PERINDOPRIL/AMLODIPIN ZENTIVA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/5 mg tablety Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/10 mg tablety

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/5 mg tablety

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající 3,338 mg perindoprilum) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající 3,338 mg perindoprilum) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg

Pomocná látka se známým účinkem: sodík.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/5 mg: Jedna tableta obsahuje 0,67 mg sodíku. Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/10 mg: Jedna tableta obsahuje 1,33 mg sodíku. Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/5 mg: Jedna tableta obsahuje 1,33 mg sodíku.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/10 mg: Jedna tableta obsahuje 1,33 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/5 mg tablety: Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 7 mm a s vyraženým označením 4/5 na jedné straně.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/10 mg tablety: Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 9,4 mm a s vyraženým označením 4/10 na jedné straně.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/5 mg tablety: Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 9,4 mm a s vyraženým označením 8/5 na jedné straně.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/10 mg tablety: Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 9,4 mm a s vyraženým označením 8/10 na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Perindopril/Am­lodipin Zentiva je indikován jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční (ICHS) u pacientů, u kterých již bylo dosaženo kontroly perindoprilem a amlodipinem podávanými současně v odpovídajících dávkách.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Užívá se jedna tableta denně, nejlépe ráno a před jídlem.

Tato fixní kombinace není vhodná pro zahajovací léčbu.

Pokud je nutná změna dávkování, lze dávku přípravku Peindopril/Am­lodipin Zentiva upravit nebo lze provést individuální titrace obou látek samostatně.

Porucha funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)

U starších osob a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto má být součástí běžného lékařského sledování časté monitorování kreatininu a draslíku.

Přípravek Perindopril/Am­lodipin Zentiva lze podávat u pacientů s clearance kreatininu > 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávek jednotlivých složek.

Užívání amlodipinu v podobných dávkách tolerují jak mladší, tak i starší pacienti stejně dobře. U starších nemocných je doporučeno běžné dávkování, ale zvyšování dávky má být prováděno opatrně. Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.

Amlodipin není dialyzovatelný.

Porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování; volba dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater mají být tito pacienti individuálně titrováni současně podávaným amlodipinem a perindoprilem jednotlivě. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se těžkou poruchou funkce jater. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater má být zahájeno podávání amlodipinu v nejnižší dávce s pomalou titrací.

Pediatrická populace

Přípravek Perindopril/Am­lodipin Zentiva se nemá podávat dětem a dospívajícím, jelikož bezpečnost a účinnost perindoprilu a amlodipinu samotného nebo jejich kombinace nebyla u dětí a dospívajících stanovena.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Perindopril

• – Hypersenzitivita na perindopril nebo kterýkoli ACE inhibitor.

• – Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.

• – Dědičný nebo idiopatický angioedém.

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• – Současné užívání přípravku Perindopril/Am­lodipin Zentiva s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

Amlodipin

• – Závažná hypotenze.

• – Hypersenzitivita na amlodipin nebo na kterékoli dihydropyridiny.

• – Šok (včetně kardiogenního šoku).

• – Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty).

• – Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva

Veškeré kontraindikace uvedené pro jednotlivé složky platí také pro fixní kombinaci přípravku Perindopril/Am­lodipin Zentiva.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Veškerá níže uvedená upozornění vztahující se ke každé jednotlivé složce, jak je uvedeno níže, platí rovněž pro fixní kombinaci přípravku Perindopril/Am­lodipin Zentiva.

Perindopril

Zvláštní upozornění

Hypersenzitivi­ta/angioneuro­tický edém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takových případech musí být přípravek Perindopril/Am­lodipin Zentiva okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém související s edémem hrtanu může být fatální. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení intenzivní léčby. Ta by měla zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient mají zůstat pod pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl dignostikován vyšetřeními včetně CT vyšetření břicha, ultrazvuku nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha (viz bod 4.8).

Souběžné užívání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní) (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí sulfátu dextranu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Anafylaktoidní­reakce během desenzibilizace

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo takovým reakcím zamezeno dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Neutropenie/A­granulocytóza/Trom­bocytopenie/A­nemie

U pacientů užívajících inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anemie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenním vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Těhotenství

Léčba inhibitory ACE nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitory ACE považováno za nezbytné, mají pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Opatření pro použití

Hypotenze

Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u pacientů s hypertenzí bez komplikací a s větší pravděpodobností se objeví u pacientů s volumovou deplecí způsobenou např. léčbou diuretiky, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze má být v průběhu léčby přípravkem Perindopril/Am­lodipin Zentiva pečlivě monitorován krevní tlak, renální funkce a hladina sérového draslíku. Podobná opatření se vztahují i na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž by výrazná hypotenze mohla vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile se krevní tlak zvýší po doplnění objemu tekutin.

Aortální a mitrální stenóza/hyper­trofická kardiomyopatie

Stejně jako i jiné inhibitory ACE má být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí výtokové části levé komory, jako je např. aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin

V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučena individuální titrace dávky jednotlivých komponent. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).

U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V takových situací může být zaznamenáno obvykle reverzibilní akutní renální selhání.

U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitární ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renální nedostatečnosti. U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného pre-existujícího renovaskulárního onemocnění došlo k obvykle mírnému a přechodnému zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, zvláště pokud byl perindopril podáván současně s diuretikem. Toto je pravděpodobnější u pacientů s pre-existujícím renálním poškozením.

Jaterní selhání

Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem začínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až ve fulminantní hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, mají ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Rasa

Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.

Kašel

Při používání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být vzat do úvahy při diferenciální diagnostice kašle.

Operace/anestezie

U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami vyvolávajícími hypotenzi může perindopril/am­lodipin blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba má být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.

Hyperkalemie

Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršení renálních funkcí, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium-šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku nebo náhražek solí obsahujících draslík; nebo pacienti používající jiné léky spojené se zvýšením draslíku v séru (např. heparin, kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol). Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo náhražek solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání perindoprilu a jakékoli z výše uvedených látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a časté monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).

Diabetici

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě monitorována glykemie (viz bod 4.5).

Amlodipin

Opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání

Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině užívající placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním selháním podávány s opatrností z důvodu možného zvýšení rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Porucha funkce jater

Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu by proto mělo být zahájeno na spodní hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti jak na začátku léčby, tak při zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a pečlivé sledování.

Starší pacienti

U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2).

Selhání ledvin

Amlodipin může být u těchto pacientů užíván v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce. Amlodipin není dialyzovatelný.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva

Veškerá výše uvedená upozornění vztahující se ke každé jednotlivé složce platí rovněž pro fixní kombinaci přípravku Perindopril/Am­lodipin Zentiva.

Interakce

Současné užívání přípravku Perindopril/Am­lodipin Zentiva s lithiem, kalium šetřícími diuretiky nebo doplňky draslíku, nebo dantrolenem není doporučeno (viz bod 4.5).

Upozornění na pomocné látky

Tento léčivý prípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perindopril

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) při kombinovaném užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí výskytu nežádoucích účinků jako je hypotenze, hyperkalémie a pokles renální funkce (včetně akutního renálního selhání) oproti užívání jednotlivé složky působící na RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Současná léčba není doporučena

Kalium-šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo draslík obsahující náhražky soli

Ačkoliv sérový draslík zůstává obvykle v rozmezí normálních hodnot, u některých pacientů léčených perindoprilem se může objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík, mohou vyvolat významný vzestup hladiny sérového draslíku. Proto se kombinace perindoprilu s výše uvedenými přípravky nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání indikováno vzhledem k prokázané hypokalemii, je třeba užívat s opatrností a často monitorovat hladiny draslíku v séru.

Lithium

Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a jeho toxicity. Komibnace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace nezbytná, je doporučeno pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).

Estramustin

Riziko zvýšení nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).

Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové > 3 g/den

Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních antiflogistik (např. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující zhoršenou funkcí ledvin. Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a poté v pravidelných intervalech.

Antidiabetika (inzuliny, perorální sulfonamidová antidiabetika)

Podávání inhibitorů ACE může zvýšit hypoglykemický účinek u diabetiků léčených inzulinem nebo sulfonamidovými antidiabetiky. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (pravděpodobně zlepšením glukózové tolerance vedoucí ke snížení potřeby inzulinu).

Racekadotril

O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4)

Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol)

Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost

Diuretika

U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít po zahájení léčby inhibitorem ACE k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně se zvyšujícími dávkami perindoprilu.

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.

Zlato

Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně hlášeny u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Amlodipin

Současná léčba není doporučena

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu rizika hyperkalemie je doporučeno se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost

Induktory CYP3A4

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Inhibitory CYP3A4

Při současném užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může dojít k významnému zvýšení expozice amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Doporučuje se pečlivé klinické sledování pacientů a může být nutné upravit dávku.

Takrolimus

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi, avšak farmakokinetický mechanizmus této interakce není zcela objasněn. Aby se vyloučila toxicita takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorování hladin takrolimu v krvi a úpravu dávkování takrolimu v případě potřeby.

Cyklosporin

U zdravých dobrovolníků ani u dalších populaci nebyly provedeny žádné studie interakcí cyklosporinu s amlodipinu. Výjimku tvořili pacienti po transplantaci ledvin, kde byl pozorován variabilní nárůst (průměr 0 % – 40 %) minimálních koncentrací cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledvin, kteří užívají amlodipin, má být věnována zvýšená pozornost monitoringu hladin cyklosporinu. V případě potřeby má být dávka cyklosporinu snížena.

Simvastatin

Při současném podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu došlo k 77% nárůstu expozice simvastatinu ve srovnání s podáváním samotného simvastatinu. Pro pacienty užívající amlodipin je limitní dávka simvastatinu 20 mg denně.

Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnostmi.

Další kombinace

V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo warfarinu.

Užívání amlodipinu s grapefruitem nebo s grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což může vést k zesílení efektu přípravku na snižování krevního tlaku.

Perindopril/Am­lodipin Zentiva

Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost

Baklofen

Zvýšený antihypertenzní účinek. Je nezbytné sledovat krevní tlak a přizpůsobit dávku antihypertenziva, pokud je to nutné.

Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost

Antihypertenziva (jako jsou betablokátory) a vazodilatancia

Současné použití těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu a amlodipinu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku, a proto musí být zvažováno s opatrností.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid

Snížení antihypertenzivního účinku (retence solí a vody působením kortikosteroidů).

Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)

Zvýšení antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

Amifostin

Může zesílit antihypertenzivní účinek amlodipinu.

Tricyklická antidepresiva/an­tipsychotika/a­nestetika

Zvýšení antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Užívání přípravku Perindopril/Am­lodipin Zentiva se vzhledem k účinkům jeho jednotlivých složek nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Perindopril/Am­lodipin Zentiva je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Užívání přípravku Perindopril/Am­lodipin Zentiva během kojení není doporučeno. Při rozhodnutí o tom, zda nepokračovat v kojení nebo v léčbě přípravkem Perindopril/Am­lodipin Zentiva má být zvážena důležitost terapie pro matku.

Těhotenství

Perindopril

Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologická evidence s ohledem na riziko teratogenity následkem expozice inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství není přesvědčivá; avšak malé zvýšení rizika nemůže být vyloučeno. Není-li pokračování léčby inhibitory ACE považováno za nezbytné, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je totiž známo, že vystavení plodu inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru indukuje u lidí fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by byl od druhého trimestru těhotenství inhibitor ACE užíván, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky.

Kojenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, by měli být důkladně sledováni kvůli hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Perindopril

Nejsou k dispozici žádné údaje vztahující se k používání perindoprilu během kojení, kojícím ženám se proto nedoporučuje užívat perindopril a má být upřednostněna alternativní léčba s lépe objasněným bezpečnostním profilem, obzvláště pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené děti.

Amlodipin

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3 – 7 % (max. 15%) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat v léčbě amlodipinem či ne, nebo zda pokračovat v kojení má být závislé na úvaze o přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku perindoprilu/am­lodipinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Amlodipin může mít mírný nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající přípravek Perindopril/Am­lodipin Zentiva trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, může být jejich schopnost reagovat narušena. Opatrnost je doporučována zejména na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během klinických studií s perindoprilem a/nebo amlodipinem podávanými samostatně a jsou řazeny podle klasifikace MedDRA tříd orgánových systémů a podle následující četnosti: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

U lidí nejsou žádné informace o předávkování kombinací perindopril/am­lodipin.

U amlodipinu jsou zkušenosti se záměrným předávkováním u člověka omezené.

Symptomy

Podle dostupných informací by mohlo předávkování vést k mohutné periferní vazodilataci a možné reflexní tachykardii. Byly hlášeny případy výrazné a pravděpodobně protrahované systémové hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním zakončením.

Opatření

Klinicky významná hypotenze způsobená předávkováním amlodipinem si vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, a to včetně častého monitorování srdečních a respiračních funkcí; dolní končetiny je třeba zvednout a velkou pozornost je nutno věnovat objemu cirkulujících tekutin a objemu vylučované moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku může pomoci některý z vazokonstrikčních léků s podmínkou, že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být výhodné pro reverzi účinků blokády kalciových kanálů.

V některých případech může mít význam výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků podání aktivního uhlí do 2 hod. po podání 10 mg amlodipinu snížilo absorpční rychlost amlodipinu. Jelikož se amlodipin silně váže na proteiny, dialýza se nezdá být přínosná.

Informace o předávkování perindoprilem u lidí jsou velmi omezená.

Symptomy

Symptomy související s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, poruchy elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.

Opatření

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud nastane hypotenze, má být pacient umístěn do šokové pozice. Je-li to možné, lze též zvážit léčbu infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Terapie kardiostimulátorem je indikována při bradykardii rezistentní na léčbu. Je třeba nepřetržitě monitorovat životní funkce, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů

ATC kód: C09BB04

Perindopril

Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym – ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku, a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Hypertenze

Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: lehké, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického krevního tlaku jak vleže, tak vstoje.

Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Ke zvýšení průtoku krve ledvinami dochází pravidelně, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) zůstává obvykle nezměněna.

Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4–6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin: účinek při minimální účinnosti představuje přibližně 87–100 % účinku v době maximální účinnosti. Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během měsíce a účinek přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu. Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:

Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.

Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených perindopril-erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní k 10 mg perindopril-argininu) (n = 6 110) nebo placebem (n = 6 108).

Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických známek srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.

Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) v primárním cílovém parametru ve srovnání s placebem.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinu (blokátor pomalých kalciových kanálů nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje tak membránový transport kalciových iontů do hladkého svalstva srdce a cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny.

Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je však známo, že amlodipin omezuje celkovou ischemickou zátěž srdečního svalu dvěma mechanismy:

• 1) Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“), proti němuž musí srdce krev pumpovat. Srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení vede ke snížení spotřeby energie a kyslíku.

• 2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních artérií a koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u pacientů

s koronárními arteriálními spasmy (Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris) zvyšuje přívod kyslíku do srdečního svalu.

U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jedenkrát denně došlo ke klinicky signifikantnímu snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak vleže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu účinku nedochází při podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jedenkrát denně prodlužuje období tolerance tělesné zátěže a zpomaluje nástup anginózní bolesti a čas na 1mm depresi segmentu ST na EKG, snižuje se jak frekvence výskytu záchvatů anginy, tak spotřeba tablet glycerol-trinitrátu.

S podáváním amlodipinu nebyly spojovány žádné nežádoucí metabolické účinky nebo změny plazmatických koncentrací lipidů a použití amlodipinu je tak možné u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)

Účinnost amlodipinu v preventivních klinických studiích u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (CAMELOT) u 1 997 pacientů. Kromě standardního podávání statinů, beta-blokátorů, diuretik a kyseliny acetylsalicylové bylo u 663 pacientů léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 pacientů bylo léčeno 10–20 mg enalaprilu a 655 pacientů bylo léčeno placebem po dobu dvou let. Klíčové výsledky účinnosti jsou popsány v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční je spojena s nižším počtem hospitalizací pacientů z důvodu anginy pectoris a revaskularizací.

Tabulka1. Incidence signifikantních klinických výsledků studie CAMELOT

Zkratky: MSS-městnavé srdeční selhání, IS-interval spolehlivosti, IM-infarkt myokardu, TIA-tranzitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním

Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie založené na výsledcích zátěžového testu u pacientů se srdečním selháním třídy II-IV podle klasifikace NYHA ukázaly, že podávání amlodipinu nevede ke zhoršení klinického stavu hodnoceného tolerancí fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory ani klinické symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy III-IV podle klasifikace NYHA, kteří dostávali digoxin, diuretika a ACE inhibitory ukázala, že podávání amlodipinu nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity u srdečního selhání.

• V pokračující dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) u pacientů léčených amlodipinem se srdečním selháním třídy III-IV podle klasifikace NYHA bez klinických známek nebo objektivních nálezů naznačujících nebo svědčících pro ischemickou chorobu, kteří dostávali stabilní dávky inhibitorů ACE, digitalisu a diuretik, neměl amlodopin na celkovou kardiovaskulární mortalitu vliv. U stejné populace byl amlodipin spojován se zvýšením počtem hlášení plicního edému.

Léčba v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality (ALLHAT), byla navržena pro srovnání novějších lékových terapií: amlodipinu v dávce 2,5 – 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinoprilu v dávce 10 – 40 mg/den (ACE inhibitor) jako léků první volby, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 – 25 mg/den u pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí.

Bylo randomizováno celkem 33 357 hyperten­zních pacientů ve věku 55 let nebo starších a sledováno po průměrnou dobu 4,9 let. Pacienti měli nejméně jeden přidružený rizikový faktor ischemické choroby srdeční a to včetně předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody > 6 měsíců před zařazením do studie nebo zjištěného jiného kardiovaskulárního onemocnění (celkově 51,5 %), diabetes typu 2 (36,1 %), hladiny cholesterolu HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), elektrokardiogramem nebo echokardiografií diagnostikované hypertrofie levé komory srdeční (20,9 %), kouření v době studie (21,9 %).

Primární cílový parametr byl složený z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu myokardu.

• V primárním cílovém parametru nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90 – 1,07) p = 0,65). Mezi sekundárními sledovanými cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) signifikantně vyšší ve skupině amlodipinu než ve skupině chlortalidonu (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38 (95% CI [1,25 – 1,52] p < 0,001)). Avšak v mortalitě z jakékoliv příčiny nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu. RR 0,96 (95% CI [0,89 – 1,02] p = 0,20).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu obsažených v léčivém přípravku Perindopril/Am­lodipin Zentiva se signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.

Perindopril

Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během 1 hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny. Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto má být perindopril užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Mezi dávkou perindoprilu a jeho plazmatickou koncentrací byla prokázána lineární závislost.

Distribuční objem je přibližně 0,2 l/kg u nenavázaného perindoprilátu. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny je 20 %, hlavně na angiotenzin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.

Perindoprilát je eliminován močí a terminální poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po 4 dnech v rovnovážný stav.

Eliminace perindoprilátu je snížená u starších osob a rovněž u pacientů se srdečním či renálním selháním (viz bod 4.2). Běžné lékařské sledování proto bude zahrnovat i časté monitorování kreatininu a draslíku. Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je u pacientů s cirhózou modifikovaná: jaterní clearance prvotní mateřské molekuly se snižuje o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu ale sníženo není, proto úprava dávkování tudíž není nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin

Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo mezi 6 – 12 hodinami po podání. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu se váže na plazmatické proteiny. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Konečný plazmatický poločas vylučování je 35–50 hodin a odpovídá podání jedné denní dávky. Amlodipin je rozsáhle metabolizován játry na neaktivní metabolity, 10 % amlodipinu v nezměněné formě a 60 % metabolitů je vyloučeno močí.

Použití u starších osob: Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace amlodipinu je u starších i mladších osob podobná. Clearance amlodipinu má u starších nemocných tendenci se snižovat, proto u těchto osob dochází ke vzestupu AUC a eliminačního poločasu.

Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater: velmi omezené klinické údaje jsou dostupné vzhledem k podávání amlodipinu u pacientů s jaterním poškozením. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearence amlodipinu vedoucí k delšímu poločasu a zvýšení AUC o přibližně 40 – 60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.

V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Amlodipin

Reprodukční toxicita

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění termínu porodu, prodloužení trvání porodu a snížení přežití mláďat při dávkách asi 50krát vyšších než je maximální doporučená dávka u lidí přepočtená na mg/kg.

Poruchy fertility

U potkanů neměla léčba amlodipinem žádný vliv na jejich plodnost (u samců 64 dní a u samic 14 dní před početím) a to v dávkách 10 mg/kg/den (což je 8násobně* vyšší dávka, než je maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg přepočtená na mg/m²). V jiné studii na potkanech byl samcům podáván amlodipin-besilát po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s dávkováním u lidí přepočteným na mg/kg a bylo pozorováno snížení plazmatických hladin testosteronu a folikuly stimulujícího hormonu a stejně tak i snížení hustoty spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita

U potkanů a myší, kterým byl v průběhu dvou let v potravě podáván amlodipin v koncentracích pro dosažení hladin denního dávkování 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla prokázána žádná kancerogenita. Nejvyšší dávka (pro myši podobné, pro potkany dvakrát* vyšší, než je doporučené klinické dávkování 10 mg přepočteno na mg/m²) byla blízká maximální tolerované dávce pro myši, ale ne pro potkany.

Studie mutagenity neprokázaly žádný účinek závislý na léku na genové ani na chromozomální úrovni. *na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa

Dihydrát hydrogenfosfo­rečnanu vápenatého

Sodná sůl kroskarmelosy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

AlAl blistr (OPA/Al/PVCAl)

Velikost balení: 30, 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37, Praha 10 – Dolní Měcholupy, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/5 mg tablety: 58/647/16-C

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 4 mg/10 mg tablety: 58/648/16-C

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/5 mg tablety: 58/649/16-C

Perindopril/Am­lodipin Zentiva 8 mg/10 mg tablety: 58/650/16-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 9. 2017

Další informace o léčivu PERINDOPRIL/AMLODIPIN ZENTIVA

Jak se PERINDOPRIL/AMLODIPIN ZENTIVA podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111