PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMID TEVA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perindopril tosilate/Indapamid Teva 10 mg/2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprili tosilas 10 mg odpovídající perindoprilum 6,816 mg, jenž je in situ konvertován na perindoprilum natricum, a indapamidum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 296,224 mg monohydrátu laktózy v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru přibližně 10 mm, hladká na obou stranách

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva je indikován k substituční léčbě esenciální hypertenze u pacientů, kteří již užívají současně perindopril a indapamid ve stejné dávce.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklá dávka je jedna potahovaná tableta přípravku Perindopril tosilate / Indapamid Teva 10 mg / 2,5 mg potahované tablety denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem.

Starší pacienti (viz bod 4.4)

U starších pacientů musí být hladina plasmatického kreatininu upravena ve vztahu k věku, hmotnosti a pohlaví. Starší pacienti mohou být léčeni, jestliže mají normální funkci ledvin a po zvážení odpovědi krevního tlaku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4)

• V případě těžké a středně těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min) je léčba kontraindikována.

Běžné lékařské sledování bude zahrnovat časté kontroly kreatininu a draslíku.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

• V případě těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Perindopril tosilate/Indapamide Teva u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva se nesmí používat u dětí a dospívajících.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3. Kontraindikace

Související s perindoprilem:

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiný ACE inhibitor.

• – Angioedém (Quinckeho edém) ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru v anamnéze (viz bod 4.4).

• – Hereditární/i­diopatický angioedém.

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• – Současné užívání přípravku Perindopril tosilate/Indapamid Teva s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²)(viz body 4.5 a 5.1).

Související s indapamidem:

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jakékoli jiné sulfonamidy.

• – Těžké a středně těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatinu < 60 ml/min).

• – Hepatální encefalopatie.

• – Závažná porucha funkce jater.

• – Hypokalemie.

• – Obecně platí, že tento přípravek není vhodné kombinovat s přípravky bez antiarytmického účinku způsobujícími torsades de pointes (viz bod 4.5).

• – Kojení (viz bod 4.6).

Související s přípravkem Perindopril tosilate/Inda­pamid Teva:

• – Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – dialyzovaných pacientů.

• – pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Společná pro perindopril a indapamid:

Lithium

Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Související s perindoprilem:

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Draslík šetřící diuretika, doplňky obsahující draslík, soli draslíku

Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími diuretiky, doplňky obsahujícími draslík nebo solemi draslíku se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie / agranulocytóza/trom­bocytopenie/a­némie

Neutropenie / agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících ACE inhibitory. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při preexistující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud takoví pacienti užívají perindopril, doporučují se periodické kontroly počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz bod 4.5 a 4.8).

Hypersenzitivita / angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika jsou při mírnění symptomů užitečná.

Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku adrenalinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest.

ACE inhibitory způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve srovnání s jinými rasami.

Pacienti s angioedémem nesouvisejícím s léčbou ACE inhibitorem v anamnéze mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání ACE inhibitorů (viz bod 4.3).

U pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení ACE inhibitoru. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají ACE inhibitory a mají bolesti břicha.

Souběžné užívání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní) (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace

Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání ACE inhibitorů během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy). ACE inhibitory musí být používány s opatrností u alergických pacientů léčených desenzibilizační léčbou a nemají být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba ACE inhibitorem, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením ACE inhibitoru alespoň na 24 hodin před desenzibilizací.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL

U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory se nesmí zahájit během těhotenství. Není-li pokračování léčby ACE inhibitorem považováno za nezbytné, musí pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zavedený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Související s indapamidem:

Jaterní encefalopatie

• V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita

U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Opatření pro použití

Společná pro perindopril a indapamid:

Porucha funkce ledvin

• V případě těžké a středně těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je léčba kontraindikována.

U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, má být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.

U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháváním nebo souběžným renálním selháním zahrnujícím stenózu renální artérie.

Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční ledviny.

Hypotenze a deplece vody a elektrolytů

Existuje riziko náhlé hypotenze při stávající depleci sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů mají být prováděny pravidelné kontroly hladiny elektrolytů v plazmě.

Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.

Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby.

Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.

Hladiny draslíku

Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalemie, zvláště u diabetiků nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika mají být prováděny pravidelné kontroly plazmatických hladin draslíku.

Související s perindoprilem:

Kašel

Při užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

Pediatrická populace

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů atd.)

K významné stimulaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může mít tento stav akutní nástup, ačkoli jsou takové případy vzácné a s proměnlivou dobou nástupu.

V takových případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

Starší pacienti

Před zahájením léčby musí být vyšetřeny renální funkce a hladiny draslíku. Počáteční dávka je obvykle přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo vzniku náhlé hypotenze.

Ateroskleróza

Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u pacientů s ischemickou chorobu srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů je třeba začít léčbu nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.

Léčba přípravkem Perindopril tosilate/Indapamid Teva není vhodná u pacientů s diagnostikovanou stenózou renální artérie nebo s podezřením na stenózu renální artérie, protože jejich léčba má být zahájena na nemocničním lůžku nižšími dávkami než obsahuje přípravek Perindopril tosilate/Inda­pamid Teva.

Srdeční selhání/závažná srdeční nedostatečnost

U pacientů se závažnou srdeční insuficiencí (stupeň IV) není léčba přípravkem Perindopril tosilate/Indapamid Teva vhodná, protože léčba má být zahájena za lékařského dohledu se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: inhibitor ACE je třeba přidat k betablokátoru.

Diabetici

U pacientů s inzulin dependentním diabetem (spontánní tendence ke zvýšení hladiny draslíku) není léčba přípravkem Perindopril tosilate/Indapamid Teva vhodná, protože léčba má být zahájena za lékařského dohledu se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: inhibitor ACE je třeba přidat k betablokátoru.

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být pečlivě monitorována glykémie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitory ACE. (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Stejně jako jiné ACE inhibitory i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace / anestezie

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestézie, zvláště pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.

Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně/hyper­trofická kardiomyopatie

ACE inhibitory musí být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.

Jaterní selhání

Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl objasněn. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, musí přestat užívat inhibitor ACE a musí být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

Hyperkalemie

Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršení renálních funkcí, věk (>70 let), diabetes mellitus, hypoaldostero­nismus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium-šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin, kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol, jiné ACE inhibitory, antagonisty receptoru pro angiotensin II, kyselinu acetylosalicylovou > 3 g/den, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim). Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).

Související s indapamidem:

Rovnováha vody a elektrolytů:

Hladiny sodíku

Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby a pak ji v pravidelných intervalech kontrolovat. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9). Každá diuretická léčba může vést k hyponatremii, někdy s vážnými následky. Hyponatremie s hypovolemií může být zodpovědná za dehydrataci a ortostatickou hypotenzi. Současná ztráta chloridových iontů může vést k sekundární kompenzaci metabolické alkalózy: incidence a stupeň tohoto jevu nízká.

Hladiny draslíku

Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, ať už užívají více léků najednou či nikoli, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.

V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.

U všech případů jsou nutné časté kontroly hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.

Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku

Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí, a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost s nediagnosti­kovaným hyperparathyro­idismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Glykemie

Sledování glykemie je nutné u pacientů s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Funkce ledvin a diuretika

Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 ^mol/l u dospělých osob).

U starších pacientů má být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce:

Clkr = (140-věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu,

kdy: věk je vyjádřen v letech, tělesná hmotnost v kg, plazmatická hladina kreatininu v ^mol/l

Tento vzorec odpovídá starším mužům a má být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.

Hypovolemie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální funkcí ledvin, může však dále zhoršit již preexistující poruše funkce ledvin.

Sportovci

Sportovci si mají být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci u antidopingo­vých testů.

Akutní myopatie a sekundární glaukom uzavřeného úhlu

Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci způsobující přechodnou myopii nebo akutní glaukom uzavřeného úhlu. Neléčený akutní glaukom uzavřeného úhlu může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je přerušení podávání přípravku tak rychle, jak je to možné. Jestliže nitrooční tlak zůstává nekontrolovaný, může být potřebné rychlé lékařské nebo chirurgické ošetření. Rizikové faktory pro vznik akutního glaukomu uzavřeného úhlu mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.

Pomocné látky

Přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné pro perindopril a indapamid

Nedoporučované kombinace:

Lithium: při současném podávání lithia s ACE inhibitory bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Použití kombinace perindoprilu a indapamidu s lithiem se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Baklofen: zesílení antihypertenzního účinku. Je potřeba monitorovat krevní tlak, a pokud je to nutné, upravit dávku antihypertenziva.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové > 3 g/den): při podávání ACE inhibitorů současně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová v antiflogistickém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání ACE inhibitorů s NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a ke zvýšení sérových hladin draslíku, zvláště u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Tato kombinace má být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dobře hydratováni a je třeba zvážit sledování renálních funkcí po zahájení kombinované léčby i dále v průběhu terapie.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Související s perindoprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného používání inhibitoru ACE, blokátoru receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí výskytu nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RASS (viz bod 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii

Některé léky nebo terapeutické skupiny mohou zvyšovat výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotensin II, NSAID, heparin, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim. Současné používání těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Aliskiren: U diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršení renálních funkcí a kardiovaskulární morbidity.

Nedoporučované kombinace:

-Aliskiren: U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršení renálních funkcí a kardiovaskulární morbidity (viz bod 4.4).

-Současné podávání s ACE inhibitorem a blokátorem receptoru pro angiotensin: V literatuře bylo hlášeno, že u pacientů s arteriosklerózou, srdečním selháním nebo diabetem s poškozením orgánů, bylo současné podávání s ACE inhibitorem a blokátorem receptoru pro angiotensin spojeno s vyšší frekvencí výskytu hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršení renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) v porovnání s použitím jedné látky ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron. Použití duální blokády (např. kombinace ACE-inhibitoru s antagonistem receptoru pro angiotensin II) má být limitováno pro individuální případy s monitorováním renálních funkcí, hladiny draslíku a krevního tlaku (viz bod 4.4).

-Estramustin: Existuje riziko zvýšení nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém). -Kalium šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), draslík (soli draslíku): Hyperkalemie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s renálním poškozením (aditivní hyperkalemický efekt). Kombinace perindoprilu s výše uvedenými látkami není doporučována (viz bod 4.4). Jestliže je současné použití indikováno, musí být použito s opatrností a častým sledováním hladin draslíku. Informace o použití spironolaktonu u srdečního selhání jsou uvedeny v bodě „Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost“.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

-Antidiabetika (inzulin, perorální hypoglykemika): Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulin, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

-Kalium-nešetřící diuretika: U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.

U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, musí být buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být léčba draslík nešetřící diuretikum opět zahájena nebo musí být léčba inhibitorem ACE zahájena nízkými dávkami a postupně zvyšována.

U diuretiky léčeného kongestivního srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE má být zahájena velmi nízkými dávkami, pouze po redukci dávky současně podávaného draslík-nešetřícího diuretika. Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních několika týdnů léčby inhibitorem ACE.

-Kalium-šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton): S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami inhibitorů ACE: V léčbě srdečního selhání třídy II- IV (NYHA) s ejekční frakcí <40%, a s předchozí léčbou inhibitory ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování předpisu dávkování v této kombinaci.

Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a renální selhání.

Pečlivé monitorování kalemie a kreatinemie je doporučeno na začátku léčby jednou týdně v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

-Antihypertenziva a vazodilatancia: Současné použití těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.

-Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid: současné podávání ACE inhibitorů může vést ke zvýšení rizika leukopenie (viz bod 4.4).

-Anestetika: ACE inhibitory mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik (viz bod 4.4). -Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Zvýšené riziko angioedému, kvůli snížené aktivitě dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV) způsobené gliptinem u pacientů léčených inhibitorem ACE. -Zlato: nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nevolnost, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně ACE inhibitorem včetně perindoprilu.

-Sympatomimetika: Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.

• – Racekadotril: o inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu)

• – Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

• - Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) : pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Související s indapamidem

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

-Léky vyvolávající torsades de pointes: vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsades de pointes, jako jsou např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá neuroleptika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná neuroleptika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vinkamin, methadon, astemizol, terfenadin. V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování QT intervalu.

-Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Mají se používat nestimulační laxativa.

-Srdeční glykosidy: nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky srdečních glykosidů. Je třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

-Kalium šetřící diuretika (amilorid, spironolakton, triamteren) – tyto racionální kombinace, u některých pacientů užitečné, nevylučují možnost hypokalemie nebo hyperkalemie (zvláště u pacientů s renálním selháním nebo s diabetem). Sledovat plazmatické hladiny draslíku, v případě potřeby EKG, popř. přehodnotit léčbu.

-Metformin: laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 ^mol/l) u mužů a 12 mg/l (110 ^mol/l) u žen.

-Jodované kontrastní látky: při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.

-Vápník (soli vápníku): riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí. -Cyklosporin, takrolimus: riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

-Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové použití): mohou snížit v důsledku retence vody/sodíku antihypertenzní účinek.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a kojení se přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva je během kojení kontraindikován. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo zda přerušit užívání přípravku Perindopril tosilate/Indapamid Teva, je nutné vzít v potaz důležitost této léčby pro matku.

Těhotenství

Související s perindoprilem:

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřeným bezpečnostním profilem pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby musí být zahájena vhodná alternativní léčba.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii), (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.

Děti matek, které v těhotenství užívaly ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Související s indapamidem:

O použití indapamidu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje (méně než 300 těhotných). Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plazmy a uteroplacentární krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentární ischémii a retardaci růstu.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé působení vzhledem k reprodukční toxicitě (viz bod 5.3).

Z preventivního hlediska je preferováno nepodávat indapamid během těhotenství.

Kojení

Přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva je během kojení kontraindikován.

Související s perindoprilem:

Jelikož informace ohledně používání perindoprilu během kojení nejsou k dispozici, perindopril se během kojení nedoporučuje a upřednostňuje se alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem, zejména při kojení novorozenců a nedonošených dětí.

Související s indapamidem:

Není k dispozici dostatek údajů o vylučování indapamidu/me­tabolitů do lidského mateřského mléka. Může se vyskytnout hypersenzitivita na deriváty sulfonamidů, hypoglykemie. Nelze vyloučit riziko pro novorozence/ko­jence.

Indapamid je v úzkém vztahu k thiazidovým diuretikům, které jsou při podávání během kojení spojovány se snížením nebo supresí laktace.

Indapamid je během kojení kontraindikován.

Plodnost

Obecně u perindoprilu a indapamidu

Studie reprodukční toxicity nenaznačují žádný vliv na plodnost u samic a samců potkanů (viz bod 5.3). Nepředpokládá se žádný vliv na plodnost u lidí.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Související s perindoprilem, indapamidem a přípravkem Perindopril tosilate / Indapamid Teva:

Ani obě léčivé látky užívané samostatně ani přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva neovlivňují schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů se ale mohou vyskytnout individuální reakce způsobené nízkým krevním tlakem, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy.

Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

• a) Shrnutí bezpečnostního profilu

• – perindopril: závratě, bolest hlavy, parestezie, dysgeusie, poruchy zraku, vertigo, tinitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, svědění, vyrážka, svalové křeče a astenie

• – indapamid: hypersenzitivní reakce, většinou dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergii a astmatickým reakcím a makulopapulární vyrážce

• b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během klinických studií a/nebo postmarketingového užití s perindoprilem a jsou řazeny podle následující četnosti:

Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až < 1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: .

4.9. Předávkování

Příznaky

V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii (následkem hypovolemie). Mohou se vyskytnout poruchy elektrolytů (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku) a vody.

Léčba

K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.

Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem. Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika,

ATC kód: C09BA04

Přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva je kombinovaný přípravek obsahující sůl perindopril-tosilát, inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, a indapamid, což je chlorsulfamoylové diuretikum. Jeho farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v kombinaci.

Mechanismus účinku

Související s perindoprilem:

Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.

Z toho vyplývá:

• – snížení sekrece aldosteronu,

• – zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,

• – pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

• – vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,

• – snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

• – pokles plnicího tlaku v levé i pravé komoře,

• – snížení celkové periferní vaskulární rezistence,

• – zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,

• – zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Související s indapamidem:

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky

Související s přípravkem Perindopril tosilate/ Indapamid Teva:

U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje přípravek Perindopril tosilate/Indapamid Teva na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu / indapamidu na hypertrofii levé komory v porovnání s monoterapií enalaprilem.

Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index hmoty levé komory (LVMI) > 120 g/m² u mužů a > 100 g/m² u žen) randomizováni buď na perindopril-erbumin 2 mg (ekvivalentní 2,5 mg perindopril-argininu nebo perindopril-tosilátu / indapamid 0,625 mg) nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril-erbumin 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu nebo perindopril-tosilátu) a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34% pacientů zůstalo léčeno perindopril-erbuminem 2 mg (ekvivalentní 2,5 mg perindopril-argininu nebo perindopril-tosilátu / indapamidem 0,625 mg (versus 20% enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se index hmoty levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril / indapamid (-10,1 g/m²), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m²) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl –8,3 (95% CI (-11,5; –5,0), p < 0,0001). Lepší účinek na LVMI byl dosažen u dávek 8 mg perindoprilu (ekvivalentní 10 mg perindopril tosilátu) / indapamidu 2,5 mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl –5,8 mmHg (95% CI (-7,9; –3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a –2,3 mmHg (95% CI (-3,6; –0,9), p=0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril / indapamid.

Související s perindoprilem:

Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.

Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.

Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem 80%.

U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez následné tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén na hypertenzi.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistenčních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.

• V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergickému aditivnímu účinku. Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Související s indapamidem:

• V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.

• – neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,

• – neovlivňuje metabolismus sacharidů, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Klinické studie s duální blokádou renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS):

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Nejsou dostupné údaje o použití přípravku Perindopril tosilate/Indapamid Teva u dětí.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Související s perindoprilem / indapamidem:

Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Související s perindoprilem:

Absorbce a biologická dostupnost

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Konzumace potravy snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Distribuce

Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20%, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3–4 hodiny po podání.

Eliminace

Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Linearita/Neli­nearita

Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.

Porucha funkce ledvin

Doporučuje se úprava dávky při renální insuficienci v závislosti na stupni poškození (clearance kreatininu).

Pacienti podstupující dialýzu

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Cirhóza

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Související s indapamidem:

Absorpce

Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Biotransformace a eliminace

Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí se farmakokinetické parametry nemění.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace perindopril / indapamid má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený.

Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané terapeutické dávky.

Související s perindoprilem:

Ve studiích chronické toxicity (potkani a opice) po perorálním podání jsou cílovým orgánem ledviny, které byly reverzibilně poškozeny.

• V in vitro nebo in vivo studiích nebyla pozorována žádná mutagenita.

• V dlouhodobých studií na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro:

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Hydrogenuhličitan sodný

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Povidon K30

Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety:

Polyvinylalkohol – částečně hydrolyzovaný (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol/PEG 3350 (E1521)

Mastek (E553b)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

28 měsíců.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřeném obalu na tablety, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Bílý neprůhledný polypropylenový (PP) obal na tablety s bílým neprůhledným polyethylenovým (PE) uzávěrem obsahujícím vysoušedlo, vybavený pojistným kroužkem a pohyblivou PE výplní, obsahující 30, 50, 60 (2×30), 90 (3 × 30) nebo 100 (2×50) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s. r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/660/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 1. 2017

Další informace o léčivu PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMID TEVA

Jak se PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMID TEVA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 50

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: 251007111