možné zachytit hepatotoxicitu v časném stadiu. Především plazmatické hladiny gamaglutamyltran­sferázy (GGT) mohou být příčinou vysazení léku z důvodu hepatotoxicity. Hepatotoxicita je obvykle reverzibilní, pokud je léčba 6-merkaptopurinem ukončena dostatečně včas, ale objevilo se i fatální poškození jater.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

• 4.9 Pře dávkování

V případě předávkování mohou být časnými příznaky gastrointestinální účinky zahrnující nauzeu, zvracení, průjem a anorexii. Hlavním toxickým účinkem je účinek na kostní dřeň, který vede k myelosupresi. Hematologická toxicita je pravděpodobně závažnější při chronickém předávkování, než při jednorázovém užití 6-merkaptopurinu. Může se objevit i dysfunkce jater a gastroenteritida.

Riziko předávkování také zvyšuje současné užívání alopurinolu s 6-merkaptopurinem (viz bod 4.5).

Pokud není známé žádné antidotum, je potřebné starostlivě sledovat krevní obraz a v případe potřeby vykonat všeobecné podpůrné opatření spolu s náležitou transfúzí v krvi. Aktivní opatření (jako je např. použití živočišného uhlí) nemusí být v případě předávkování 6-merkaptopurinem účinné, pokud nejsou provedeny do 60 minut od požití.

Další léčba se má vést na základě klinické indikace nebo na základě doporučení národního toxikologického centra, pokud je k dispozici.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastností

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastika, antimetabolity, analogy purinu, ATC kód: L01BB02.

Mechanismus účinku

6-merkaptopurin je sulfhydrylový analog purinových baží adeninu a hypoxantinu a účinkuje jako cytotoxický antimetabolit.

6-merkaptopurín je inaktivní prekurzor, který účinkuje jako antagonista purinů, ale na cytotoxický účinek potřebuje vychytávání buňkami a intracelulámí anabolizmus k tioguaninovým nukleotidům (TGN).

TGN a další metabolity (např. 6-metyl-merkaptopurínové ribonukleotidy) inhibují syntézu purinů de novo a interkonverze purinových nukleotidů. TGN jsou též inkorporované do nukleových kyselin a to přispívá k cytotoxickým účinkům léku.

Farmakodynamické účinky

Cytotoxický účinek 6-merkaptopurinu je možné dávat do souvislosti s hladinami tioguaninových nukleotidů odvozených od 6-merkaptopurinu v erytrocytech, ale ne s koncentrací 6-merkaptopurinu v plazmě.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost perorálního 6-merkaptopurinu vykazuje výraznou interindividuální variabilitu. Při podám dávky 75 mg/m² tělesného povrchu sedmi pediatrickým pacientům byla průměrná biologická dostupnost podávané dávky 16 % s rozsahem od 5 % do 37 %.

Variabilní biologická dostupnost je pravděpodobně výsledkem metabolismu významné části 6-merkaptopurinu při prvním průchodu játry.

Po perorálním podám 6-merkaptopurinu v dávce 75 mg/m² 14 dětem s akutní lymfoblastovou leukémií byla průměrná hodnota 0,89 pM, s rozsahem od 0,29 do 1,82 pM a hodnota byla 2,2 hodiny s rozsahem od 0,5 do 4 hodin.

Průměrná relativní biologická dostupnost 6-merkaptopurinu byla přibližně o 26 % nižší po podám s jídlem a mlékem v porovnám se stavem nalačno ráno. 6-merkaptopurin není stabilní v mléce vzhledem k přítomnosti xantinoxidázy (30 % degradace v průběhu 30 minut) (viz bod 4.2).

Distribuce

Po i.v. nebo perorálním podám jsou koncentrace 6-merkaptopurinu v cerebrospinálním moku (CSF) nízké nebo zanedbatelné (poměr koncentrací v CSF a v plazmě je 0,05 ku 0,27). Koncentrace v CSF jsou vyšší po intratekálním po­dám.

Biotransformace

6-merkaptopurin se v rozsáhlé míře metabolizuje mnohými vícekrokovými cestami na aktivní a inaktivm metabolity. Vzhledem ke komplexnímu mechanismu inhibice jednoho enzymu nevysvětluje všechny případy nedostatečné účinnosti a/nebo významné myelosuprese. Dominující enzymy zodpovědné za metabolismus 6-merkaptopurinu anebo jeho dalších metabolitů jsou: polymorfm enzym thiopurin-S-metyltransferáza (TPMT), inozin-monofosfát-dehydrogenáza (IMPDH) ahypoxantin-guanin-fosforibozyltran­sferáza (HPRT). Další enzymy, které jsou zapojené v tvorbě aktivních a inaktivních metabolitů, jsou: guanozin-monofosfát-syntetáza (GMPS, která vytváří TGN) a inozin-trifosfát-pyrofosfatáza (ITP-áza). Byty zjištěné i početné inaktivm metabolity vytvořené jinými cestami.

Existují důkazy o tom, že při polymorfizmu genů kódujících různé enzymatické systémy zapojené do metabolismu 6-merkaptopurinu je možné předvídat nežádoucí účinky na léčbu 6-merkaptopurinem. Například u jedinců s nedostatkem TPMT se objevily velmi vysoké cytotoxické koncentrace tioguaninových nukleotidů (viz bod 4.4).

Eliminace

Ve studii s 22 dospělými pacienty byla po podání i.v. infúze průměrná clearance 6-merkaptopurinu 864 ml/min/m² a jeho průměrný poločas byl 0,9 hodiny. Průměrná renální clearance hlášená u 16 z těchto pacientů byla 191 ml/min/m². Po i.v. podám se jen asi 20 % dávky vyloučilo močí ve formě nezměněného léku. Ve studii se 7 pediatrickými pacienty byla průměrná hodnota clearance 6-merkaptopurinu po i.v. infuzi 719 (+/-610) ml/min/m² a biologického poločasu 0,9 (+/-0,3) hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší osoby

Nebyly provedeny žádné specifické studie se staršími osobami (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 3 až 14 let) léčených udržovacími dávkami 6-merkaptopurinu a s dávkováním vypočítaným na základe jeho tělesného povrchu byla průměrná hodnota AUC (0-<») 6-merkaptopurinu ve skupině s poměrem tělesné hmotnosti a výšky nad 75. percentilem 2,4násobne nižší než ve skupině pod 75. percentilem (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Studie s prekurzorem 6-merkaptopurinu neprokázaly žádný rozdíl ve farmakokinetice 6-merkaptopurinu u pacientů s urémií v porovnání s pacienty po transplantaci ledvin, jelikož je k dispozici jen málo údajů o aktivních metabolitech 6-merkaptopurinu při poruše funkce ledvin (viz bod 4.2).

6-merkaptopurin a/nebo jeho metabolity se vylučují hemodialýzou, přičemž přibližně 45 % radioaktivních metabolitů se vyloučilo během 8-hodinové dialýzy.

Porucha funkce jater

Studie s prekurzorem 6-merkaptopurinu byla provedena s třemi skupinami pacientů po transplantaci ledvin: s pacienty bez onemocnění jater, s pacienty s poruchou funkce jater (ale bez cirhózy) a s pacienty s poruchou funkce jater a cirhózou. Studie prokázala, že expozice 6-merkaptopurinu byla 1,6-násobně vyšší u pacientů s poruchou funkce jater (ale bez cirhózy) a ónásobně vyšší u pacientů s poruchou funkce jater a cirhózou v porovnání s pacienty bez onemocnění jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

6-merkaptopurin je obecně stejně jako jiné antimetabolity potenciálně mutagenní u lidí a u myší, potkanů a člověka hlášeno chromozomální poškození.

Vzhledem k mechanismu účinku na úrovni buněčné deoxyribonukleové kyseliny (DNA) je 6-merkaptopurin potenciální karcinogen a při léčbě je potřeba vzít do úvahy teoretické riziko karcinogenity.

6-merkaptopurin způsobuje smrt embryí a těžké teratogenní účinky u myší, potkanů, křečků a králíků při dávkách, které nejsou toxické pro matku. Stupeň embiyonální toxicity a typ malformací závisí u všech druhů na dávce a stádiu gestace v době podání.

• 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Hydrolyzovaný škrob

Kyselina stearová

Magneziumstearát

6.2  Inkompatibility

Nejsou známé.

6.3  Doba použitelnosti

5 let.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před světlem. Uchovávejte na suchém místě.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla se šroubovacím PE uzávěrem, papírová krabička.

Velikost bálem: 25 × 50 mg

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při manipulaci s tabletami přípravku Puri-Nethol je nutné dodržovat postupy pro zacházení s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení nebo zákonných ustanovení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. PŘEDKLADATEL SPECIFICKÉHO LÉČEBNÉHO PROGRAMU

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24, Irsko

Další informace o léčivu PURI-NETHOL

Jak se PURI-NETHOL podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 25