Pepaxti 20 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pepaxti 20 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 20 mg melfalan-flufenamidu (jako hydrochlorid).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát).

Lyofilizovaný bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pepaxti je indikován v kombinaci s dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří již podstoupili nejméně tři předchozí linie léčby, jejichž onemocnění je refrakterní vůči alespoň jednomu inhibitoru proteazomu, jedné imunomodulační látce a jedné monoklonální protilátce anti-CD38 a u nichž byla prokázána progrese onemocnění při poslední léčbě nebo po ní.

U pacientů s předchozí autologní transplantací kmenových buněk má být doba do progrese nejméně 3 roky po transplantaci (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Pepaxti musí být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mnohočetného myelomu.

Dávkování

Doporučená počáteční dávka přípravku Pepaxti je 40 mg 1. den každého 28denního léčebného cyklu. U pacientů s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší je doporučená počáteční dávka 30 mg 1. den každého 28denního cyklu. Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1).

Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního léčebného cyklu. U pacientů ve věku 75 let a starších činí doporučená dávka dexamethasonu 20 mg. Další informace týkající se podávání dexamethasonu jsou uvedeny v bodě 5.1 a v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úprava dávky z důvodu nežádoucích účinků

Pokud je počet neutrofilů nižší než 1 x 10⁹/l nebo pokud je počet krevních destiček nižší než 50 x 10⁹/l, je nutné přípravek Pepaxti vysadit.

Doporučené snížení dávky a úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků přípravku Pepaxti jsou uvedeny v tabulce 1 a tabulce 2.

Tabulka 1: Doporučené snížení dávky v případě nežádoucích účinků přípravku Pepaxti

Podáváno intravenózně 1. den každého 28denního cyklu. Úpravy dávky viz tabulka 2

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků přípravku Pepaxti

(Klasifikace nežádoucího účinku podle CTCAE v 5.0)

Doporučené souběžné léčivé přípravky

Je třeba zvážit, zda za účelem snížení rizika infekcí nemá být podávána souběžná profylaktická léčba antimikrobiálními látkami (viz bod 4.8).

Antiemetika je třeba podávat před léčbou přípravkem Pepaxti a během ní podle uvážení lékaře a v souladu s místní praxí (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) nad 45 ml/min/1,73 m² není úprava dávky přípravku Pepaxti nutná. U pacientů s eGFR 30-45 ml/min/1,73 m² se doporučuje dávka 30 mg. U pacientů s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by podpořily doporučení ohledně dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky přípravku Pepaxti (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by podpořily doporučení ohledně dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Pepaxti u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Pepaxti je určen k intravenóznímu podání.

Přípravek Pepaxti má být podáván formou 30minutové infuze periferním žilním vstupem nebo centrálním žilním vstupem, jako je periferně zavedený centrální katétr (peripherally inserted central catheter, PICC) nebo tunelizovaný centrální žilní katétr. Pokud je přípravek podáván periferním vstupem, doporučuje se žíly pro infuzi střídat. Dojde-li k extravazaci, je třeba podávání okamžitě ukončit a použít centrální žilní linku.

Přípravek Pepaxti musí před podáním rekonstituovat a naředit zdravotnický pracovník. Infuze naředěného roztoku musí být zahájena do 60 minut od zahájení počáteční rekonstituce nebo musí být umístěna do chladničky do 30 minut od zahájení počáteční rekonstituce.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Melfalan-flufenamid může způsobit lokální poškození tkáně. Pokud dojde k extravazaci, nemá být infuzován přímo do periferní žíly (viz bod 4.2).

Trombocytopenie

Přípravek Pepaxti může způsobit trombocytopenii. V klinických studiích byla trombocytopenie hlášena často (včetně sníženého počtu krevních destiček) (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že trombocytopenie může zvyšovat riziko závažných krvácivých příhod, pacienti mají být poučeni, aby v případě výskytu známek nebo příznaků krvácení a tvorby modřin kontaktovali lékaře.

Počty krevních destiček mají být sledovány na počátku léčby, v průběhu léčby a dle klinické potřeby. Během prvních dvou měsíců léčby je třeba pacienty sledovat častěji. Přípravek Pepaxti nemá být podáván, pokud je počet krevních destiček nižší než 50 x 10⁹/l. Léčba má být pozastavena, dokud počet krevních destiček nedosáhne hodnoty 50 x 10⁹/l nebo vyšší (bez nedávných transfuzí), následně má léčba pokračovat v dávce nižší o jednu úroveň. Dávkování a/nebo dávkovací schéma je třeba upravit podle známek a příznaků krvácení (viz bod 4.2). Léčba trombocytopenie transfuzemi a/nebo jinou léčbou má být považována za klinicky indikovanou.

Neutropenie

Přípravek Pepaxti může způsobit neutropenii. V klinických studiích byla často hlášena neutropenie (včetně sníženého počtu neutrofilů) (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že neutropenie může zvyšovat riziko infekcí, pacienti mají být poučeni, aby v případě výskytu známek nebo příznaků infekce kontaktovali lékaře.

Počet neutrofilů má být sledován na počátku léčby, v průběhu léčby a dle klinické potřeby. Během prvních dvou měsíců léčby je třeba pacienty sledovat častěji. Přípravek Pepaxti nemá být podáván, pokud je absolutní počet neutrofilů nižší než 1 × 10⁹/l. Léčba má být pozastavena, dokud absolutní počet neutrofilů nedosáhne hodnoty 1 × 10⁹/l nebo vyšší, následně má léčba pokračovat v dávce nižší

o jednu úroveň. Dávkování a/nebo dávkovací schéma je třeba upravit podle známek a příznaků infekce (viz bod 4.2). Léčba neutropenických pacientů hematopoetickými růstovými faktory a/nebo profylaktickými antimikrobiálními látkami má být považována za klinicky indikovanou (viz bod 4.2).

Anémie

V klinických studiích byla často hlášena anémie (viz bod 4.8). Počty červených krvinek mají být monitorovány na počátku léčby, v průběhu léčby a dle klinické potřeby. Během prvních dvou měsíců léčby je třeba pacienty sledovat častěji. Léčba anémie transfuzemi a/nebo erytropoetinem má být považována za klinicky indikovanou.

Infekce

Přípravek Pepaxti může způsobit infekce, včetně infekcí stupně ≥ 3, jako je pneumonie a infekce horních cest dýchacích (viz bod 4.8). Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví známky infekce. Léčba infekcí antimikrobiálními látkami má být považována za klinicky indikovanou.

Gastrointestinální příhody

Nauzea a průjem jsou velmi časté a zvracení je v průběhu léčby přípravkem Pepaxti časté (viz bod 4.8). Před infuzí melfalan-flufenamidu a během ní je třeba zvážit profylaxi antiemetiky (viz bod 4.2).

Tromboembolické příhody

U pacientů léčených přípravkem Pepaxti v kombinaci s dexamethasonem byly pozorovány žilní tromboembolické příhody (viz bod 4.8). Pacienty se známými rizikovými faktory tromboembolické nemoci, včetně předchozí trombózy, je třeba pečlivě sledovat. O přijetí profylaktických opatření má být rozhodnuto po pečlivém posouzení základních rizikových faktorů u daného pacienta, včetně výskytu trombocytopenie. U vysoce rizikových pacientů lze zvážit antitrombotickou profylaxi.

Mutagenita

Melfalan, metabolit melfalan-flufenamidu, je u zvířat mutagenní a u pacientů léčených melfalanem byly pozorovány chromozomové aberace.

Kancerogenita

Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastický syndrom (MDS)

U pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni přípravkem Pepaxti, se vyskytla AML a MDS (viz bod 4.8). Při zvažování použití melfalan-flufenamidu musí být leukemogenní riziko vyváženo potenciálním terapeutickým přínosem. Pacienti mají být před léčbou a v jejím průběhu pečlivě sledováni z hlediska výskytu AML a MDS.

Druhé primární malignity (DPM)

Použití alkylačních látek bylo spojeno s rozvojem DPM a DPM byly hlášeny také po použití přípravku Pepaxti, viz bod 4.8. Pokud se metabolit melfalan-flufenamid používá v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem a v menší míře v kombinaci s thalidomidem a prednisonem, je spojován se zvýšeným rizikem solidní DPM u starších pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem. Melfalan-flufenamid není indikován v kombinaci s lenalidomidem nebo thalidomidem. Před léčbou a v jejím průběhu mají být pacienti pečlivě sledováni pro možný výskyt DPM.

Předchozí autologní transplantace kmenových buněk

Používání přípravku Pepaxti se nedoporučuje u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění do 36 měsíců po ASCT (viz bod 4.1). To vychází z výsledků studie OP-103 (OCEAN), randomizované studie fáze 3 u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem po 2 až 4 liniích předchozí léčby a refrakterním na lenalidomid a poslední linii léčby. Z post-hoc analýzy vyplynulo, že u pacientů léčených melfalan-flufenamidem / dexamethasonem, u kterých došlo k progresi onemocnění méně než 36 měsíců po ASCT, byla doba přežití nižší než u srovnávacího ramena s pomalidomidem/dexamethasonem, přičemž medián OS činil 15,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 11,9; 20,5; n = 101) ve srovnání s 28,7 měsíce (95% CI: 20,2, 34,1; n = 101), v uvedeném pořadí. U pacientů, kteří v minulosti nepodstoupili ASCT nebo u nichž došlo k progresi onemocnění po více než 36 měsících od ASCT, byl medián OS 23,6 měsíce (95% CI: 18,9, 28,0; n = 145) u pacientů léčených melfalan-flufenamidem / dexamethasononem ve srovnání s 19,8 měsíce (95% CI: 12,6; 26,5; n = 148) v rameni pomalidomid/dexamethason.

Myeloablativní přípravný režim

Účinnost a bezpečnost přípravku Pepaxti v dávkách požadovaných pro myeloablaci nebyla u člověka studována. Přípravek Pepaxti se nemá používat v rámci přípravné léčby před transplantací kmenových buněk.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce ledvin se může vyskytnout suprese kostní dřeně, mají být tito pacienti pečlivě monitorováni. U pacientů s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² nejsou k dispozici dostatečné údaje na podporu doporučení dávky (viz bod 4.2).

Živé oslabené (atenuované) vakcíny

U pacientů očkovaných oslabenými živými vakcínami bylo v souvislosti s metabolitem melfalanem popsáno riziko závažného onemocnění, které může vést k úmrtí. Toto riziko stoupá u pacientů imunosuprimovaných v důsledku základního onemocnění. Pokud taková vakcína existuje, má být použita inaktivovaná vakcína nebo vakcína na bázi mRNA.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s melfalan-flufenamidem. Na základě dostupných údajů in vitro a klinických údajů existuje u melfalan-flufenamidu nízké riziko farmakokinetických nebo farmakodynamických lékových interakcí (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Stejně jako u všech cytotoxických léčivých přípravků mají pacienti i pacientky používající melfalan-flufenamid používat účinné a spolehlivé antikoncepční metody až po dobu šesti měsíců po ukončení léčby.

Těhotenství

Údaje o podávání melfalan-flufenamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech s metabolitem melfalan-flufenamidu melfalanem prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem ke genotoxickým vlastnostem a strukturní podobnosti melfalan-flufenamidu se známými teratogenními sloučeninami je možné, že melfalan-flufenamid může vyvolat vrozené malformace u potomků léčených pacientek. Melfalan-flufenamid se nemá používat v těhotenství, pokud klinický stav ženy léčbu melfalan-flufenamidem nevyžaduje.

Kojení

Není známo, zda se melfalan-flufenamid nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem ke svým genotoxickým vlastnostem je melfalan-flufenamid během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Očekává se, že melfalan-flufenamid, stejně jako jiné látky s alkylačními vlastnostmi, potlačí funkci vaječníků u premenopauzálních žen, což u velkého počtu pacientek vede k amenoree. Studie na zvířatech prokázaly, že melfalan-flufenamid může mít nežádoucí účinky na spermatogenezi (viz bod 5.3). Proto je možné, že melfalan-flufenamid může vyvolat dočasné nebo trvalé nežádoucí účinky na mužskou fertilitu. Před léčbou se doporučuje kryokonzervace spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pepaxti má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je možné, že některé nežádoucí účinky melfalan-flufenamidu, jako jsou závratě a nauzea, mohou tuto schopnost ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Pepaxti v kombinaci s dexamethasonem byla hodnocena u 491 pacientů s mnohočetným myelomem, včetně 147 pacientů s triple-refrakterním onemocněním, kteří již podstoupili nejméně tři předchozí linie léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou trombocytopenie (83 %), neutropenie (72 %), anémie (66 %), nauzea (21 %), průjem (19 %) a horečka (19 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou pneumonie (11 %), trombocytopenie (5 %) a infekce dýchacích cest (4 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce 3 jsou shrnuty nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Pepaxti. Údaje odrážejí expozici přípravku Pepaxti podávaného samostatně 13 pacientům a v kombinaci s dexamethasonem 478 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou popsány pomocí termínů MedDRA.

Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé kategorie frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle snižující se závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem Pepaxti v klinických studiích

¹ Sepse zahrnuje případy sepse, escherichiové sepse, bakteriální sepse a urosepse. ² Pneumonie zahrnuje tyto případy: pneumonii, pneumonii způsobenou Pneumocystis

jirovecii, pneumonii způsobenou onemocněním COVID-19, chřipkovou pneumonii a virovou pneumonii.

³ Infekce dýchacích cest zahrnuje případy infekce dýchacích cest, virové infekce

dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích, virové infekce horních cest dýchacích, bronchitidu, virovou bronchitidu a infekce dolních cest dýchacích.

⁴ Trombocytopenie zahrnuje případy trombocytopenie a poklesu počtu krevních

destiček.

⁵ Neutropenie zahrnuje případy, kdy došlo k neutropenii a poklesu počtu neutrofilů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Trombocytopenie

Trombocytopenie byla hlášena u 83 % pacientů, trombocytopenie stupně 3/4 byla hlášena u 74 % pacientů léčených přípravkem Pepaxti. U 33 % pacientů došlo během prvního léčebného cyklu k trombocytopenii stupně 3/4. Medián doby do nástupu trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byl 43 dnů od první dávky. Trombocytopenie stupně 3/4 vedla ke zpoždění při podávání dávky, snížení dávky a ukončení podávání přípravku Pepaxti u 41 %, 23 % a 12 % pacientů, v uvedeném pořadí.

Krvácení

Krvácení jakéhokoliv stupně závažnosti bylo hlášeno u 21 % pacientů. Krvácení stupně 3 bylo hlášeno u 2 % pacientů a stupně 4 u <1 % pacientů. Nejčastěji hlášeným krvácením byla epistaxe, postihující 6 % pacientů, a nespecifikovaný hematom, postihující 2 % pacientů. Krvácení, které začalo v cyklu souběžně s trombocytopenií stupně 3/4, bylo hlášeno u 14 % pacientů.

Neutropenie

Neutropenie byla hlášena u 72 % pacientů, neutropenie stupně 3/4 byla hlášena u 66 % pacientů léčených přípravkem Pepaxti. U 38 % pacientů došlo během prvního léčebného cyklu k neutropenii stupně 3/4. Medián doby do nástupu neutropenie stupně 3 nebo 4 byl 22 dnů od první dávky.

Neutropenie stupně 3/4 vedla k opoždění dávky, snížení dávky a vysazení dávky přípravku Pepaxti u 26 %, 9 % a 4 % pacientů, v uvedeném pořadí.

Infekce se objevily v cyklu souběžně s neutropenií stupně 3/4 u 21 % pacientů. Klinicky významné infekce (stupeň 3 nebo vyšší) byly hlášeny u 8 % pacientů se souběžnou neutropenií stupně 3–4. Febrilní neutropenie byla hlášena u 4 % pacientů.

Infekce

Všichni pacienti v cílové populaci jsou vzhledem ke svému imunodeficitnímu stavu ohroženi infekcemi. Myelosuprese a imunosupresivní účinky, které indukuje melfalan-flufenamid, mohou usnadnit rozvoj infekcí, které mohou v nejtěžších případech vést k úmrtí. Užitečné může být přijetí profylaktických opatření, jako je podávání antimikrobiálních látek (viz bod 4.2). U pacientů léčených přípravkem Pepaxti se vyskytl nějaký typ infekce u 52 % pacientů. Nejčastějšími typy infekcí jsou pneumonie a jiné infekce dýchacích cest.

Anémie

Anémie byla hlášena u 66 % pacientů, anémie stupně 3 byla hlášena u 41 % pacientů a anémie stupně 4 byla hlášena u 1 % pacientů léčených přípravkem Pepaxti.

Druhé primární malignity

Alkylační látky jsou spojovány s rozvojem MDS, AML a dalších druhých primárních malignit. Rozvoj MDS a AML u pacientů léčených přípravkem Pepaxti v klinických studiích byl méně častý. Byl hlášen také nízký počet dalších druhých primárních malignit, přičemž nejčastější z nich byl bazocelulární karcinom a spinocelulární karcinom.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je pravděpodobné, že se objeví gastrointestinální příhody, jako je nauzea a zvracení, a hematologické příhody v důsledku suprese kostní dřeně. Pacient má být sledován s ohledem na jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků, včetně kompletního krevního obrazu jednou týdně po dobu nejméně 4 týdnů a v případě potřeby má být zahájena vhodná podpůrná léčba, jako je krevní transfuze, antimikrobiální látky a/nebo hematopoetické růstové faktory. Proti melfalan-flufenamidu není známo žádné antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA10

Mechanismus účinku

Melfalan-flufenamid je peptidový konjugovaný alkylační lék. Lék se skládá z dipeptidu a alkylační složky skupiny analogů dusíkatého yperitu. Lipofilní intaktní peptidový konjugát se prostřednictvím pasivního transportu rychle distribuuje do buněk, kde se naváže a je katalyzován esterázami a peptidázami na metabolit melfalan. Podobně jako v případě jiných dusíkatých yperitových léčiv se na protinádorové aktivitě melfalan-flufenamidu podílí příčná vazba mezi řetězci DNA. V buněčných testech melfalan-flufenamid inhiboval proliferaci a indukoval apoptózu hematopoetických nádorových buněk. Zachovalá cytotoxická aktivita byla prokázána v buňkách mnohočetného myelomu s chybějící nebo narušenou funkcí p53. Melfalan-flufenamid vykazoval synergickou cytotoxicitu s dexamethasonem u melfalan rezistentních a nerezistentních buněčných linií mnohočetného myelomu.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziologie srdce

Ve schválené dávce melfalan-flufenamid v žádném klinicky významném rozsahu neovlivňuje parametry EKG, tj. PR interval, QRS interval ani QTc interval.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost melfalan-flufenamidu v kombinaci s dexamethasonem byla hodnocena v multicentrické jednoramenné studii HORIZON u 157 pacientů s relabujícím-refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM). Celkem 157 pacientů dostávalo 1. den melfalan-flufenamid v dávce 40 mg a dexamethason v dávce 40 mg (20 mg u pacientů ve věku ≥ 75 let) 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. 110 pacientů mělo mnohočetný myelom, který byl refrakterní vůči alespoň jednomu inhibitoru proteazomu, nejméně jednomu imunomodulačnímu přípravku a anti-CD38 monoklonální protilátce, tj. byli triple-refrakterní (TCR) a podstoupili nejméně tři předchozí linie léčby. Primárně refrakterní pacienti byli ze studie vyloučeni.

Medián trvání léčby melfalan-flufenamidem u populace pacientů s TCR (n=110) byl 3,0 měsíce (rozmezí 1,0 až 28,0 měsíců).

Ze 110 pacientů s TCR po třetí linii léčby ve studii HORIZON nepodstoupilo 52 pacientů ASCT nebo u nich došlo k progresi onemocnění po více než 36 měsících po ASCT, a u 58 pacientů došlo k progresi onemocnění během 36 měsíců po ASCT. Charakteristiky onemocnění a výsledky účinnosti u pacientů s TCR, kteří již podstoupili nejméně 3 předchozí linie léčby a kteří nepodstoupili ASCT nebo u nichž došlo k progresi onemocnění po více než 36 měsících po ASCT, jsou shrnuty v tabulkách 4 a 5.

Hlavním měřítkem účinnosti byla celková míra odpovědi hodnocená zkoušejícími podle kritérií IMWG.

Tabulka 4: Charakteristiky onemocnění u tripple-refrakterních pacientů, kteří již podstoupili nejméně 3 předchozí linie léčby a u kterých nebyla provedena ASCT nebo u kterých došlo k progresi onemocnění po více než 36 měsících po ASCT ve studii HORIZON

^a delece (17p), t(4; 14), t(14; 16), přírůstek (1q) a t(14; 20)

Tabulka 5: Výsledky účinnosti u triple-refrakterních pacientů (TCR), kteří podstoupili nejméně

3 předchozí linie léčby a u kterých nebyla provedena ASCT nebo u nichž došlo k progresi po více než 36 měsících po ASCT ve studii HORIZON

^a Zahrnuje sCR + CR + VGPR + PR.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pepaxti u všech podskupin pediatrické populace při léčbě mnohočetného myelomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání přípravku Pepaxti v dávce 40 mg bylo během 30minutové infuze dosaženo maximální plazmatické koncentrace melfalanu v průměru 159 ng/ml (CV% 39). Maximální plazmatické koncentrace aktivního metabolitu melfalanu byly dosaženy 4 až 15 minut po ukončení infuze přípravku Pepaxti v dávce 40 mg. Po podání přípravku Pepaxti v dávce 40 mg byla průměrná (CV%) hodnota C_max 432 ng/ml (30 %) a hodnota AUC_0-INF po jednorázové dávce 873 ng/ml.h (28 %) pro metabolit melfalan. Průměrná (CV%) hodnota C_max byla 419 ng/ml (33 %) a hodnota AUC_0-INF byla 815 ng/ml.h (29 %) pro metabolit melfalan v ustáleném stavu. Srovnání FK parametrů metabolitu melfalanu prokázalo, že 90% CI upraveného poměru geometrických průměrů intravenózní infuze podané periferním a centrálním vstupem se u C_max, AUC_(0-t) a AUC_(0-∞) pohyboval mezi hodnotou 0,8 a 1,25, což potvrzuje bioekvivalenci infuze melfalan-flufenamidu podané periferním a centrálním žilním vstupem.

Hodnota AUC melfalan-flufenamidu a metabolitu melfalanu se zvyšuje přibližně úměrně dávce v rozmezí dávek 25 až 130 mg.

Distribuce

In vivo je vymizení melfalan-flufenamidu z plazmy rychlé a připisuje se distribuci do periferních tkání.

Průměrný (variační koeficient CV v %) distribuční objem byl 35 l (71 %) pro melfalan-flufenamid a průměrný zdánlivý distribuční objem je 76 l (32 %) pro metabolit melfalan po jednorázové dávce melfalan-flufenamidu.

Biotransformace

Melfalan-flufenamid je v tkáních metabolizován na metabolit desetyl-melfalan flufenamid a na metabolit melfalan. Melfalan-flufenamid nemá v plazmě žádný znatelný metabolismus na melfalan. Melfalan je metabolizován především spontánní hydrolýzou na monohydroxy-melfalan a dihydroxy-melfalan.

Eliminace

Po ukončení infuze přípravku Pepaxti 40 mg je průměrný (CV%) poločas eliminace melfalan-flufenamidu 2,1 minuty (34 %). Průměrný (CV%) poločas eliminace metabolitu melfalanu je 70 minut (21 %). Průměrná (CV%) clearance melfalanu-flufenamidu je 692 l/h (49 %) a metabolitu melfalanu 23 l/h (23 %) při doporučené dávce přípravku Pepaxti 40 mg.

Vylučování nezměněného melfalan-flufenamidu ledvinami a játry je považováno za zanedbatelné, protože celková plazmatická clearance melfalan-flufenamidu výrazně převyšuje rychlost glomerulární filtrace ledvin (GFR) a průtok krve játry.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (> 65 let věku)

Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice metabolitu melfalanu na základě věku nebo pohlaví.

Porucha funkce ledvin

Metabolit melfalan-flufenamidu melfalan je částečně vylučován ledvinami. U pacientů léčených melfalan-flufenamidem ve studii OP-103 mělo 72 pacientů normální funkci ledvin, 112 pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 43 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin.

Na základě populační farmakokinetické analýzy byla AUC melfalanu v průměru o 6 % vyšší u lehké poruchy funkce ledvin, o 18 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin s eGFR 45-60 ml/min/1,73 m² a o 32 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin s eGFR 30-45 ml/min/1,73 m² ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U pacientů s nižší hodnotou eGFR byl pozorován větší účinek přípravku Pepaxti na hladinu trombocytů. U pacientů s eGFR 30–45 ml/min/1,73 m² se doporučuje dávka přípravku Pepaxti 30 mg. U pacientů s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² nejsou k dispozici dostatečné údaje na podporu doporučení dávky.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ horní hranici normy (ULN) a AST > ULN nebo celkový bilirubin 1 až 1,5 x ULN a jakákoli hodnota AST) nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice metabolitu melfalan. Účinek středně těžké až těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 x ULN a jakákoli AST) na farmakokinetiku není znám.

Tělesná hmotnost

U pacientů s nižší tělesnou hmotností byly pozorovány vyšší expozice metabolitu melfalanu. Při tělesné hmotnosti 60 kg byla hodnota C_max v průměru o 36 % vyšší a hodnota AUC v průměru o 31 % vyšší než při tělesné hmotnosti 95 kg. U pacientů s nižší tělesnou hmotností byla pozorována vyšší incidence trombocytopenie a neutropenie. U pacientů s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší se doporučuje dávka přípravku Pepaxti 30 mg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita a mutagenita

Přípravek Pepaxti je genotoxický. Mechanistické studie in vitro prokázaly, že melfalan-flufenamid způsobuje nevratné poškození DNA.

S melfalan-flufenamidem nebyly provedeny žádné studie kancerogenity ani mutagenity.

Reprodukční toxikologie

V toxikologických studiích s opakovanými dávkami byl melfalan-flufenamid podáván intravenózně potkanům v dávce 20, 40 nebo 55 mg/m² a psům v dávce 0,45 nebo 0,90 mg/kg (9 nebo 18 mg/m²) každých 21 dnů ve dvou nebo třech dávkách. U obou druhů bylo pozorováno snížení hmotnosti varlat a deplece zárodečných buněk a u psů byla pozorována epididymální oligospermie. U psů byly při expozicích nižších než doporučená klinická dávka 40 mg pozorovány nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány. Reverzibilita nežádoucích účinků na samčí reprodukční orgány nebyla hodnocena.

Studie reprodukční toxicity nebyly s melfalan-flufenamidem provedeny. Metabolit melfalan-flufenamidu melfalan byl u potkanů po jednorázové expozici teratogenní. Ve studiích reprodukční toxicity s opakovanými dávkami vedla expozice melfalanu k toxicitě pro matku a vyvolávala vrozené malformace. Ve studii na myších bylo pozorováno snížení počtu mláďat ve vrhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

4 roky

Zředěný roztok

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, naředěný roztok může být před podáním uchováván v chladničce (2 °C - 8 °C) po dobu až 6 hodin. Chraňte před mrazem. Pokud je zředěný roztok uchováván v chladničce, nechte jej před podáním maximálně 30 minut vyrovnat na pokojovou teplotu (20 °C - 25 °C). .

Naředěný infuzní roztok lze uchovávat při pokojové teplotě po dobu až 1,5 hodiny (včetně doby infuze).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50ml skleněná injekční lahvička třídy 1 uzavřená chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým krytem s plastovým odnímatelným víčkem obsahující 20 mg prášku. Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Pepaxti má připravovat zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připraveného roztoku.

Přídatná rozpouštědla potřebná pro přípravu

5% injekční/infuzní roztok glukózy (pokojové teploty).

250ml vak se studeným (2 °C - 8 °C) injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (chlazený po dobu nejméně 4 hodin).

Tabulka 6 Objemy ředění podle dávky přípravku Pepaxti

Přípravné kroky

Před zahájením přípravy si přečtěte úplné pokyny.

Kroky 3 až 5 musí být provedeny do 30 minut.

Rekonstituce a naředění

Krok 1

Určete počet injekčních lahviček potřebný pro dávku podle tabulky 6 „Objemy ředění podle dávky přípravku Pepaxti“. Injekční lahvičku (injekční lahvičky) ponechejte při pokojové teplotě po dobu nejméně 30 minut.

Krok 2

Injekční lahvičku(y) důkladně protřepejte nebo proviřte, aby se lyofilizovaný prášek rozpadl na sypký prášek.

Kroky 3 až 5 musí být dokončeny do 30 minut.

Krok 3

Ujistěte se, že 5% infuzní roztok glukózy má pokojovou teplotu (20 °C - 25 °C). Lahvičku (lahvičky) důkladně protřepejte, dokud roztok není čirý.

Nechte injekční lahvičku (lahvičky) stát, aby se vzduchové bubliny uvolnily, a potvrdilo se tak, zda je roztok čirý.

Krok 4

Odeberte 80 ml z ochlazeného vaku (2 °C - 8 °C) s 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Odebraných 80 ml zlikvidujte.

Krok 5

Veškerý nepoužitý zbytek v injekční lahvičce (injekčních lahvičkách) zlikvidujte. Vak jemně převraťte, aby se roztok promísil. Neprotřepávejte. Zkontrolujte, zda je roztok čirý a bezbarvý až světle žlutý. Pokud zjistíte změnu zbarvení roztoku nebo přítomnost částic, přípravek nepoužívejte.

Doby uchovávání

Přípravek Pepaxti se rozkládá v roztoku, zejména při pokojové teplotě, a lhůta uchovávání naředěného roztoku nesmí být překročena.

K okamžitému podání

Infuze naředěného roztoku musí být zahájena do 60 minut od zahájení rekonstituce (krok 3).

Pro odložené podání

Pokud přípravek není použit okamžitě, naředěný roztok musí být vložen do 30 minut po počáteční rekonstituci (krok 3) do chladničky (2 °C - 8 °C) a může být uchováván po dobu až 6 hodin.

Podání

Parenterální léčivé přípravky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice a zda u nich nedošlo ke změně barvy. Nepoužívejte, pokud jsou pozorovány viditelně neprůhledné částice, změna barvy nebo cizí částice.

Kroky podání

Krok 6

Přípravek Pepaxti podávejte ve formě 30minutové intravenózní infuze periferním žilním vstupem nebo centrálním žilním vstupem, například PICC nebo tunelizovaným centrálním žilním katétrem. Pokud byl infuzní vak uchováván v chladničce, nechte jej dosáhnout pokojové teploty (20 °C - 25 °C). Infuzi zahajte do 30 minut po vyjmutí naředěného roztoku z chladničky.

Krok 7

Po dokončení infuze přípravku Pepaxti propláchněte katétr injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Likvidace

Přípravek Pepaxti je cytotoxický léčivý přípravek určený pouze k jednorázovému použití. Zdravotničtí pracovníci nebo zdravotnický personál musí dodržovat postup bezpečné manipulace s analogy dusíkatého yperitu a jejich likvidace a musí splňovat současná doporučení pro cytotoxické léčivé přípravky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Oncopeptides AB (publ)

Luntmakargatan 46

111 37 Stockholm

Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1669/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. srpen 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.