PERINDOPRIL/INDAPAMID MYLAN 4 MG/1,25 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perindopril/In­dapamid Mylan 4 mg/1,25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající 3,338 mg perindoprilu) a indapamidum 1,25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 55,050 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Perindopril/In­dapamid Mylan 4 mg/1,25 mg jsou bílé, bikonvexní tablety ve tvaru tobolky, na jedné straně vyraženo „PTI“, na druhé straně vyraženo „M2“.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikace

Perindopril/In­dapamid Mylan 4 mg/1,25 mg je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným perindoprilem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklá dávka přípravku Perindopril/In­dapamid Mylan 4 mg/1,25 mg je jedna tableta denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem.

Je-li to možné, doporučuje se individuální titrace dávky jednotlivých složek. Přípravek Perindopril/In­dapamid Mylan 4 mg/1,25 mg se má užívat, pokud není krevní tlak adekvátně kontrolován při užívání přípravku Perindopril/In­dapamid Mylan 2 mg/0,625 mg (pokud je dostupný). Pokud je to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie na přípravek Perindopril/In­dapamid Mylan 4 mg/1,25 mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.4)

Léčba má být zahájena po zvážení odpovědi krevního tlaku a renální funkce.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

Léčba je kontraindikována v případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 60 ml/min) je doporučeno zahájit léčbu vhodnou dávkou kombinace jednotlivých monokomponent.

U pacientů s clearance kreatininu 60 ml/min a vyšší není nutná úprava dávkování. V běžné lékařské praxi se provádí častá kontrola kreatininu a draslíku.

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

V případě těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost perindoprilu/in­dapamidu při použití u pediatrické populace zatím nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Perindopril/In­dapamid Mylan 4 mg/1,25 mg se nemá používat u dětí a dospívajících.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo jakékoli jiné inhibitory ACE,
• angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze ve spojitosti s předchozím podáním inhibitoru ACE (viz bod 4.4),
• hereditární/i­diopatický angioedém,
• druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6),
• současné užívání přípravku Perindopril/In­dapamid Mylan 4 mg/1,25 mg s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

Související s indapamidem

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo jakékoli jiné sulfonamidy,
• závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min),
• jaterní encefalopatie,
• závažná porucha funkce jater,
• hypokalemie,
• obecně platí, že se tento přípravek nedoporučuje v kombinaci s přípravky bez antiarytmického účinku způsobujícími torsades de pointes (viz bod 4.5),
• kojení (viz bod 4.6).

Související s přípravkem Perindopril/In­dapamid Mylan

• hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• dialyzovaných pacientů,
• pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Společná pro perindopril a indapamid

Lithium

Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Související s perindoprilem

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Draslík šetřící léky, doplňky draslíku nebo náhrady soli obsahující draslík

Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími diuretiky, náhradami soli obsahujícími draslík se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/a­granulocytóza/trom­bocytopenie/a­nemie

Neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při preexistující poruše funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz body 4.5 a 4.8).

Hypersenzitivi­ta/angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém kombinovaný s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan, může to vést k obstrukci dýchacích cest. Je třeba okamžité subkutánní podání roztoku adrenalinu 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a provést další vhodná opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest.

U pacientů černošské populace léčených inhibitory ACE byl hlášen vyšší výskyt angioedému ve srovnání s jinými rasami.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.

Souběžné užívání inhibitorů mTOR (například sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní) (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace

Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy). Inhibitory ACE mají být používány s opatrností u alergických pacientů léčených desenzibilizační léčbou a nemají být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. Těmto reakcím je možno předejít dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň 24 hodin před léčbou u pacientů, kteří vyžadují jak desenzitizaci, tak léčbu ACE inhibitory.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Těhotenství

Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

Související s indapamidem

Hepatální encefalopatie

• V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita

Případy fotosenzitivní reakce byly hlášeny u thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům (viz bod 4.8). Pokud se fotosenzitivní reakce během léčby objeví, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je znovu podávání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit kůži před sluncem nebo umělým zářením UVA.

Společná pro perindopril a indapamid

Porucha funkce ledvin

• V případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba kontraindikována.

U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, má být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku. U těchto pacientů zahrnují běžné lékařské prohlídky časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním zahrnujícím stenózu renální artérie.

Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční ledviny.

Hypotenze a deplece vody a elektrolytů

Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů má být prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plasmě.

Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.

Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.

Hladina draslíku

Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalemie, zvláště u diabetiků nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika má být prováděno pravidelné sledování plasmatických hladin draslíku.

Související s perindoprilem

Kašel

Při užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotenzin- konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

Pediatrická populace

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů atd.)

K významné stimulaci systému renin – angiotenzin – aldosteron dochází zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plasmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné a mají proměnlivou dobu nástupu.

V těchto případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

Starší pacienti

Před zahájením léčby mají být vyšetřeny renální funkce a kalemie. Počáteční dávka je obvykle přizpůsobena podle odpovědi krevního tlaku na léčbu, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo vzniku náhlé hypotenze.

Ateroskleróza

Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů je třeba začít léčbu nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.

Pokud je přípravek Perindopril/In­dapamid Mylan předepsán pacientům s prokázanou stenózou renální artérie nebo s podezřením na stenózu renální artérie, má být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké dávce a mají být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.

Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience

U pacientů se závažným srdečním selháním (stupeň IV) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba beta-blokátory: inhibitor ACE má být přidán k beta-blokátoru.

Diabetici

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní tendence k vyšším hladinám draslíku) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou počáteční dávkou.

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být pečlivě monitorována glykemie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitory ACE (viz bod 4.5). Toto je důležité zejména při nízkých hladinách draslíku.

Etnické rozdíly

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestézie

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestézie, zvláště pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.

Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Aortální nebo mitrální stenóza/hyper­trofická kardiomyopatie

Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.

Jaterní selhání

Vzácně jsou inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl pochopen. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, mají přestat užívat inhibitor ACE a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně perindoprilu, bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku nebo náhrad soli obsahujících draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením hladiny draslíku v séru (např. hepariny, jiné inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin II, kyselina acetylsalicylová > 3 g/den, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim nebo kotrimoxazol známý též jako trimethoprim/sul­famethoxazol). Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).

Související s indapamidem

Rovnováha vody a elektrolytů

Hladiny sodíku

Plasmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby a pak ji v pravidelných intervalech kontrolovat. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9). Jakákoli diuretická léčba může vyvolat k hyponatremii, někdy s velice vážnými následky. Hyponatremie s hypovolemií mohou způsobit dehydrataci a ortostatickou hypotenzi. Současná ztráta chloridových iontů může vést k sekundárně kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň tohoto jevu je malý.

Hladiny draslíku

Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem užívání thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových skupin pacientů, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, ať již užívají či neužívají najednou více léků, cirhotičtí pacienti s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.

V těchto případech zvyšuje hypokalemie kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.

U všech případů je nutné častější sledování hladin draslíku. První měření plasmatické hladiny draslíku má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.

Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku

Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plasmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost s nediagnosti­kovaným hyperparathyro­idismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Kyselina močová

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Renální funkce a diuretika

Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu v plasmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 ^mol/l u dospělých osob).

U starších pacientů má být hodnota plasmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:

clcr = (140 – věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plasmatická hladina kreatininu

kdy: věk je vyjádřen v letech,

tělesná hmotnost v kg, plasmatická hladina kreatininu v ^mol/l

Tento vzorec odpovídá starším mužům a má být pro ženy upraven vynásobením výsledku 0,85.

Hypovolemie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu. Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí, může však dále zhoršit již preexistující poruchu funkce ledvin.

Sportovci

Sportovci si mají být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci u antidopingo­vých testů.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným komorovým úhlem

Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů, léky, které můžou vyvolat idiosynkratickou reakci, mohou mít za následek přechodnou myopii nebo akutní glaukom s uzavřeným komorovým úhlem. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným komorovým úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je okamžité ukončení užívání léku. Okamžitá léčba nebo chirurgický zákrok se zvažují, pokud zůstává nitrooční tlak nekontrolovaný. Rizikovými faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným komorovým úhlem mohou být alergie na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti trpící vzácnými dědičnými problémy intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné pro perindopril a indapamid

Nedoporučované kombinace

Lithium

Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia.

Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost

Baklofen

Zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a v případě nutnosti úprava dávky antihypertenziva.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID včetně kyseliny acetylsalicylové > 3 g/den)

Jsou-li ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními protizánětlivými léky (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné užívání inhibitorů ACE a NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, zejména u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace má být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti mají být náležitě hydratováni a je třeba zvážit sledování renálních funkcí po zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost

Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika

Zesílení antihypertenzního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Související s perindoprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, draslík šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim. Kombinace s těmito léky zvyšuje riziko hyperkalemie.

Současná léčba , je kontraindikována (viz bod 4.3)

Aliskiren

U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Nedoporučované kombinace

Aliskiren

U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality (viz bod 4.4).

Současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů pro angiotenzin

Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů pro angiotenzin spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršujících se renálních funkcí (zahrnujících akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru systému renin-angiotenzin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s antagonistou receptorů pro angiotenzin II) má být omezena na individuálně definované případy s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod 4.4).

Estramustin

Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).

Draslík šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), draslík (soli draslíku)

Hyperkalemie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní hyperkalemické účinky). Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je přesto současné použití indikováno, mají být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin draslíku v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz „Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost“.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost

Antidiabetika (inzulin, perorální antidiabetika)

Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzuliny, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení hladin krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Draslík nešetřící diuretika

U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Pravděpodobnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.

U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, musí být buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být léčba draslík nešetřícím diuretikem opět zahájena nebo musí být léčba inhibitorem ACE zahájena nízkými dávkami a postupně zvyšována.

U diuretiky léčeného městnavého srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE má být zahájena velmi nízkými dávkami, možná po redukci dávky současně podávaného draslík nešetřícího diuretika.

Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních několika týdnů léčby inhibitorem ACE.

Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton)

S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami inhibitorů ACE:

Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40%, a s předchozí léčbou inhibitory ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování předpisu dávkování v této kombinaci.

Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a porucha funkce ledvin.

Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je doporučeno na začátku léčby jednou týdně v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.

Racekadotril

O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4)

Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol)

Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

Antihypertenziva a vazodilatancia

Současné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu snížení krevního tlaku.

Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid

Současné podávání inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie (viz bod 4.4).

Anestetika

Inhibitory ACE mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik (viz bod 4.4).

Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Zvýšené riziko angioedému kvůli snížené aktivitě dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV) způsobené gliptinem u pacientů současně léčených inhibitorem ACE.

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Zlato

Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nevolnost, zvracení a hypotenze) byly vzácně hlášeny u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Související s indapamidem

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost

Léky vyvolávající torsades de pointes

Vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsades de pointes, jako jsou např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá antipsychotika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (amisulprid, sulpirid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná antipsychotika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vinkamin, methadon, astemizol, terfenadin. Je nutná prevence nízkých hladin draslíku a jejich případná korekce (sledování QT intervalu).

Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa

Zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a v případě potřeby korekce; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě digitalisem. Mají se používat nestimulační laxativa.

Digitalisové přípravky

Nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky digitalisu. Je třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost

Draslík šetřící diuretika (např. amilorid, spironolakton, triamteren)

Zatímco u některých pacientů je tato kombinace shledána prospěšnou, může se stále vyskytnout hypokalemie nebo hyperkalemie (zejména u pacientů s renálním selháním nebo diabetem). Je třeba sledovat hladiny draslíku v séru a EKG, a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Metformin

Laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívejte metformin, pokud plasmatické hladiny kreatininu překročí u mužů 15 mg/l (135 ^mol/l) a u žen 12 mg/l (110 ^mol/l).

Jodované kontrastní látky

Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.

Vápník (soli vápníku)

Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

Cyklosporin, takrolimus

Riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové podání)

Snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody vyvolaná kortikosteroidy).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

S ohledem na účinky jednotlivých složek v tomto kombinovaném přípravku na těhotenství a kojení se používání perindopril-erbuminu/indapamidu během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje. Perindopril-erbumin/indapamid je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Perindopril-erbumin/indapamid je kontraindikován v průběhu kojení. Je tedy nutné rozhodnout o přerušení kojení nebo léčby perindopril-erbuminem/inda­pamidem s přihlédnutím k významu této léčby pro matku.

Těhotenství:

Související s perindoprilem:

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.

Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi.

Související s indapamidem

Údaje o podávání indapamidu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství).

Dlouhodobá expozice thiazidům během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plasmy matky a uteroplacentární krevní perfuzi, což může vyvolat fetoplacentární ischemii a retardaci růstu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Podávání indapamidu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Perindopril/In­dapamid Mylan je kontraindikován během kojení.

Související s perindoprilem

Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje týkající se jeho použití během kojení. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Související s indapamidem

Informace o vylučování indapamidu/me­tabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné. Mohla by nastat hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu a hypokalemie. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována se snížením nebo dokonce s potlačením laktace. Indapamid je během kojení kontraindikován.

Fertilita

Společné pro perindopril a indapamid

Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samic a samců potkanů (viz bod 5.3). Žádné účinky na lidskou fertilitu se neočekávají.

4.7     Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Související s perindoprilem, indapamidem a kombinací perindoprilu a indapamidu:

Žádná z obou léčivých látek individuálně ani jako perindopril a indapamid v kombinaci nemá vliv na pozornost, ale u některých pacientů může vzniknout individuální reakce způsobená poklesem krevního tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy.

Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8   Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Podávání perindoprilu inhibuje systém renin-angiotenzin-aldosteron a vede k poklesu ztráty draslíku vyvolané indapamidem.

Hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l) je pozorována u čtyř procent pacientů léčených přípravkem perindopril-erbuminem/inda­pamidem 4 mg/1,25 mg.

Nejčastěji hlášenými pozorovanými nežádoucími účinky jsou:

• – s perindoprilem: závrať, bolest hlavy, parestezie, dysgeuzie, postižení zraku, vertigo, tinitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pruritus, vyrážka, svalové křeče a astenie;

• – s indapamidem: reakce přecitlivělosti, zvláště dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím, a makulopapulární vyrážky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

V klinických studiích a/nebo postmarketingové praxi byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazené podle následující četnosti:

Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Frekvence počítána z klinických studií, kde byly nežádoucí účinky zaznamenány ze spontánních hlášení

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vzácně bylo hlášeno zhoršení psoriázy u pacientů užívajících perindopril-erbumin/indapamid.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http: /

4.9 Předávkování

Příznaky

V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii (následkem hypovolemie). Mohou se vyskytnout poruchy metabolismu solí (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku) a vody.

Léčba

K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.

Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.

Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04.

Perindopril/In­dapamid Mylan je kombinovaný přípravek obsahující perindopril-erbumin, inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, a indapamid, chlorosulfonamidové diuretikum. Jeho farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v kombinaci.

Mechanismus účinku

Související s perindopril-erbuminem/inda­pamidem

Perindopril-erbumin/indapamid působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek.

Související s perindoprilem

Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.

Z toho vyplývá:

• snížení sekrece aldosteronu
• zvýšení plasmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu
• pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.
• vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
• snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.
• pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
• snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
• zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
• zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Související s indapamidem

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky

Související s perindopril-erbuminem/Inda­pamidem

U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje kombinace perindoprilu a indapamidu na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergické povahy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardio- graficky účinnost kombinace perindopril/in­dapamid na hypertrofii levé komory ve srovnání s enalaprilem v monoterapii.

Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI) > 120 g/m² u mužů a > 100 g/m² u žen) randomizováni buď na perindopril-erbumin 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril-erbumin 8 mg/indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno kombinací perindopril-erbumin 2 mg/indapamid 0,625 mg (oproti 20 % enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril / indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl –8,3 g/m² (95% CI (-11,5; – 5,0), p < 0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen při použití dávek perindoprilu a indapamidu vyšších, než jsou dávky perindopril-erbumin/indapamid 2 mg/0,625 mg a 4 mg/1,25 mg.

Co se týká krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl – 5,8 mmHg (95% CI (-7,9; –3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a –2,3 mmHg (95% CI (-3,6; –0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/in­dapamid.

Související s perindoprilem

Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení systolického a diastolického arteriálního krevního tlaku v poloze vleže i vestoje.

Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.

Reziduální blokáda angiotenzin-konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem 80 %.

U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez následné tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.

• V případě potřeby dochází přidáním thiazidového diuretika k synergickému aditivnímu účinku.

Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Související s indapamidem

• V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje již v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti minimální. Antihypertenzní účinek je proporcionální se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární periferní vaskulární rezistence. Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.

• neovlivňuje metabolismus lipidů: triacylglyceroly, LDL cholesterol a HDL cholesterol,
• neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Data z klinických studií pro duální blokádu systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Související s perindopril-erbuminem/inda­pamidem:

Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Související s perindoprilem

Absorpce a biologická dostupnost

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plasmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril-erbumin má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Distribuce

Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plasmy, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je 20%, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu, perindoprilátu. Kromě účinného perindoprilátu vytváří perindopril dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plasmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3–4 hodiny po podání.

Eliminace

Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas nevázané frakce je přibližně 17 hodin, což vede k ustálenému stavu během 4 dnů.

Linearita/neli­nearita

Byla prokázána lineární závislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plasmě.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.

Porucha funkce ledvin

Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu).

V případě dialýzy

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Cirhóza

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Související s indapamidem

Absorpce

Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu. Maximální plasmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání přípravku.

Distribuce

Vazba na plasmatické proteiny je 79 %.

Biotransformace a eliminace

Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí se farmakokinetické parametry nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Fixní kombinace perindoprilu a indapamidu má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem).

Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané terapeutické dávky.

Předklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický ani kancerogenní potenciál. Studie reprodukční toxicity neprokázaly embryotoxicitu ani teratogenitu, a fertilita nebyla narušena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrofobní koloidní oxid křemičitý,

laktosa,

magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa, hydrogenuhliči­tan sodný

6.2     Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4   Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5   Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v OPA/Al/PVC-Al a PVC/Aclar-Al blistrech.

Velikost balení: 14, 30, 90 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6   Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/447/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 7. 2012

Datum posledního prodloužení registrace: 20. 3. 2017

Další informace o léčivu PERINDOPRIL/INDAPAMID MYLAN 4 MG/1,25 MG

Jak se PERINDOPRIL/INDAPAMID MYLAN 4 MG/1,25 MG podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30 II

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan Ireland Limited, Dublin