3. LÉKOVÁ FORMA

Endoxan 100 mg / 200 mg / 500 mg / 1 g v lahvičkách: bílý prášek pro přípravu injekčního roztoku.

Endoxan: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety pro orální užití.

4.1 Léčebné indikace

Endoxan je chemoterapeutikum, které se indikuje pro použití v kombinaci s jinými antineoplastiky v chemoterapeutické léčbě následujících typů rakoviny:

Indukce remise a konsolidační terapie u akutní lymfoblastické leukémie

Indukce remise u Hodgkinovy nemoci

Nehodgkinský lymfom (také jako monoterapie podle histologického typu a stádia nemoci) Chronická lymfatická leukémie (CLL) po selhání standardní léčby (chlorambucil/pred­nison)

01.2015

• r… ■;

Indukce remise u plazmocytomu (také v kombinaci s prednisonem) Adjuvantní terapie rakoviny prsu po resekci nádoru nebo mastektomii Paliativní terapie pokročilého karcinomu prsu

Pokročilé rakoviny vaječníků Malobuněčný karcinom plic

Ewingův sarkom

Neuroblastom

Rabdomyosarkom u dětí

Osteosarkom

Přípravná léčba před transplantací alogenní kostní dřeně u:

• – těžké aplastické anémie, jako monoterapie nebo v kombinaci s antitrombocy­tárním globulinem

• – akutní myeloidní a akutní lymfoblastická leukemie v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem

• – chronické myeloidní leukemie v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem

Poznámky o přípravné léčbě před alogenní transplantací kostní dřeně:

Indikace pro transplantace kostní dřeně a tím pro předcházející terapii Endoxanem závisí na komplexní konstelaci faktorů a musí o ní být rozhodováno individuálně. Mezi významné faktory patří fáze onemocnění, prognóza (riziková skupina), povaha a úspěch předchozí léčby základního onemocnění, věk pacienta a celkový stav, jakož i dostupnost vhodného dárce kostní dřeně.

„Autoimunitní nemoci“ s ohrožující progresí, jako jsou závažné, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy.

Léčba lupózní nefritidy a wegenerovy granulomatózy Endoxanem by měla být prováděna pouze lékaři, kteří mají konkrétní zkušenosti s chorobou a s Endoxanem.

Adjuvantní terapie rakoviny prsu po resekci nádoru nebo mastektomii.

Paliativní léčba metastatického karcinomu prsu.

„Autoimunitní nemoci“ s ohrožující progresí, jako jsou závažné, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy.

Léčba lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy Endoxanem by měla být prováděna pouze lékaři, kteří mají konkrétní zkušenosti s chorobou a s Endoxanem.

Objeví-li se při léčbě Endoxanem cystitida s mikro – nebo makrohematurií, měla by být léčba přerušena, dokud se tento stav nenormalizuje.

,2 Dávkování a způsob podání

Je vždy nutné individuální dávkování. Následující doporučení na dávkování platí pro děti i dospělé:

Endoxan prášek pro přípravu injekčního roztoku

SPC for Endoxan 01.2015

Cyklofosfamid se používá u dětí a dospělých v závislosti na různých rizikových skupinách v rámci různých kombinovaných polychemoterapií. Obvyklé dávkování pro indukci remise a konsolidační terapii u dospělých je 650 mg/m² BSA (tělesného povrchu) cyklofosfamidu i.v., například v kombinaci s cytarabinem a mercaptopurinem (protokol německé multicentrické studie o ALL terapiích u dospělých 1978–1983). Více informací o konkrétním dávkování a další podrobnosti naleznete ve specializované lékařské literatuře.

Pokročilá rakovina vaiečníků:

Chronická lymfocytární leukémie:

600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 6. den v kombinaci s vincristinem a prednisonem nebo 400 mg/m² BSA cyklofosfamid i.v. 1. až 5. den, také v kombinaci s vincristinem a prednisonem, opakujte každé 3 týdny.

Hodgkinova nemoc:

650 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. a 8. den v kombinaci s vincristinem, procarbazinem a prednisonem (dále jen " protokol COPP ").

Nehodgkinský Ivmfom:

Cyklofosfamid lze použít u nehodgkinského lymfomu (NHL), v závislosti na histologickém typu a stádiu nemoci, jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými antineoplastickými léčivými přípravky. Standardní terapie pro NHL nízkého a středně vysokého stupně malignity jsou následující:

NHL s nízkou malignitou: 600–900 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den jako monoterapie nebo v kombinaci s kortikosteroidy; opakujte každé 3 až 4 týdny.

NHL se střední nebo vysokou malignitou: 750 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem, vincristinem a prednisonem (dále jen " protokol CHOP "); opakujte každé 3 až 4 týdny.

Plazmocvtom:

1000 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s prednisonem; opakujte každé 3 týdny.

Takzvaný „protokol VBMCP“, jak je uvedeno níže, je příkladem polychemoterapie, která se ukázala být u plazmocytomu účinná: 400 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s melfalanem, carmustinem, vincristinem a prednisonem; opakujte každých 5 týdnů.

11 ' 1 ■

Rakovina prsu:

Cyklofosfamid se používá v kombinaci s jinými antineoplastickými přípravky při adjuvantní a paliativní léčbě rakoviny prsu. Zde je příklad dvou protokolů terapie, které se ukázaly být účinné:

„Protokol CMF“: 600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. a 8. den v kombinaci s metotrexátem a 5-fluorouracilem; opakujte každé 3 až 4 týdny.

j y.

"Protokol CAF500 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem a 5-fluorouracilem; opakujte každé 3 až 4 týdny.

750 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s cisplatinou; opakujte každé 3 týdny.

500–600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s carboplatinem; opakujte každé 4 týdny.

Malobuněčný karcinom plic:

Cyklofosfamid se používá v kombinaci s jinými antineoplastickými léčivy. Takzvaný "protokol CAV”, jak je uvedeno níže, je příkladem účinné polychemoterapie:

00 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem a vincristinem; akujte každé 3 týdny.

Ewingův sarkom:

„Protokol VACA“ meziskupinové studie, jak je uvedeno níže, je příkladem polychemoterapie, která se ukázala být účinnou u Ewingova sarkomu:

( 500 mg/m2 BSA cyklofosfamidu i.v. jednou týdně v kombinaci s vincristinem, doxorubicinem a

actinomycinem D. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Osteosarkom:

Cyklofosfamid se používá pro neoadjuvantní (předoperační) a adjuvantní (pooperační) terapie v kontextu komplexních polychemoterapií. Následující protokol Multi-Institucionální studie osteosarkomu (MIOS) je příkladem adjuvantní terapie: 600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. denně ve dvou dnech v 2., 13., 26., 39. a 42. týdnu terapie v kombinaci s bleomycinem, actinomycinem D, doxorubicinem, cisplatinou a metotrexátem. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Neuroblastom:

V závislosti na stadiu onemocnění a věku pacienta se cyklofosfamid používá v různých protokolech chemoterapie. "Protokol OPEC ", jak uvedeno níže, je příkladem kombinované terapie pro pokročilý neuroblastom:

600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s vincristinem, cisplatinou a teniposidem; opakujte každé 3 týdny. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Rabdomyosarkom u dětí: Cyklofosfamid se používá v různých kombinovaných polychemotera­peutických protokolech, v závislosti na stadiu onemocnění a histologickém typu. Typické dávkování pro pacienty ve stadiu III (pooperační makroskopický zbytkový nádor a IV (vzdálené metastázy) je 10 mg/kg BW (tělesné hmotnosti) cyklofosfamidu i.v. po 3 po sobě jdoucí dny, opakovaně vícekrát v kombinaci s vincristinem a actinomycinem D („protokol VAC“ meziskupinové studie rabdomyosarkomu -II). Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Přípravná léčba před alogenní transplantací kostní dřeně u akutní myeloidní a akutní lymfoblastické leukémie:

60 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 2 po sobě jdoucí dny v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem.

Výběr partnera vhodného ke kombinaci s cyklofosfamidem vyžaduje speciální znalosti, protože v některých případech se mohou výsledky léčby podstatně lišit při jiné kombinaci partnerů v závislosti na základním onemocnění a jeho fázi.

Přípravná léčba před alogenní transplantací kostní dřeně u chronické myeloidní leukemie:

60 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 2 po sobě jdoucí dny v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem.

I . ...... .. .

feí^í^lti^lir­nnir.lró mxrolnidní lmilzomio vadnu nHa mnvni rí^rt-nnři nrn Vnmhinari Q r^zVlnfncfarnin­prn l<

• < ajc*saj aa j-—O “ w

Následující pokyny pro dávkování platí pro přípravnou léčbu bez celotělového ozařování, coz se obvykle neprovádí u těžké aplastické anémie:

50 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 4 po sobě jdoucí dny jako monoterapie nebo v kombinaci s antithymocyt globulinem.

■

Při Fanconiho anémii by měla být denní dávka snížena z 50 na 35 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v.

Těžké, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy

Dávkování pro i.v. podání

Zpočátku 500 – 1000 mg/m² BSA i.v.

Adjuvantní terapie rakoviny prsu, paliativní léčba metastatického karcinomu prsu: „Typický“ CMF protokol: 100 mg/m2 BSA orálního cyklofosfamidu v 1. až 14. den terapeutického cyklu v kombinaci s metotrexátem a 5-fluorouracilem: opakujte terapeutický cyklus každé 4

Poznámka: u spolehlivých pacientů může být vysoce dávkovaná ústní pulzní terapie prováděna mimo nemocnici. Nicméně, vysoké dávky by měly být podávány doma, jen v přítomnosti kompetentní osoby (přítomné ještě delší dobu poté, co byla dávka podána) a měly by být podávány ve dnech, kdy může být kdykoliv v případě potřeby k dosažení ošetřující lékař nebo informovaný zástupce).

rěžké jaterní poškození může být spojeno se sníženou aktivací cyklofosfamidu. To může změnit íčinnost léčby Endoxanem a mělo by být zohledněno při volbě dávky a interpretaci reakce na ivolenou dávku. Při jaterním poškození se obvykle doporučuje snížení dávky o 25 % pro hladiny ňlirubinu v séru 3.1 až 5 mg/100 mL.

metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je třeba zvážit při stanovení dávky u těchto pacientů jejich renální poškození. Při poškození ledvin se obvykle doporučuje snížení dávky o 50 %pro hodnoty rychlosti glomerulární filtrace pod 10 mL za minutu.

klofosfamid a jeho metabolity jsou dialyzovatelné, i když mohou existovat rozdíly v závislosti používaném dialyzačním systému. U pacientů, kteří potřebují dialýzu, je nutno věnovat zornost dodržení stejného intervalu mezi podáním cyklofosfamidu a dialýzou. (viz bod 4.4).

5

Podávání Endoxanu by mělo být prováděno jen lékaři se zkušenostmi v onkologii / revmatologii nebo pod jejich dohledem.

Dávky a délka léčby a intervaly mezi podáním léčby závisí na terapeutické indikaci, rozvrhu kombinované terapie, celkovém zdravotním stavu a orgánových funkcích pacienta a na laboratorních výsledcích (zejména monitorování krevního obrazu).

V kombinaci s jinými cytostatiky, která mají podobnou toxicitu, může být nutné snížení dávky nebo prodloužení intervalů mezi terapiemi.

Je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (kolonie-stimulující faktor a faktor stimulující erytropoézu) ke snížení rizika myelosupresivních komplikací a/nebo k usnadnění podání požadovaných dávek.

Před zahájením terapie musí být jakákoli obstrukce močových cest, zánět močového měchýře a infekce a nerovnováha tekutin vyloučena a/nebo úspěšně vyléčena (viz bod 4.4).

Během podání nebo krátce po podání je nutno vypít nebo infuzí podat adekvátní množství tekutin na podporu diurézy ke snížení rizika toxických účinků na močové cesty. Z tohoto důvodu by se měl přípravek podávat ráno (viz bod 4.4).

Pacienti by během léčby neměli jíst grapefruity nebo pít grapefruitový džus, protože to může snížit účinnost cyklofosfamidu.

Během léčby Endoxanem by měly být pravidelně kontrolovány a sledovány počty krvinek a močový sediment (viz bod 4.4).

Je důležité zajistit, aby byla antiemetika podávána ve stanovenou dobu a aby byla dodržována pečlivá ústní hygiena.

Endoxan prášek pro přípravu injekčního roztoku

Endoxan je podáván intravenózně jako injekční bolus nebo krátká infuze. Nitrožilní podání by měla být prováděna nejlépe jako infuze.

4.3

Ke snížení pravděpodobnosti nežádoucích účinků, které jsou zřejmě závislé na rychlosti podávání (např. otok obličeje, bolest hlavy, nosní kongesce, pálení na vlasové části hlavy), má být přípravek Endoxan podáván velmi pomalou injekcí či infuzí.

Délka trvání infuze by měla být rovněž přizpůsobena objemu a typu infuzního ředícího roztoku, který má být infuzí podán. Infuze může trvat 30 minut až 2 hodiny.

Při parenterálním podání přímé bolusové injekce by měl být Endoxan rekonstituován ve fyziologickém roztoku (0,9 % chloridu sodného). Endoxan rekonstituovaný ve vodě je hypotonický a nesmí být přímo injektován.

K infuznímu podání má být Endoxan rekonstituován přidáním sterilní vody nebo fyziologického roztoku a přidán k doporučenému intravenózním roztoku.

Před použitím zkontrolujte, zda léčivý přípravek neobsahuje viditelné částice a není zabarven, kdykoli to roztok a schránka povolí. Před nitrožilním podáním musí být látka zcela rozpuštěna.

Poznámky k přípravě a manipulaci s roztokem

Chcete-li připravit 2 % izotonický roztok, přidejte odpovídající množství fyziologického roztoku suché látce (5 mL fyziologického roztoku k Endoxanu 100 mg, 10 mL k Endoxanu 200 mg, 25 mL k Endoxanu 500 mg a 50 mL k Endoxanu 1 g).

Látka se snadno rozpouští, když lahvičku po vstříknutí rozpouštědla silně protřepete. V případě potřeby nechejte roztok několik minut stát.

Pro krátké nitrožilní infuze přidejte např Ringerův roztok, fyziologický roztok nebo roztok glukosy k roztoku Endoxanu k dosažení objemu 500 mL.

Endoxan tablety

Endoxan tablety jsou určeny k orálnímu užití. Tablety je třeba brát ráno a před, během a bezprostředně po podání vypít dostatečné množství tekutiny. Pacienti by měli dbát na vyprazdňování močového měchýře v pravidelných intervalech.

Endoxan by neměl být používán u pacientů s/e: známou přecitlivělostí na cyklofosfamid, jeho metabolity nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodu 6.1;

těžkým poškozením funkce kostní dřeně (myelosupprese, zejména u pacientů léčených dříve antineoplastiky a/nebo radiační terapií) zánětem močového měchýře (cystitidou) obstrukcí močových cest rozvinutými infekcemi

V bodě 4.6 viz informace o použití během těhotenství a kojení.

Před zahájením přípravné terapie s Endoxanem musí být vyjasněny obecné kontraindikace pro prováděníalogenních transplantací kostní dřeně, jako například horní věkový limit 50–60 let, kontaminace kostní dřeně metastázami zhoubných nádorů (epiteliálních) a nedostatek HLA identity se zamýšleným dárcem u chronické myeloidní leukémie.

4.4 Zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření při užívání 

Jako všechna antineoplastika obecně by měl být Endoxan používán s opatrností u slabých a starších pacientů a u pacientů, kteří podstoupili dříve ozařování. Pacienti s oslabeným imunitním systémem, diabetem mellitus, chronickým onemocněním jater nebo ledvin a již existující srdeční chorobou musí být rovněž pečlivě sledováni. U diabetiků by měl být také během léčby cyklofosfamidem pozorně sledován metabolismus glukózy.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s akutní poríýrií v důsledku porfyrogenního efektu cyklofosfamidu.

Myelosuprese, imunosuprese, infekce

• Léčba přípravkem Endoxan může způsobit myelosupresi a výrazné snížení imunitní odpovědi.
• Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může vést k leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (spojené s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.
• Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Zároveň byla zaznamenána sepse a septický šok. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s podáním cyklofosfamidu patří pneumonie a další bakteriální, plísňové, virové, protozoální a parazitární infekce.
• Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních, plísňových, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.
• Infekce je nutno adekvátně léčit.
• V některých případech neutropenie může být indikována antimikrobiální profylaxe dle zvážení vedoucího lékaře.
• V případě neutropenické horečky je nutno podat antibiotika a/nebo antimykotika
• V zásadě se pokles počtu periferních krevních buněk a trombocytů může zrychlovat a doba obnovy prodlužovat se zvyšující se dávkou cyklofosfamidu.
• Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týdnech léčby. Kostní dřeň se zotaví relativně rychle a počet buněk v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu přibližně po 20 dnech.
• Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni nebo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.
• U všech pacientů je během léčby nutné pečlivé hematologické sledování.

Počet leukocytů musí být stanoven před každým podáním a pravidelně během léčby (v intervalu 5 až 7 dnů po zahájení léčby a každé 2 dny, pokud počty klesnou pod 3.000 buněk/ pl (buněk/mm3 )).

Počet trombocytů a hladina hemoglobinu musí být stanoveny před každým podáním a v adekvátních intervalech po podání.

Močové cesty a renální toxicita

• Při léčbě cyklofosfamidem byla zaznamenána hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a hematurie. Může dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární malignitě.
• Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby.
• Může být nutná cystektomie kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě.
• Byly zaznamenány případy urotoxicity s fatálním koncem.
• Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém podávání Endoxanu. Po jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla zaznamenána hemoragická cystitida.
• Předchozí či souběžná radioterapie nebo léčba busulfanem může zvýšit riziko hemoragické cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.
• Cystitida je obecně zpočátku nebakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální kolonizace.
• Před zahájením léčby je nutné vyloučit či korigovat případné obstrukce močových cest (viz bod 4.3).
• Močový sediment by měl být pravidelně vyšetřován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefřotoxicity.
• Adekvátní léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou významně snížit frekvenci a závažnost toxicity na močový měchýř. Je důležité zajistit, aby se pacientův močový měchýř pravidelně vyprazdňoval.
• Hematurie obvykle vymizí za několik dnů po ukončení léčby cyklofosfamidem, může však i přetrvávat. Při výskytu mikro- nebo makrohematurie během léčby by se měla léčba přerušit, dokud se stav nenormalizuje.
• Cyklofosfamid byl též spojován s nefřotoxicitou, včetně renální tubulámí nekrózy.
• V souvislosti s podáváním cyklofosfamidu bylo zaznamenáno zvýšení celkového množství vody v těle, akutní intoxikace vodou a syndrom připomínající SLADH (syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu). Byly zaznamenány i fatální případy.

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečními chorobami

• V souvislosti s léčbou cyklofosfamidem byla zaznamenána myokarditida a myoperikarditida, které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou a mohou vést k závažnému, někdy i fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.
• Histopatologické vyšetření primárně ukazuje na hemoragickou myokarditidu. Hemoperikardium se vyskytlo sekundárně u hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy.
• Akutní kardiální toxicita byla zaznamenána při jednorázové dávce nižší než 20 mg/kg cyklofosfamidu.
• Po prodělání léčebného režimu cyklofosfamidem byla u pacientů s nebo bez jiných projevů kardiotoxicity zaznamenána supraventrikulární arytmie (včetně atriální fibrilace a flutteru) a ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení intervalu QT spojeného s ventrikulární tachyarytmií).
• Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno např. po vysokých dávkách cyklofosfamidu, u pacientů vyššího věku a u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti a/nebo po předchozí či při souběžné léčbě jinými kardiotoxickými látkami (viz bod 4.5).
• Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u pacientů s již existující srdeční chorobou.

Plicní toxicita

• Během léčby a po léčbě cyklofosfamidem byla popsána pneumonitida a plicní fíbróza. Zároveň bylo zaznamenáno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity. Zaznamenána byla i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání.
• Ačkoli incidence plicní toxicity související s cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených pacientů je velmi špatná.
• Opožděně nastupující pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá spojena se zvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika let od léčby cyklofosfamidem.
• Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.

Sekundární malignity

• Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba cyklofosfamidem riziko sekundárních tumorů a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.
• Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do akutních leukémií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití cyklofosfamidu nebo režimů obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.
• V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero (nebo v průběhu prenatálního vývoje).
• Prevence vzniku hemoragické cystitidy může významně snížit riziko vzniku nádoru močového měchýře.

Venookluzivní onemocnění jater

• U pacientů léčených cyklofosfamidem bylo popsáno venookluzivní onemocnění jater (VOLD).
• Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid
• Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními dávkami cyklofosfamidu.
• Může se rozvinout hepatorenální syndrom a multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl zaznamenán i fatální případ VOLD související s podáním cyklofosfamidu.
• Mezi rizikové faktory predisponující pacienta k rozvoji VOLD při vysokodávkové cytoredukční terapii patří:

• – předchozí radioterapie břicha

• – špatná prognóza.

Genotoxicita

• Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské pohlavní buňky. Proto nemají ženy během léčby cyklofosfamidem otěhotnět a muži počít dítě.
• Kromě toho by muži neměli za žádných okolností počít dítě dřívenež za 6 měsíců po ukončení léčby.
• Studie na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému počtu implantací a životaschopných těhotenství a ke zvýšenému riziku malformací. Tento účinek je třeba mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení léčby cyklofosfamidem. Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být však delší než 12 měsíců.
• Sexuálně aktivní ženy a muži by měli během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody, (viz bod 4.6).

Účinky na fertilitu

• Cyklofosfamid narušuje oogenezi a spermatogenezi. Může vyvolat sterilitu u obou pohlaví.
• Rozvoj sterility zřejmě závisí na dávce cyklofosfamidu, délce léčby a stavu funkce pohlavních orgánů v době léčby.
• Sterilita vyvolaná cyklofosfamidem může být u některých pacientů ireverzibilní.

Pacientky

• U významného procenta žen léčených cyklofosfamidem se rozvíjí amenorea, a to přechodná či trvalá, spojená s poklesem estrogenů a zvýšenou sekrecí gonadotropinu.
• Zejména u starších žen může být amenorea trvalá.
• V souvislosti s léčbou cyklifosfamidem byla zaznamenána oligomenorea.
• U dívek léčených cyklofosfamidem se před nástupem puberty obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně a mají pravidelnou menstruaci.
• Dívky léčené cyklofosfamidem před nástupem puberty později otěhotněly.
• Dívky léčené cyklofosfamidem, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají zvýšené riziko nástupu předčasné menopauzy (ukončení menstruačních cyklů před 40. rokem věku).

Pacienti

• Mužům, kteří jsou léčeni cyklofosfamidem, se doporučuje, aby se poradili o možnosti konzervace spermatu před započetím terapie.
• U mužů léčených cyklofosfamidem se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie, která je obvykle spojena se zvýšením gonadotropinu, ale normální sekrecí testosteronu.
• Sexuální potence a libido obvykle nejsou u těchto pacientů narušeny.
• U chlapců léčených cyklofosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii.
• Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat.
• Azoospermie navozená cyklofosfamidem je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita se může objevit až za několik let po ukončení léčby.
• Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě cyklofosfamidem, byli schopni později počít dítě.

Anafylaktické reakce, zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami

V souvislosti s cyklofosfamidem byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně těch s fatálními výsledky. Byla zaznamenána možná zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami.

Porucha hojení ran.

Cyklofosfamid může narušit proces hojení ran.

PŘEDBĚŽNÁ OPATŘENÍ

Alopecie

• Byla zaznamenána alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou.
• Alopecie může vést až k holohlavosti.
• Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během pokračující léčby, vlasy však mohou mít jinou texturu či barvu.

Nauzea a zvracení

• Podávání cyklofosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení.
• K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je nutno řídit se současnými směrnicemi týkajícími se použití antiemetik.
• Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

Stomatitida

• Podávání cyklofosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu).
• Je nutno řídit se současnými směrnicemi týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.

Paravenózní podání

• Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.
• V případě náhodného paravenózního podání cyklofosfamidu má být infuze ihned ukončena a extravaskulární roztok cyklofosfamidu odsát zavedenou kanylou. Podle potřeby by měla být nasazena další vhodná opatření.

Použití u pacientů po adrenalektomii

U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidní substituce, protože jsou vystaveni toxickému stresu po podání cyklofosfamidu nebo jiných cytostatických lé­čiv.

Dávka cyklofosfamidu musí být snížena u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin (viz bod 4.2).

Přípravná léčba cyklofosfamidem před transplantací kostní dřeně smí být prováděna pouze na pracovištích, která mají odpovídající zkušenosti a vybavení k provádění alogenních transplantací kostní dřeně.

Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy – galaktózy, nedostatkem sacharózy- izomaltázy, intolerancí galaktózy, nedostatkem laktózy nebo malabsorpcí glukózy- galaktózy, by neměli brát Endoxan.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Plánované souběžné nebo sekvenční podávání dalších látek či léčby, která by mohla zvýšit pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (v důsledku farmakodynamických nebo farmakokinetických interakcí) vyžaduje pečlivé individuální zhodnocení očekávaného přínosu a rizika. Pacienti léčení takovou kombinací musí být pečlivě sledováni z hlediska příznaků toxicity, aby bylo možno včas zasáhnout. Pacienti léčení cyklofosfamidem a látkami snižujícími jeho aktivaci by měli být sledováni z hlediska možného snížení terapeutické účinnosti a nutnosti úpravy dávkování. Obecně by měli být pacienti sledováni z hlediska zvýšení/snížení terapeutické účinnosti a/nebo zvýšení frekvence a závažnosti vedlejších účinků interagující látky. Může být nutná úprava dávky.

Interakce s negativním dopadem na farmakokinetické vlastnosti cyklofosfamidu a jeho metabolitů

Snížená aktivace cyklofosfamidu může snížit účinnost léčby cyklofosfamidem. Mezi látky, které snižují aktivaci cyklofosfamidu a tudíž i účinnost léčby cyklofosfamidem pat­ří:

Aprepitant Bupropion Busulfan: bylo zjištěno, že u pacientů, kteří dostanou vysokou dávku cyklofosfamidu za méně než 24 hodin po vysoké dávce busulfanu, se clearance cyklofosfamidu snižuje a jeho poločas prodlužuje.

Chloramfenikol

Ciprofloxacin: bylo zjištěno, že pokud se ciprofloxacin podá před léčbou cyklofosfamidem (používaným před transplantací kostní dřeně), vyvolává relaps základního onemocnění. Flukonazol

Itrakonazol

Prasugrel Sulfonamidy Thiotepa: bylo zjištěno, že při podání thiotepy 1 hodinu před cyklofosfamidem dochází k výrazné inhibici bioaktivace cyklofosfamidu thiotepou při vysokodávkovém chemoterapeutickém režimu.

Ke zvýšení kioncentrace cyotoxických metabolitů vedoucích ke zvýšení frekvence a závažnosti vedlejších účinků může dojít působením následujících lá­tek:

alopurinolu chloralhydrátu cimetidinu disulfiramu glyceraldehydu induktorů hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů (např. enzymů cytochromu P450): možnost indukce hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů je nutno vzít v úvahu před nebo během souběžné léčby látkami, o nichž je známo, že zvyšují aktivitu těchto enzymů, např. rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná a kortikosteroidy.

inhibitorů proteázy: souběžné podání inhibitorů proteázy může zvýšit koncentraci metabolitů cyklofosfamidu. Použití režimů založených na inhibitoru proteázy prokázalo spojitost s vyšším výskytem infekcí a neutropenie u pacientů léčených cyklofosfamidem, doxorubicinen a etoposidem (CDE) v porovnání s režimy založenými na režimu NNRTI.

Ondansetron

Byla zaznamenána farmakokinetická interakce mezi ondansetronem a cyklofosfamidem ve vysokých dávkách, která vedla ke snížení AUC cyklofosfamidu.

Farmakodynamické interakce a interakce neznámého mechanismu, které ovlivňují použití cyklofosfamidu

Kombinované nebo sekvenční použití cyklofosfamidu a dalších látek s podobnou toxicitou může vést ke kombinovaným (zvýšeným) toxickým účinkům.

• Ke zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosuprese může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Ke zvýšení kardiototoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Ke zvýšení plicní toxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např. :
• Ke zvýšení nefrotoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Zvýšení dalších toxicit

azatioprin: zvýšené riziko hepatotoxicity (jaterní nekrózy)

busulfan: byl hlášen zvýšený výskyt jaterního venookluzivního onemocnění a mukozitidy.

inhibitory proteázy: zvýšený výskyt mukozitidy alopurinol a hydrochlorotiazid: zesílený myelosupresivní účinek.

Další interakce

• Alkohol
• Etanercept
• Metronidazol
• Tamoxifen

Souběžné použití tamoxifenu a chemoterapie může zvýšit riziko tromboembolických komplikací.

Interakce ovlivňující farmakokinetiku a/nebo účinek jiných léčiv

• Bupropion
• Kumariny
• Cyklosporin
• Depolarizační myorelaxancia
• Digoxin, beta-acetyldigoxin
• Vakcíny
• Sulfonylmočoviny
• Verapamil

Bylo zaznamenáno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci perorálně podávaného verapamilu.

4,6 Fertilita, těhotenství a laktace

Těhotenství

Léčba s cyklofosfamidem může poškodit genetický materiál pacientek. Užívání cyklofosfamidu v těhotenství se proto nedoporučuje.

-Je-li indikována léčba během prvního trimestru těhotenství k ochraně života pacientky, je povinné lékařské poradenství o potenciálním nebezpečí pro plod a ukončení těhotenství.

Po prvním trimestru těhotenství, pokud je terapie naléhavá a nemůže být odložena a pacientka si nepřeje ukončit těhotenství, měla by být chemoterapie provedena po informování pacientky o malém, avšak možném riziku abnormality dětí.

Ženy by neměly otěhotnět během a 6 měsíců po léčbě cyklofosfamidem. Otěhotní-Ii pacientka během léčby, měla by být využita příležitost pro genetickou konzultaci.

Laktace

Vzhledem k tomu, že Cyklofosfamid přechází do mateřského mléka, kojení není během léčby přípustné.

Plodnost

Pohlavně dospělí pacienti a pacientky musí používat antikoncepci během a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.

Informace o mutagenních účincích a důsledcích pro plodnost viz bod 4.4. Pohlavně dospělí pacienti a pacientky musí používat antikoncepci během a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli možným vedlejším účinkům jako je nevolnost, zvracení a související možné oběhové slabosti, rozhodnutí o tom, zda mohou pacienti léčení Endoxanem řídit vozidla nebo obsluhovat stroje, musí být učiněno lékařem na základě pravidelných pohlídek. To se týká zejména spojení s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou založeny na údajích po uvedení na trh. Jsou uvedeny v tabulce seřazené podle systému tříd MedDRA a podle frekvence.

Frekvence vedlejších účinků jsou založeny na následujících kategoriích:

včetně reaktivace jiných latentních bakteriálních, mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí; včetně virové hepatitidy, tuberkulózy, JC virus s progresivní multifokální leukoencefalopatií (včetně fatálních případů), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, sepse a septický šok (včetně fatálních případů).

² včetně fatálních případů

včetně akutní myeloidní leukémie a akutní promyelocytámí leukemie

u léčby vysokými dávkami: velmi časté

⁵ přetrvávající

I Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje trvale

I sledovat rovnováhu poměru prospěšnosti/rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou žádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt Georg Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, webové | stránky: http://www.BfAr­M.de.

Endoxan 100 mg / 200 mg / 500 mg / 1 g v lahvičkách: bílý prášek pro přípravu injekčního roztoku.

Endoxan: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety pro orální užití.

4.1 Léčebné indikace

Endoxan je chemoterapeutikum, které se indikuje pro použití v kombinaci s jinými antineoplastiky v chemoterapeutické léčbě následujících typů rakoviny:

Endoxan prášek pro přípravu injekčního roztoku:

Indukce remise a konsolidační terapie u akutní lymfoblastické leukémie

Indukce remise u Hodgkinovy nemoci

Nehodgkinský lymfom (také jako monoterapie podle histologického typu a stádia nemoci) Chronická lymfatická leukémie (CLL) po selhání standardní léčby (chlorambucil/pred­nison)

01.2015

• r… ■;

Indukce remise u plazmocytomu (také v kombinaci s prednisonem) Adjuvantní terapie rakoviny prsu po resekci nádoru nebo mastektomii Paliativní terapie pokročilého karcinomu prsu

Pokročilé rakoviny vaječníků Malobuněčný karcinom plic

Ewingův sarkom

Neuroblastom

Rabdomyosarkom u dětí

Osteosarkom

Přípravná léčba před transplantací alogenní kostní dřeně u:

• – těžké aplastické anémie, jako monoterapie nebo v kombinaci s antitrombocy­tárním globulinem

• – akutní myeloidní a akutní lymfoblastická leukemie v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem

• – chronické myeloidní leukemie v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem

Poznámky o přípravné léčbě před alogenní transplantací kostní dřeně:

Indikace pro transplantace kostní dřeně a tím pro předcházející terapii Endoxanem závisí na komplexní konstelaci faktorů a musí o ní být rozhodováno individuálně. Mezi významné faktory patří fáze onemocnění, prognóza (riziková skupina), povaha a úspěch předchozí léčby základního onemocnění, věk pacienta a celkový stav, jakož i dostupnost vhodného dárce kostní dřeně.

„Autoimunitní nemoci“ s ohrožující progresí, jako jsou závažné, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy.

Léčba lupózní nefritidy a wegenerovy granulomatózy Endoxanem by měla být prováděna pouze lékaři, kteří mají konkrétní zkušenosti s chorobou a s Endoxanem.

Endoxan potahované tablety:

Adjuvantní terapie rakoviny prsu po resekci nádoru nebo mastektomii.

Paliativní léčba metastatického karcinomu prsu.

„Autoimunitní nemoci“ s ohrožující progresí, jako jsou závažné, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy.

Léčba lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy Endoxanem by měla být prováděna pouze lékaři, kteří mají konkrétní zkušenosti s chorobou a s Endoxanem.

Zvláštní poznámka:

Objeví-li se při léčbě Endoxanem cystitida s mikro – nebo makrohematurií, měla by být léčba přerušena, dokud se tento stav nenormalizuje.

,2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Je vždy nutné individuální dávkování. Následující doporučení na dávkování platí pro děti i dospělé:

Endoxan prášek pro přípravu injekčního roztoku

SPC for Endoxan 01.2015

Cyklofosfamid se používá u dětí a dospělých v závislosti na různých rizikových skupinách v rámci různých kombinovaných polychemoterapií. Obvyklé dávkování pro indukci remise a konsolidační terapii u dospělých je 650 mg/m² BSA (tělesného povrchu) cyklofosfamidu i.v., například v kombinaci s cytarabinem a mercaptopurinem (protokol německé multicentrické studie o ALL terapiích u dospělých 1978–1983). Více informací o konkrétním dávkování a další podrobnosti naleznete ve specializované lékařské literatuře.

Pokročilá rakovina vaiečníků:

Chronická lymfocytární leukémie:

600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 6. den v kombinaci s vincristinem a prednisonem nebo 400 mg/m² BSA cyklofosfamid i.v. 1. až 5. den, také v kombinaci s vincristinem a prednisonem, opakujte každé 3 týdny.

Hodgkinova nemoc:

650 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. a 8. den v kombinaci s vincristinem, procarbazinem a prednisonem (dále jen " protokol COPP ").

Nehodgkinský Ivmfom:

Cyklofosfamid lze použít u nehodgkinského lymfomu (NHL), v závislosti na histologickém typu a stádiu nemoci, jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými antineoplastickými léčivými přípravky. Standardní terapie pro NHL nízkého a středně vysokého stupně malignity jsou následující:

NHL s nízkou malignitou: 600–900 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den jako monoterapie nebo v kombinaci s kortikosteroidy; opakujte každé 3 až 4 týdny.

NHL se střední nebo vysokou malignitou: 750 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem, vincristinem a prednisonem (dále jen " protokol CHOP "); opakujte každé 3 až 4 týdny.

Plazmocvtom:

1000 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s prednisonem; opakujte každé 3 týdny.

Takzvaný „protokol VBMCP“, jak je uvedeno níže, je příkladem polychemoterapie, která se ukázala být u plazmocytomu účinná: 400 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s melfalanem, carmustinem, vincristinem a prednisonem; opakujte každých 5 týdnů.

11 ' 1 ■

Rakovina prsu:

Cyklofosfamid se používá v kombinaci s jinými antineoplastickými přípravky při adjuvantní a paliativní léčbě rakoviny prsu. Zde je příklad dvou protokolů terapie, které se ukázaly být účinné:

„Protokol CMF“: 600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. a 8. den v kombinaci s metotrexátem a 5-fluorouracilem; opakujte každé 3 až 4 týdny.

j y.

"Protokol CAF500 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem a 5-fluorouracilem; opakujte každé 3 až 4 týdny.

750 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s cisplatinou; opakujte každé 3 týdny.

500–600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s carboplatinem; opakujte každé 4 týdny.

Malobuněčný karcinom plic:

Cyklofosfamid se používá v kombinaci s jinými antineoplastickými léčivy. Takzvaný "protokol CAV”, jak je uvedeno níže, je příkladem účinné polychemoterapie:

00 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem a vincristinem; akujte každé 3 týdny.

Ewingův sarkom:

„Protokol VACA“ meziskupinové studie, jak je uvedeno níže, je příkladem polychemoterapie, která se ukázala být účinnou u Ewingova sarkomu:

( 500 mg/m2 BSA cyklofosfamidu i.v. jednou týdně v kombinaci s vincristinem, doxorubicinem a

actinomycinem D. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Osteosarkom:

Cyklofosfamid se používá pro neoadjuvantní (předoperační) a adjuvantní (pooperační) terapie v kontextu komplexních polychemoterapií. Následující protokol Multi-Institucionální studie osteosarkomu (MIOS) je příkladem adjuvantní terapie: 600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. denně ve dvou dnech v 2., 13., 26., 39. a 42. týdnu terapie v kombinaci s bleomycinem, actinomycinem D, doxorubicinem, cisplatinou a metotrexátem. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Neuroblastom:

V závislosti na stadiu onemocnění a věku pacienta se cyklofosfamid používá v různých protokolech chemoterapie. "Protokol OPEC ", jak uvedeno níže, je příkladem kombinované terapie pro pokročilý neuroblastom:

600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s vincristinem, cisplatinou a teniposidem; opakujte každé 3 týdny. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Rabdomyosarkom u dětí: Cyklofosfamid se používá v různých kombinovaných polychemotera­peutických protokolech, v závislosti na stadiu onemocnění a histologickém typu. Typické dávkování pro pacienty ve stadiu III (pooperační makroskopický zbytkový nádor a IV (vzdálené metastázy) je 10 mg/kg BW (tělesné hmotnosti) cyklofosfamidu i.v. po 3 po sobě jdoucí dny, opakovaně vícekrát v kombinaci s vincristinem a actinomycinem D („protokol VAC“ meziskupinové studie rabdomyosarkomu -II). Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Přípravná léčba před alogenní transplantací kostní dřeně u akutní myeloidní a akutní lymfoblastické leukémie:

60 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 2 po sobě jdoucí dny v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem.

Výběr partnera vhodného ke kombinaci s cyklofosfamidem vyžaduje speciální znalosti, protože v některých případech se mohou výsledky léčby podstatně lišit při jiné kombinaci partnerů v závislosti na základním onemocnění a jeho fázi.

Přípravná léčba před alogenní transplantací kostní dřeně u chronické myeloidní leukemie:

60 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 2 po sobě jdoucí dny v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem.

I . ...... .. .

feí^í^lti^lir­nnir.lró mxrolnidní lmilzomio vadnu nHa mnvni rí^rt-nnři nrn Vnmhinari Q r^zVlnfncfarnin­prn l<

• < ajc*saj aa j-—O “ w

Následující pokyny pro dávkování platí pro přípravnou léčbu bez celotělového ozařování, coz se obvykle neprovádí u těžké aplastické anémie:

50 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 4 po sobě jdoucí dny jako monoterapie nebo v kombinaci s antithymocyt globulinem.

■

Při Fanconiho anémii by měla být denní dávka snížena z 50 na 35 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v.

Těžké, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy

Dávkování pro i.v. podání

Zpočátku 500 – 1000 mg/m² BSA i.v.

Adjuvantní terapie rakoviny prsu, paliativní léčba metastatického karcinomu prsu: „Typický“ CMF protokol: 100 mg/m2 BSA orálního cyklofosfamidu v 1. až 14. den terapeutického cyklu v kombinaci s metotrexátem a 5-fluorouracilem: opakujte terapeutický cyklus každé 4

Poznámka: u spolehlivých pacientů může být vysoce dávkovaná ústní pulzní terapie prováděna mimo nemocnici. Nicméně, vysoké dávky by měly být podávány doma, jen v přítomnosti kompetentní osoby (přítomné ještě delší dobu poté, co byla dávka podána) a měly by být podávány ve dnech, kdy může být kdykoliv v případě potřeby k dosažení ošetřující lékař nebo informovaný zástupce).

rěžké jaterní poškození může být spojeno se sníženou aktivací cyklofosfamidu. To může změnit íčinnost léčby Endoxanem a mělo by být zohledněno při volbě dávky a interpretaci reakce na ivolenou dávku. Při jaterním poškození se obvykle doporučuje snížení dávky o 25 % pro hladiny ňlirubinu v séru 3.1 až 5 mg/100 mL.

metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je třeba zvážit při stanovení dávky u těchto pacientů jejich renální poškození. Při poškození ledvin se obvykle doporučuje snížení dávky o 50 %pro hodnoty rychlosti glomerulární filtrace pod 10 mL za minutu.

klofosfamid a jeho metabolity jsou dialyzovatelné, i když mohou existovat rozdíly v závislosti používaném dialyzačním systému. U pacientů, kteří potřebují dialýzu, je nutno věnovat zornost dodržení stejného intervalu mezi podáním cyklofosfamidu a dialýzou. (viz bod 4.4).

5

Způsob podávání

Podávání Endoxanu by mělo být prováděno jen lékaři se zkušenostmi v onkologii / revmatologii nebo pod jejich dohledem.

Dávky a délka léčby a intervaly mezi podáním léčby závisí na terapeutické indikaci, rozvrhu kombinované terapie, celkovém zdravotním stavu a orgánových funkcích pacienta a na laboratorních výsledcích (zejména monitorování krevního obrazu).

V kombinaci s jinými cytostatiky, která mají podobnou toxicitu, může být nutné snížení dávky nebo prodloužení intervalů mezi terapiemi.

Je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (kolonie-stimulující faktor a faktor stimulující erytropoézu) ke snížení rizika myelosupresivních komplikací a/nebo k usnadnění podání požadovaných dávek.

Před zahájením terapie musí být jakákoli obstrukce močových cest, zánět močového měchýře a infekce a nerovnováha tekutin vyloučena a/nebo úspěšně vyléčena (viz bod 4.4).

Během podání nebo krátce po podání je nutno vypít nebo infuzí podat adekvátní množství tekutin na podporu diurézy ke snížení rizika toxických účinků na močové cesty. Z tohoto důvodu by se měl přípravek podávat ráno (viz bod 4.4).

Pacienti by během léčby neměli jíst grapefruity nebo pít grapefruitový džus, protože to může snížit účinnost cyklofosfamidu.

Během léčby Endoxanem by měly být pravidelně kontrolovány a sledovány počty krvinek a močový sediment (viz bod 4.4).

Je důležité zajistit, aby byla antiemetika podávána ve stanovenou dobu a aby byla dodržována pečlivá ústní hygiena.

Endoxan prášek pro přípravu injekčního roztoku

Endoxan je podáván intravenózně jako injekční bolus nebo krátká infuze. Nitrožilní podání by měla být prováděna nejlépe jako infuze.

4.3

Ke snížení pravděpodobnosti nežádoucích účinků, které jsou zřejmě závislé na rychlosti podávání (např. otok obličeje, bolest hlavy, nosní kongesce, pálení na vlasové části hlavy), má být přípravek Endoxan podáván velmi pomalou injekcí či infuzí.

Délka trvání infuze by měla být rovněž přizpůsobena objemu a typu infuzního ředícího roztoku, který má být infuzí podán. Infuze může trvat 30 minut až 2 hodiny.

Při parenterálním podání přímé bolusové injekce by měl být Endoxan rekonstituován ve fyziologickém roztoku (0,9 % chloridu sodného). Endoxan rekonstituovaný ve vodě je hypotonický a nesmí být přímo injektován.

K infuznímu podání má být Endoxan rekonstituován přidáním sterilní vody nebo fyziologického roztoku a přidán k doporučenému intravenózním roztoku.

Před použitím zkontrolujte, zda léčivý přípravek neobsahuje viditelné částice a není zabarven, kdykoli to roztok a schránka povolí. Před nitrožilním podáním musí být látka zcela rozpuštěna.

Poznámky k přípravě a manipulaci s roztokem

Chcete-li připravit 2 % izotonický roztok, přidejte odpovídající množství fyziologického roztoku suché látce (5 mL fyziologického roztoku k Endoxanu 100 mg, 10 mL k Endoxanu 200 mg, 25 mL k Endoxanu 500 mg a 50 mL k Endoxanu 1 g).

Látka se snadno rozpouští, když lahvičku po vstříknutí rozpouštědla silně protřepete. V případě potřeby nechejte roztok několik minut stát.

Pro krátké nitrožilní infuze přidejte např Ringerův roztok, fyziologický roztok nebo roztok glukosy k roztoku Endoxanu k dosažení objemu 500 mL.

Endoxan tablety

Endoxan tablety jsou určeny k orálnímu užití. Tablety je třeba brát ráno a před, během a bezprostředně po podání vypít dostatečné množství tekutiny. Pacienti by měli dbát na vyprazdňování močového měchýře v pravidelných intervalech.

Endoxan by neměl být používán u pacientů s/e: známou přecitlivělostí na cyklofosfamid, jeho metabolity nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodu 6.1;

těžkým poškozením funkce kostní dřeně (myelosupprese, zejména u pacientů léčených dříve antineoplastiky a/nebo radiační terapií) zánětem močového měchýře (cystitidou) obstrukcí močových cest rozvinutými infekcemi

V bodě 4.6 viz informace o použití během těhotenství a kojení.

Před zahájením přípravné terapie s Endoxanem musí být vyjasněny obecné kontraindikace pro prováděníalogenních transplantací kostní dřeně, jako například horní věkový limit 50–60 let, kontaminace kostní dřeně metastázami zhoubných nádorů (epiteliálních) a nedostatek HLA identity se zamýšleným dárcem u chronické myeloidní leukémie.

4.4 Zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření při užívání

Jako všechna antineoplastika obecně by měl být Endoxan používán s opatrností u slabých a starších pacientů a u pacientů, kteří podstoupili dříve ozařování. Pacienti s oslabeným imunitním systémem, diabetem mellitus, chronickým onemocněním jater nebo ledvin a již existující srdeční chorobou musí být rovněž pečlivě sledováni. U diabetiků by měl být také během léčby cyklofosfamidem pozorně sledován metabolismus glukózy.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s akutní poríýrií v důsledku porfyrogenního efektu cyklofosfamidu.

VAROVÁNÍ

Myelosuprese, imunosuprese, infekce

• Léčba přípravkem Endoxan může způsobit myelosupresi a výrazné snížení imunitní odpovědi.
• Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může vést k leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (spojené s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.
• Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Zároveň byla zaznamenána sepse a septický šok. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s podáním cyklofosfamidu patří pneumonie a další bakteriální, plísňové, virové, protozoální a parazitární infekce.
• Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních, plísňových, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.
• Infekce je nutno adekvátně léčit.
• V některých případech neutropenie může být indikována antimikrobiální profylaxe dle zvážení vedoucího lékaře.
• V případě neutropenické horečky je nutno podat antibiotika a/nebo antimykotika
• V zásadě se pokles počtu periferních krevních buněk a trombocytů může zrychlovat a doba obnovy prodlužovat se zvyšující se dávkou cyklofosfamidu.
• Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týdnech léčby. Kostní dřeň se zotaví relativně rychle a počet buněk v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu přibližně po 20 dnech.
• Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni nebo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.
• U všech pacientů je během léčby nutné pečlivé hematologické sledování.

Počet leukocytů musí být stanoven před každým podáním a pravidelně během léčby (v intervalu 5 až 7 dnů po zahájení léčby a každé 2 dny, pokud počty klesnou pod 3.000 buněk/ pl (buněk/mm3 )).

Počet trombocytů a hladina hemoglobinu musí být stanoveny před každým podáním a v adekvátních intervalech po podání.

Močové cesty a renální toxicita

• Při léčbě cyklofosfamidem byla zaznamenána hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a hematurie. Může dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární malignitě.
• Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby.
• Může být nutná cystektomie kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě.
• Byly zaznamenány případy urotoxicity s fatálním koncem.
• Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém podávání Endoxanu. Po jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla zaznamenána hemoragická cystitida.
• Předchozí či souběžná radioterapie nebo léčba busulfanem může zvýšit riziko hemoragické cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.
• Cystitida je obecně zpočátku nebakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální kolonizace.
• Před zahájením léčby je nutné vyloučit či korigovat případné obstrukce močových cest (viz bod 4.3).
• Močový sediment by měl být pravidelně vyšetřován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefřotoxicity.
• Adekvátní léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou významně snížit frekvenci a závažnost toxicity na močový měchýř. Je důležité zajistit, aby se pacientův močový měchýř pravidelně vyprazdňoval.
• Hematurie obvykle vymizí za několik dnů po ukončení léčby cyklofosfamidem, může však i přetrvávat. Při výskytu mikro- nebo makrohematurie během léčby by se měla léčba přerušit, dokud se stav nenormalizuje.
• Cyklofosfamid byl též spojován s nefřotoxicitou, včetně renální tubulámí nekrózy.
• V souvislosti s podáváním cyklofosfamidu bylo zaznamenáno zvýšení celkového množství vody v těle, akutní intoxikace vodou a syndrom připomínající SLADH (syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu). Byly zaznamenány i fatální případy.

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečními chorobami

• V souvislosti s léčbou cyklofosfamidem byla zaznamenána myokarditida a myoperikarditida, které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou a mohou vést k závažnému, někdy i fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.
• Histopatologické vyšetření primárně ukazuje na hemoragickou myokarditidu. Hemoperikardium se vyskytlo sekundárně u hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy.
• Akutní kardiální toxicita byla zaznamenána při jednorázové dávce nižší než 20 mg/kg cyklofosfamidu.
• Po prodělání léčebného režimu cyklofosfamidem byla u pacientů s nebo bez jiných projevů kardiotoxicity zaznamenána supraventrikulární arytmie (včetně atriální fibrilace a flutteru) a ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení intervalu QT spojeného s ventrikulární tachyarytmií).
• Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno např. po vysokých dávkách cyklofosfamidu, u pacientů vyššího věku a u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti a/nebo po předchozí či při souběžné léčbě jinými kardiotoxickými látkami (viz bod 4.5).
• Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u pacientů s již existující srdeční chorobou.

Plicní toxicita

• Během léčby a po léčbě cyklofosfamidem byla popsána pneumonitida a plicní fíbróza. Zároveň bylo zaznamenáno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity. Zaznamenána byla i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání.
• Ačkoli incidence plicní toxicity související s cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených pacientů je velmi špatná.
• Opožděně nastupující pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá spojena se zvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika let od léčby cyklofosfamidem.
• Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.

Sekundární malignity

• Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba cyklofosfamidem riziko sekundárních tumorů a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.
• Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do akutních leukémií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití cyklofosfamidu nebo režimů obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.
• V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero (nebo v průběhu prenatálního vývoje).
• Prevence vzniku hemoragické cystitidy může významně snížit riziko vzniku nádoru močového měchýře.

Venookluzivní onemocnění jater

• U pacientů léčených cyklofosfamidem bylo popsáno venookluzivní onemocnění jater (VOLD).
• Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid
• Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními dávkami cyklofosfamidu.
• Může se rozvinout hepatorenální syndrom a multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl zaznamenán i fatální případ VOLD související s podáním cyklofosfamidu.
• Mezi rizikové faktory predisponující pacienta k rozvoji VOLD při vysokodávkové cytoredukční terapii patří:

• – předchozí radioterapie břicha

• – špatná prognóza.

Genotoxicita

• Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské pohlavní buňky. Proto nemají ženy během léčby cyklofosfamidem otěhotnět a muži počít dítě.
• Kromě toho by muži neměli za žádných okolností počít dítě dřívenež za 6 měsíců po ukončení léčby.
• Studie na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému počtu implantací a životaschopných těhotenství a ke zvýšenému riziku malformací. Tento účinek je třeba mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení léčby cyklofosfamidem. Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být však delší než 12 měsíců.
• Sexuálně aktivní ženy a muži by měli během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody, (viz bod 4.6).

Účinky na fertilitu

• Cyklofosfamid narušuje oogenezi a spermatogenezi. Může vyvolat sterilitu u obou pohlaví.
• Rozvoj sterility zřejmě závisí na dávce cyklofosfamidu, délce léčby a stavu funkce pohlavních orgánů v době léčby.
• Sterilita vyvolaná cyklofosfamidem může být u některých pacientů ireverzibilní.

Pacientky

• U významného procenta žen léčených cyklofosfamidem se rozvíjí amenorea, a to přechodná či trvalá, spojená s poklesem estrogenů a zvýšenou sekrecí gonadotropinu.
• Zejména u starších žen může být amenorea trvalá.
• V souvislosti s léčbou cyklifosfamidem byla zaznamenána oligomenorea.
• U dívek léčených cyklofosfamidem se před nástupem puberty obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně a mají pravidelnou menstruaci.
• Dívky léčené cyklofosfamidem před nástupem puberty později otěhotněly.
• Dívky léčené cyklofosfamidem, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají zvýšené riziko nástupu předčasné menopauzy (ukončení menstruačních cyklů před 40. rokem věku).

Pacienti

• Mužům, kteří jsou léčeni cyklofosfamidem, se doporučuje, aby se poradili o možnosti konzervace spermatu před započetím terapie.
• U mužů léčených cyklofosfamidem se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie, která je obvykle spojena se zvýšením gonadotropinu, ale normální sekrecí testosteronu.
• Sexuální potence a libido obvykle nejsou u těchto pacientů narušeny.
• U chlapců léčených cyklofosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii.
• Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat.
• Azoospermie navozená cyklofosfamidem je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita se může objevit až za několik let po ukončení léčby.
• Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě cyklofosfamidem, byli schopni později počít dítě.

Anafylaktické reakce, zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami

V souvislosti s cyklofosfamidem byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně těch s fatálními výsledky. Byla zaznamenána možná zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami.

Porucha hojení ran.

Cyklofosfamid může narušit proces hojení ran.

PŘEDBĚŽNÁ OPATŘENÍ

Alopecie

• Byla zaznamenána alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou.
• Alopecie může vést až k holohlavosti.
• Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během pokračující léčby, vlasy však mohou mít jinou texturu či barvu.

Nauzea a zvracení

• Podávání cyklofosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení.
• K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je nutno řídit se současnými směrnicemi týkajícími se použití antiemetik.
• Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

Stomatitida

• Podávání cyklofosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu).
• Je nutno řídit se současnými směrnicemi týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.

Paravenózní podání

• Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.
• V případě náhodného paravenózního podání cyklofosfamidu má být infuze ihned ukončena a extravaskulární roztok cyklofosfamidu odsát zavedenou kanylou. Podle potřeby by měla být nasazena další vhodná opatření.

Použití u pacientů po adrenalektomii

U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidní substituce, protože jsou vystaveni toxickému stresu po podání cyklofosfamidu nebo jiných cytostatických lé­čiv.

Dávka cyklofosfamidu musí být snížena u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin (viz bod 4.2).

Přípravná léčba cyklofosfamidem před transplantací kostní dřeně smí být prováděna pouze na pracovištích, která mají odpovídající zkušenosti a vybavení k provádění alogenních transplantací kostní dřeně.

Poznámka pro tablety Endoxan:

Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy – galaktózy, nedostatkem sacharózy- izomaltázy, intolerancí galaktózy, nedostatkem laktózy nebo malabsorpcí glukózy- galaktózy, by neměli brát Endoxan.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Plánované souběžné nebo sekvenční podávání dalších látek či léčby, která by mohla zvýšit pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (v důsledku farmakodynamických nebo farmakokinetických interakcí) vyžaduje pečlivé individuální zhodnocení očekávaného přínosu a rizika. Pacienti léčení takovou kombinací musí být pečlivě sledováni z hlediska příznaků toxicity, aby bylo možno včas zasáhnout. Pacienti léčení cyklofosfamidem a látkami snižujícími jeho aktivaci by měli být sledováni z hlediska možného snížení terapeutické účinnosti a nutnosti úpravy dávkování. Obecně by měli být pacienti sledováni z hlediska zvýšení/snížení terapeutické účinnosti a/nebo zvýšení frekvence a závažnosti vedlejších účinků interagující látky. Může být nutná úprava dávky.

Interakce s negativním dopadem na farmakokinetické vlastnosti cyklofosfamidu a jeho metabolitů

Snížená aktivace cyklofosfamidu může snížit účinnost léčby cyklofosfamidem. Mezi látky, které snižují aktivaci cyklofosfamidu a tudíž i účinnost léčby cyklofosfamidem pat­ří:

Aprepitant Bupropion Busulfan: bylo zjištěno, že u pacientů, kteří dostanou vysokou dávku cyklofosfamidu za méně než 24 hodin po vysoké dávce busulfanu, se clearance cyklofosfamidu snižuje a jeho poločas prodlužuje.

Chloramfenikol

Ciprofloxacin: bylo zjištěno, že pokud se ciprofloxacin podá před léčbou cyklofosfamidem (používaným před transplantací kostní dřeně), vyvolává relaps základního onemocnění. Flukonazol

Itrakonazol

Prasugrel Sulfonamidy Thiotepa: bylo zjištěno, že při podání thiotepy 1 hodinu před cyklofosfamidem dochází k výrazné inhibici bioaktivace cyklofosfamidu thiotepou při vysokodávkovém chemoterapeutickém režimu.

Ke zvýšení kioncentrace cyotoxických metabolitů vedoucích ke zvýšení frekvence a závažnosti vedlejších účinků může dojít působením následujících lá­tek:

alopurinolu chloralhydrátu cimetidinu disulfiramu glyceraldehydu induktorů hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů (např. enzymů cytochromu P450): možnost indukce hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů je nutno vzít v úvahu před nebo během souběžné léčby látkami, o nichž je známo, že zvyšují aktivitu těchto enzymů, např. rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná a kortikosteroidy.

inhibitorů proteázy: souběžné podání inhibitorů proteázy může zvýšit koncentraci metabolitů cyklofosfamidu. Použití režimů založených na inhibitoru proteázy prokázalo spojitost s vyšším výskytem infekcí a neutropenie u pacientů léčených cyklofosfamidem, doxorubicinen a etoposidem (CDE) v porovnání s režimy založenými na režimu NNRTI.

Ondansetron

Byla zaznamenána farmakokinetická interakce mezi ondansetronem a cyklofosfamidem ve vysokých dávkách, která vedla ke snížení AUC cyklofosfamidu.

Farmakodynamické interakce a interakce neznámého mechanismu, které ovlivňují použití cyklofosfamidu

Kombinované nebo sekvenční použití cyklofosfamidu a dalších látek s podobnou toxicitou může vést ke kombinovaným (zvýšeným) toxickým účinkům.

• Ke zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosuprese může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Ke zvýšení kardiototoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Ke zvýšení plicní toxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např. :
• Ke zvýšení nefrotoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Zvýšení dalších toxicit

azatioprin: zvýšené riziko hepatotoxicity (jaterní nekrózy)

busulfan: byl hlášen zvýšený výskyt jaterního venookluzivního onemocnění a mukozitidy.

inhibitory proteázy: zvýšený výskyt mukozitidy alopurinol a hydrochlorotiazid: zesílený myelosupresivní účinek.

Další interakce

• Alkohol
• Etanercept
• Metronidazol
• Tamoxifen

Souběžné použití tamoxifenu a chemoterapie může zvýšit riziko tromboembolických komplikací.

Interakce ovlivňující farmakokinetiku a/nebo účinek jiných léčiv

• Bupropion
• Kumariny
• Cyklosporin
• Depolarizační myorelaxancia
• Digoxin, beta-acetyldigoxin
• Vakcíny
• Sulfonylmočoviny
• Verapamil

Bylo zaznamenáno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci perorálně podávaného verapamilu.

4,6 Fertilita, těhotenství a laktace

Těhotenství

Léčba s cyklofosfamidem může poškodit genetický materiál pacientek. Užívání cyklofosfamidu v těhotenství se proto nedoporučuje.

-Je-li indikována léčba během prvního trimestru těhotenství k ochraně života pacientky, je povinné lékařské poradenství o potenciálním nebezpečí pro plod a ukončení těhotenství.

Po prvním trimestru těhotenství, pokud je terapie naléhavá a nemůže být odložena a pacientka si nepřeje ukončit těhotenství, měla by být chemoterapie provedena po informování pacientky o malém, avšak možném riziku abnormality dětí.

Ženy by neměly otěhotnět během a 6 měsíců po léčbě cyklofosfamidem. Otěhotní-Ii pacientka během léčby, měla by být využita příležitost pro genetickou konzultaci.

Laktace

Vzhledem k tomu, že Cyklofosfamid přechází do mateřského mléka, kojení není během léčby přípustné.

Plodnost

Pohlavně dospělí pacienti a pacientky musí používat antikoncepci během a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.

Informace o mutagenních účincích a důsledcích pro plodnost viz bod 4.4. Pohlavně dospělí pacienti a pacientky musí používat antikoncepci během a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli možným vedlejším účinkům jako je nevolnost, zvracení a související možné oběhové slabosti, rozhodnutí o tom, zda mohou pacienti léčení Endoxanem řídit vozidla nebo obsluhovat stroje, musí být učiněno lékařem na základě pravidelných pohlídek. To se týká zejména spojení s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou založeny na údajích po uvedení na trh. Jsou uvedeny v tabulce seřazené podle systému tříd MedDRA a podle frekvence.

Frekvence vedlejších účinků jsou založeny na následujících kategoriích:

včetně reaktivace jiných latentních bakteriálních, mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí; včetně virové hepatitidy, tuberkulózy, JC virus s progresivní multifokální leukoencefalopatií (včetně fatálních případů), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, sepse a septický šok (včetně fatálních případů).

² včetně fatálních případů

včetně akutní myeloidní leukémie a akutní promyelocytámí leukemie

u léčby vysokými dávkami: velmi časté

⁵ přetrvávající

I Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje trvale

I sledovat rovnováhu poměru prospěšnosti/rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou žádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt Georg Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, webové | stránky: http://www.BfAr­M.de.

I 4.9 Předávkování

• l Mezi závažné důsledky předávkování patří projevy toxicity závislé na dávce, např. myelosuprese, urotoxicita, kardiotoxicita (včetně srdečního selhání), venookluzivní jatemí onemocnění a stomatitida (viz bod 4.4).
• | Specifické antidotum pro Endoxan není známo.
• | Cyklofosfamid a jeho metabolityjsou dialyzovatelné. Proto se při léčbě suicidálního nebo
• | Předávkování by mělo být řešeno podpůrnými opatřeními včetně adekvátní, nejmodemější léčby jakýchkoli průvodních infekcí, myelosuprese či jiné toxicity.

K profylaxi cystitidy je vhodné podávání mesny, aby se zabránilo urotoxickým účinkům při předávkování cyklofosfamidem nebo aby se tyto účinky omezily (viz bod 4.4). Mesna by měla být podána bezprostředně po podání nadměrné dávky Endoxanu. K prevenci hemoragické cystitidy lze použít mesnu i.v. do 24 – 48 hodin (viz příbalový leták).

i Poznámka:

V případě nežádoucí paravenózní aplikace roztoku správně rekonstituovaného cyklofosfamidu nehrozí obvykle cytotoxické poškození tkáně, protože cytotoxická aktivita se projevuje především po bioaktivaci, která se odehrává převážně v játrech.

Avšak dojde-li k extravazaci, infuze by měla být okamžitě zastavena, extravaskulámí roz­tok

| cyklofosfamidu odsát jehlou v místě vpichu, vypláchnut fyziologickým roztokem a končetina znehybněna.

B:-

I 5. FARMAKOLO­GICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alkylační činidla, analogy dusíkatých yperitů

I ATC kód: L01AA01

Cyklofosfamid je antineoplastikum ze třídy oxazafosforinů. Je chemicky příbuzný s dusíkatým yperitem.

Cyklofosfamid je neaktivní in vitro a je aktivován in vivo, především v játrech mikrosomálními enzymy na 4-hydroxycyklofos­famid, který existuje v rovnováze se svým tautomerem aldofosfamidem. Tyto tautomery procházejí částečně spontánní, částečně enzymatickou konverzí na neaktivní a aktivní metabolity (konkrétně na fosforamid-N-yperit a akrolein).

Cytotoxická působení cyklofosfamidu je založeno na interakci alkylačních metabolitů s DNA. Alkylace má za následek narušení řetězce a křížení řetězců DNA a DNA-protein crosslinks. Průchod do fáze G2 se v buněčném cyklu zpomalí. Cytotoxický účinek není specifický pro fázi buněčného cyklu, spíše pro buněčný cyklus. Akrolein nemá antineoplastickou aktivitu, ale je zodpovědný za vedlejší urotoxické účinky. Imunosupresivní účinek cyklofosfamidu je také předmětem diskuzí.

Nelze vyloučit cross-rezistenci, zejména se strukturálně příbuznými antineoplastiky, například ifosfamidem, ale také s jinými alkylačními činidly.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Krevní hladiny po i.v. a perorálním podání jsou bioekvivalentní.

Absorpce

Cyklofosfamid je téměř zcela absorbován z gastrointes­tinálního traktu.

U lidí klesá plazmatická koncentrace látky a jejích metabolitů prudce do 24 hodin po jednom intravenózním podání radioaktivně značeného cyklofosfamidu, přičemž zjistitelné plazmatické koncentrace mohou být přítomny až 72 hodin.

Biotransformace

V in vitro podmínkách je cyklofosfamid neaktivní. Bioactivace probíhá pouze v organismu.

Pacienti s poruchou funkce jater mají opožděné biotransformace cyklofosfamidu. V případech s patologicky sníženou cholinesterázovou aktivitou je proto delší poločas v séru.

Cyklofosfamid byl zjištěn v mozkomíšním moku a v mateřském mléce. Cyklofosfamid a jeho metabolity procházejí placentámí bariérou.

Eliminace

Střední poločas cyklofosfamidu v séru je cca 7 hodin u dospělých a u dětí cca 4 hodiny. Cyklofosfamid samotný se významně neváže na proteiny krevní plazmy. Avšak vazba metabolitů na proteiny krevní plazmy je cca 50 %.

Cyklofosfamid a jeho metabolity jsou vyměšovány především renální cestou. U pacientů se selháním ledvin je nutná úprava dávky. Obecně se doporučuje, pokud je hodnota rychlosti glomerulámí filtrace nižší než 10 mL/min, snížení dávky o 50%.

Snížení dávky o 25 % se doporučuje při hladinách sérového bilirubinu mezi 3,1 a 5 mg/100 mL.

Farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické vztahy

Po podání vysokých dávek i.v. v kontextu alogenní transplantace kostní dřeně vykazují koncentrace plazmy nativního cyklofosfamidu lineární kinetiku prvního řádu. Intraindividuální eskalací dávky faktorem 8 se nezmění farmakokinetické parametry pro nativní cyklofosfamid. Méně než 15 % podané dávky se vyloučí jako nezměněná droga v moči. Avšak ve srovnání s konvenční terapií cyklofosfamidem jsou neaktivní metabolity zvýšeny, což indikuje saturaci aktivačních enzymových systémů, ale ne metabolizační kroky vedoucí k neaktivním metabolitům.

V průběhu terapie vícedenními vysokými dávkami cyklofosfamidu se plochy pod časovou křivkou koncentrace plazmy mateřské látky snižují, pravděpodobně kvůli autoindukci mikrosomální metabolizační aktivity.

5.3    

Akutní toxicita

Akutní toxicita cyklofosfamidu je ve srovnání s jinými antineoplastiky poměrně nízká. To bylo prokázáno v experimentech na myších, morčatech, králících a psech.

Po jediné i.v. injekcí byla LD₅₀u krys kolem 160 mg/kg, u myší a morčat 400 mg/kg, u králíků 130 mg/kg a u psů 40 mg/kg.

Chronická toxicita

Chronické podávání toxických dávek má za následek hepatické léze shodující se se ztučněním jater, následované nekrózou. Nemá vliv na střevní sliznici.

Práh pro hepatotoxické účinky byl 100 mg/kg u králíků a 10 mg/kg u psů.

Mutagenní a karcinogenní potenciál

Mutagenní potenciál cyklofosfamidem byl prokázán v mnoha testech in vitro a in vivo. Chromozomální aberace u lidí byly po užití cyklofosfamidu rovněž pozorovány. Pohlavně dospělí pacienti musí používat antikoncepci během a po dobu nejméně 6 měsíců po skončení terapie (viz bod

• 4.4 Zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření při užívání).

Karcinogenita cyklofosfamidu byla prokázána ve studiích na krysách a myších. Epidemiologické studie ukazují, že cyklofosfamid může způsobit sekundární malignitu u lidí.

Reprodukční toxicita

Cyklofosfamid je teratogenní u různých živočišných druhů, včetně myší, krys, králíků, makaků rhesus a psů. To vyvolává řadu malformací skeletálních, měkkých tkání a jiných malformací.

Dosavadní zkušenosti naznačují zvýšené riziko malformace, pokud se cyklofosfamid používá během prvních tří měsíců těhotenství. Nejsou k dispozici studie o možných pozdějších následcích u dětí vystavených terapii cyklofosfamidem v druhém nebo třetím trimestru.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Endoxan tablety: Uhličitan vápenatý, dihydrát hydrogenfosfo­rečnanu vápenatého, sodná sůl karmelosy, želatina, glycerol, laktóza, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, makrogol, montánní vosk glykol, polysorbát, povidon 25, sacharóza, oxid křemičitý, mastek, barvivo E171.

Endoxan prášek pro injekční roztok: Neobsahuje žádné pomocné látky.

• 6.2 Nekompati­bility

Stabilita ayklofosfamidu může být omezena nosnými roztoky obsahujícími benzylalkohol.

6.3    Doba použitelnosti

Endoxan a Endoxan 100 mg, 200 mg, 500 mg a 1 g: 3 roky

Rekonstituovaný roztok by se měl použít do 24 hodin po jeho přípravě.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Endoxan lahvičky a tablety by se měly skladovat při pokojové teplotě nepřesahující 25 ⁰ C. Skladujte v původním obalu.

Rekonstituovaný roztok skladujte v chladničce (při 2 – 8 ° C). Neuchovávejte při teplotě nad 8 ° C. Aktivní látka cyklofosfamid se může vlivem teploty během přepravy nebo skladování Endoxan prášku pro injekční roztok roztavit.

Lahvičky s roztavenou látkou jsou opticky snadno odlišitelné od lahvičky s neporušenou účinnou látkou. Roztavený cyklofosfamid je jasná nebo nažloutlá kapalina v kontinuální fázi nebo v kapkách v postižených lahvičkách. Lahvičky s roztaveným obsahem se nesmí používat.

• 6.5 Druh a obsah kontejneru

Endoxan 100 ntg, 200 mg

Balení s 10 lahvičkami, nemocniční balení

Endoxan 500 nig/1 g

Balení s 1 nebo 6 lahvičkami, nemocniční balení

Endoxan

Balení s 30, 50 nebo 100 tabletami, nemocniční balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a jinou manipulaci

7.

Endoxan 100 mg / 200 mg / 500 mg / 1 g v lahvičkách: bílý prášek pro přípravu injekčního roztoku.

Endoxan: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety pro orální užití.

4.1 Léčebné indikace

Endoxan je chemoterapeutikum, které se indikuje pro použití v kombinaci s jinými antineoplastiky v chemoterapeutické léčbě následujících typů rakoviny:

Endoxan prášek pro přípravu injekčního roztoku:

Indukce remise a konsolidační terapie u akutní lymfoblastické leukémie

Indukce remise u Hodgkinovy nemoci

Nehodgkinský lymfom (také jako monoterapie podle histologického typu a stádia nemoci) Chronická lymfatická leukémie (CLL) po selhání standardní léčby (chlorambucil/pred­nison)

01.2015

• r… ■;

Indukce remise u plazmocytomu (také v kombinaci s prednisonem) Adjuvantní terapie rakoviny prsu po resekci nádoru nebo mastektomii Paliativní terapie pokročilého karcinomu prsu

Pokročilé rakoviny vaječníků Malobuněčný karcinom plic

Ewingův sarkom

Neuroblastom

Rabdomyosarkom u dětí

Osteosarkom

Přípravná léčba před transplantací alogenní kostní dřeně u:

• – těžké aplastické anémie, jako monoterapie nebo v kombinaci s antitrombocy­tárním globulinem

• – akutní myeloidní a akutní lymfoblastická leukemie v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem

• – chronické myeloidní leukemie v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem

Poznámky o přípravné léčbě před alogenní transplantací kostní dřeně:

Indikace pro transplantace kostní dřeně a tím pro předcházející terapii Endoxanem závisí na komplexní konstelaci faktorů a musí o ní být rozhodováno individuálně. Mezi významné faktory patří fáze onemocnění, prognóza (riziková skupina), povaha a úspěch předchozí léčby základního onemocnění, věk pacienta a celkový stav, jakož i dostupnost vhodného dárce kostní dřeně.

„Autoimunitní nemoci“ s ohrožující progresí, jako jsou závažné, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy.

Léčba lupózní nefritidy a wegenerovy granulomatózy Endoxanem by měla být prováděna pouze lékaři, kteří mají konkrétní zkušenosti s chorobou a s Endoxanem.

Endoxan potahované tablety:

Adjuvantní terapie rakoviny prsu po resekci nádoru nebo mastektomii.

Paliativní léčba metastatického karcinomu prsu.

„Autoimunitní nemoci“ s ohrožující progresí, jako jsou závažné, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy.

Léčba lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy Endoxanem by měla být prováděna pouze lékaři, kteří mají konkrétní zkušenosti s chorobou a s Endoxanem.

Zvláštní poznámka:

Objeví-li se při léčbě Endoxanem cystitida s mikro – nebo makrohematurií, měla by být léčba přerušena, dokud se tento stav nenormalizuje.

,2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Je vždy nutné individuální dávkování. Následující doporučení na dávkování platí pro děti i dospělé:

Endoxan prášek pro přípravu injekčního roztoku

SPC for Endoxan 01.2015

Cyklofosfamid se používá u dětí a dospělých v závislosti na různých rizikových skupinách v rámci různých kombinovaných polychemoterapií. Obvyklé dávkování pro indukci remise a konsolidační terapii u dospělých je 650 mg/m² BSA (tělesného povrchu) cyklofosfamidu i.v., například v kombinaci s cytarabinem a mercaptopurinem (protokol německé multicentrické studie o ALL terapiích u dospělých 1978–1983). Více informací o konkrétním dávkování a další podrobnosti naleznete ve specializované lékařské literatuře.

Pokročilá rakovina vaiečníků:

Chronická lymfocytární leukémie:

600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 6. den v kombinaci s vincristinem a prednisonem nebo 400 mg/m² BSA cyklofosfamid i.v. 1. až 5. den, také v kombinaci s vincristinem a prednisonem, opakujte každé 3 týdny.

Hodgkinova nemoc:

650 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. a 8. den v kombinaci s vincristinem, procarbazinem a prednisonem (dále jen " protokol COPP ").

Nehodgkinský Ivmfom:

Cyklofosfamid lze použít u nehodgkinského lymfomu (NHL), v závislosti na histologickém typu a stádiu nemoci, jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými antineoplastickými léčivými přípravky. Standardní terapie pro NHL nízkého a středně vysokého stupně malignity jsou následující:

NHL s nízkou malignitou: 600–900 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den jako monoterapie nebo v kombinaci s kortikosteroidy; opakujte každé 3 až 4 týdny.

NHL se střední nebo vysokou malignitou: 750 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem, vincristinem a prednisonem (dále jen " protokol CHOP "); opakujte každé 3 až 4 týdny.

Plazmocvtom:

1000 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s prednisonem; opakujte každé 3 týdny.

Takzvaný „protokol VBMCP“, jak je uvedeno níže, je příkladem polychemoterapie, která se ukázala být u plazmocytomu účinná: 400 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s melfalanem, carmustinem, vincristinem a prednisonem; opakujte každých 5 týdnů.

11 ' 1 ■

Rakovina prsu:

Cyklofosfamid se používá v kombinaci s jinými antineoplastickými přípravky při adjuvantní a paliativní léčbě rakoviny prsu. Zde je příklad dvou protokolů terapie, které se ukázaly být účinné:

„Protokol CMF“: 600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. a 8. den v kombinaci s metotrexátem a 5-fluorouracilem; opakujte každé 3 až 4 týdny.

j y.

"Protokol CAF500 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem a 5-fluorouracilem; opakujte každé 3 až 4 týdny.

750 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s cisplatinou; opakujte každé 3 týdny.

500–600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s carboplatinem; opakujte každé 4 týdny.

Malobuněčný karcinom plic:

Cyklofosfamid se používá v kombinaci s jinými antineoplastickými léčivy. Takzvaný "protokol CAV”, jak je uvedeno níže, je příkladem účinné polychemoterapie:

00 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s doxorubicinem a vincristinem; akujte každé 3 týdny.

Ewingův sarkom:

„Protokol VACA“ meziskupinové studie, jak je uvedeno níže, je příkladem polychemoterapie, která se ukázala být účinnou u Ewingova sarkomu:

( 500 mg/m2 BSA cyklofosfamidu i.v. jednou týdně v kombinaci s vincristinem, doxorubicinem a

actinomycinem D. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Osteosarkom:

Cyklofosfamid se používá pro neoadjuvantní (předoperační) a adjuvantní (pooperační) terapie v kontextu komplexních polychemoterapií. Následující protokol Multi-Institucionální studie osteosarkomu (MIOS) je příkladem adjuvantní terapie: 600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. denně ve dvou dnech v 2., 13., 26., 39. a 42. týdnu terapie v kombinaci s bleomycinem, actinomycinem D, doxorubicinem, cisplatinou a metotrexátem. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Neuroblastom:

V závislosti na stadiu onemocnění a věku pacienta se cyklofosfamid používá v různých protokolech chemoterapie. "Protokol OPEC ", jak uvedeno níže, je příkladem kombinované terapie pro pokročilý neuroblastom:

600 mg/m² BSA cyklofosfamidu i.v. 1. den v kombinaci s vincristinem, cisplatinou a teniposidem; opakujte každé 3 týdny. Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Rabdomyosarkom u dětí: Cyklofosfamid se používá v různých kombinovaných polychemotera­peutických protokolech, v závislosti na stadiu onemocnění a histologickém typu. Typické dávkování pro pacienty ve stadiu III (pooperační makroskopický zbytkový nádor a IV (vzdálené metastázy) je 10 mg/kg BW (tělesné hmotnosti) cyklofosfamidu i.v. po 3 po sobě jdoucí dny, opakovaně vícekrát v kombinaci s vincristinem a actinomycinem D („protokol VAC“ meziskupinové studie rabdomyosarkomu -II). Další podrobnosti najdete ve specializované lékařské literatuře.

Přípravná léčba před alogenní transplantací kostní dřeně u akutní myeloidní a akutní lymfoblastické leukémie:

60 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 2 po sobě jdoucí dny v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem.

Výběr partnera vhodného ke kombinaci s cyklofosfamidem vyžaduje speciální znalosti, protože v některých případech se mohou výsledky léčby podstatně lišit při jiné kombinaci partnerů v závislosti na základním onemocnění a jeho fázi.

Přípravná léčba před alogenní transplantací kostní dřeně u chronické myeloidní leukemie:

60 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 2 po sobě jdoucí dny v kombinaci s celotělovým ozářením nebo busulfanem.

I . ...... .. .

feí^í^lti^lir­nnir.lró mxrolnidní lmilzomio vadnu nHa mnvni rí^rt-nnři nrn Vnmhinari Q r^zVlnfncfarnin­prn l<

• < ajc*saj aa j-—O “ w

Následující pokyny pro dávkování platí pro přípravnou léčbu bez celotělového ozařování, coz se obvykle neprovádí u těžké aplastické anémie:

50 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v. denně po 4 po sobě jdoucí dny jako monoterapie nebo v kombinaci s antithymocyt globulinem.

■

Při Fanconiho anémii by měla být denní dávka snížena z 50 na 35 mg/kg BW cyklofosfamidu i.v.

Těžké, progresivní formy lupózní nefritidy a Wegenerovy granulomatózy

Dávkování pro i.v. podání

Zpočátku 500 – 1000 mg/m² BSA i.v.

Adjuvantní terapie rakoviny prsu, paliativní léčba metastatického karcinomu prsu: „Typický“ CMF protokol: 100 mg/m2 BSA orálního cyklofosfamidu v 1. až 14. den terapeutického cyklu v kombinaci s metotrexátem a 5-fluorouracilem: opakujte terapeutický cyklus každé 4

Poznámka: u spolehlivých pacientů může být vysoce dávkovaná ústní pulzní terapie prováděna mimo nemocnici. Nicméně, vysoké dávky by měly být podávány doma, jen v přítomnosti kompetentní osoby (přítomné ještě delší dobu poté, co byla dávka podána) a měly by být podávány ve dnech, kdy může být kdykoliv v případě potřeby k dosažení ošetřující lékař nebo informovaný zástupce).

rěžké jaterní poškození může být spojeno se sníženou aktivací cyklofosfamidu. To může změnit íčinnost léčby Endoxanem a mělo by být zohledněno při volbě dávky a interpretaci reakce na ivolenou dávku. Při jaterním poškození se obvykle doporučuje snížení dávky o 25 % pro hladiny ňlirubinu v séru 3.1 až 5 mg/100 mL.

metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je třeba zvážit při stanovení dávky u těchto pacientů jejich renální poškození. Při poškození ledvin se obvykle doporučuje snížení dávky o 50 %pro hodnoty rychlosti glomerulární filtrace pod 10 mL za minutu.

klofosfamid a jeho metabolity jsou dialyzovatelné, i když mohou existovat rozdíly v závislosti používaném dialyzačním systému. U pacientů, kteří potřebují dialýzu, je nutno věnovat zornost dodržení stejného intervalu mezi podáním cyklofosfamidu a dialýzou. (viz bod 4.4).

5

Způsob podávání

Podávání Endoxanu by mělo být prováděno jen lékaři se zkušenostmi v onkologii / revmatologii nebo pod jejich dohledem.

Dávky a délka léčby a intervaly mezi podáním léčby závisí na terapeutické indikaci, rozvrhu kombinované terapie, celkovém zdravotním stavu a orgánových funkcích pacienta a na laboratorních výsledcích (zejména monitorování krevního obrazu).

V kombinaci s jinými cytostatiky, která mají podobnou toxicitu, může být nutné snížení dávky nebo prodloužení intervalů mezi terapiemi.

Je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (kolonie-stimulující faktor a faktor stimulující erytropoézu) ke snížení rizika myelosupresivních komplikací a/nebo k usnadnění podání požadovaných dávek.

Před zahájením terapie musí být jakákoli obstrukce močových cest, zánět močového měchýře a infekce a nerovnováha tekutin vyloučena a/nebo úspěšně vyléčena (viz bod 4.4).

Během podání nebo krátce po podání je nutno vypít nebo infuzí podat adekvátní množství tekutin na podporu diurézy ke snížení rizika toxických účinků na močové cesty. Z tohoto důvodu by se měl přípravek podávat ráno (viz bod 4.4).

Pacienti by během léčby neměli jíst grapefruity nebo pít grapefruitový džus, protože to může snížit účinnost cyklofosfamidu.

Během léčby Endoxanem by měly být pravidelně kontrolovány a sledovány počty krvinek a močový sediment (viz bod 4.4).

Je důležité zajistit, aby byla antiemetika podávána ve stanovenou dobu a aby byla dodržována pečlivá ústní hygiena.

Endoxan prášek pro přípravu injekčního roztoku

Endoxan je podáván intravenózně jako injekční bolus nebo krátká infuze. Nitrožilní podání by měla být prováděna nejlépe jako infuze.

4.3

Ke snížení pravděpodobnosti nežádoucích účinků, které jsou zřejmě závislé na rychlosti podávání (např. otok obličeje, bolest hlavy, nosní kongesce, pálení na vlasové části hlavy), má být přípravek Endoxan podáván velmi pomalou injekcí či infuzí.

Délka trvání infuze by měla být rovněž přizpůsobena objemu a typu infuzního ředícího roztoku, který má být infuzí podán. Infuze může trvat 30 minut až 2 hodiny.

Při parenterálním podání přímé bolusové injekce by měl být Endoxan rekonstituován ve fyziologickém roztoku (0,9 % chloridu sodného). Endoxan rekonstituovaný ve vodě je hypotonický a nesmí být přímo injektován.

K infuznímu podání má být Endoxan rekonstituován přidáním sterilní vody nebo fyziologického roztoku a přidán k doporučenému intravenózním roztoku.

Před použitím zkontrolujte, zda léčivý přípravek neobsahuje viditelné částice a není zabarven, kdykoli to roztok a schránka povolí. Před nitrožilním podáním musí být látka zcela rozpuštěna.

Poznámky k přípravě a manipulaci s roztokem

Chcete-li připravit 2 % izotonický roztok, přidejte odpovídající množství fyziologického roztoku suché látce (5 mL fyziologického roztoku k Endoxanu 100 mg, 10 mL k Endoxanu 200 mg, 25 mL k Endoxanu 500 mg a 50 mL k Endoxanu 1 g).

Látka se snadno rozpouští, když lahvičku po vstříknutí rozpouštědla silně protřepete. V případě potřeby nechejte roztok několik minut stát.

Pro krátké nitrožilní infuze přidejte např Ringerův roztok, fyziologický roztok nebo roztok glukosy k roztoku Endoxanu k dosažení objemu 500 mL.

Endoxan tablety

Endoxan tablety jsou určeny k orálnímu užití. Tablety je třeba brát ráno a před, během a bezprostředně po podání vypít dostatečné množství tekutiny. Pacienti by měli dbát na vyprazdňování močového měchýře v pravidelných intervalech.

Endoxan by neměl být používán u pacientů s/e: známou přecitlivělostí na cyklofosfamid, jeho metabolity nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodu 6.1;

těžkým poškozením funkce kostní dřeně (myelosupprese, zejména u pacientů léčených dříve antineoplastiky a/nebo radiační terapií) zánětem močového měchýře (cystitidou) obstrukcí močových cest rozvinutými infekcemi

V bodě 4.6 viz informace o použití během těhotenství a kojení.

Před zahájením přípravné terapie s Endoxanem musí být vyjasněny obecné kontraindikace pro prováděníalogenních transplantací kostní dřeně, jako například horní věkový limit 50–60 let, kontaminace kostní dřeně metastázami zhoubných nádorů (epiteliálních) a nedostatek HLA identity se zamýšleným dárcem u chronické myeloidní leukémie.

4.4 Zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření při užívání

Jako všechna antineoplastika obecně by měl být Endoxan používán s opatrností u slabých a starších pacientů a u pacientů, kteří podstoupili dříve ozařování. Pacienti s oslabeným imunitním systémem, diabetem mellitus, chronickým onemocněním jater nebo ledvin a již existující srdeční chorobou musí být rovněž pečlivě sledováni. U diabetiků by měl být také během léčby cyklofosfamidem pozorně sledován metabolismus glukózy.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s akutní poríýrií v důsledku porfyrogenního efektu cyklofosfamidu.

VAROVÁNÍ

Myelosuprese, imunosuprese, infekce

• Léčba přípravkem Endoxan může způsobit myelosupresi a výrazné snížení imunitní odpovědi.
• Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může vést k leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (spojené s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.
• Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Zároveň byla zaznamenána sepse a septický šok. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s podáním cyklofosfamidu patří pneumonie a další bakteriální, plísňové, virové, protozoální a parazitární infekce.
• Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních, plísňových, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.
• Infekce je nutno adekvátně léčit.
• V některých případech neutropenie může být indikována antimikrobiální profylaxe dle zvážení vedoucího lékaře.
• V případě neutropenické horečky je nutno podat antibiotika a/nebo antimykotika
• V zásadě se pokles počtu periferních krevních buněk a trombocytů může zrychlovat a doba obnovy prodlužovat se zvyšující se dávkou cyklofosfamidu.
• Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týdnech léčby. Kostní dřeň se zotaví relativně rychle a počet buněk v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu přibližně po 20 dnech.
• Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni nebo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.
• U všech pacientů je během léčby nutné pečlivé hematologické sledování.

Počet leukocytů musí být stanoven před každým podáním a pravidelně během léčby (v intervalu 5 až 7 dnů po zahájení léčby a každé 2 dny, pokud počty klesnou pod 3.000 buněk/ pl (buněk/mm3 )).

Počet trombocytů a hladina hemoglobinu musí být stanoveny před každým podáním a v adekvátních intervalech po podání.

Močové cesty a renální toxicita

• Při léčbě cyklofosfamidem byla zaznamenána hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a hematurie. Může dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární malignitě.
• Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby.
• Může být nutná cystektomie kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě.
• Byly zaznamenány případy urotoxicity s fatálním koncem.
• Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém podávání Endoxanu. Po jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla zaznamenána hemoragická cystitida.
• Předchozí či souběžná radioterapie nebo léčba busulfanem může zvýšit riziko hemoragické cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.
• Cystitida je obecně zpočátku nebakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální kolonizace.
• Před zahájením léčby je nutné vyloučit či korigovat případné obstrukce močových cest (viz bod 4.3).
• Močový sediment by měl být pravidelně vyšetřován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefřotoxicity.
• Adekvátní léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou významně snížit frekvenci a závažnost toxicity na močový měchýř. Je důležité zajistit, aby se pacientův močový měchýř pravidelně vyprazdňoval.
• Hematurie obvykle vymizí za několik dnů po ukončení léčby cyklofosfamidem, může však i přetrvávat. Při výskytu mikro- nebo makrohematurie během léčby by se měla léčba přerušit, dokud se stav nenormalizuje.
• Cyklofosfamid byl též spojován s nefřotoxicitou, včetně renální tubulámí nekrózy.
• V souvislosti s podáváním cyklofosfamidu bylo zaznamenáno zvýšení celkového množství vody v těle, akutní intoxikace vodou a syndrom připomínající SLADH (syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu). Byly zaznamenány i fatální případy.

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečními chorobami

• V souvislosti s léčbou cyklofosfamidem byla zaznamenána myokarditida a myoperikarditida, které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou a mohou vést k závažnému, někdy i fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.
• Histopatologické vyšetření primárně ukazuje na hemoragickou myokarditidu. Hemoperikardium se vyskytlo sekundárně u hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy.
• Akutní kardiální toxicita byla zaznamenána při jednorázové dávce nižší než 20 mg/kg cyklofosfamidu.
• Po prodělání léčebného režimu cyklofosfamidem byla u pacientů s nebo bez jiných projevů kardiotoxicity zaznamenána supraventrikulární arytmie (včetně atriální fibrilace a flutteru) a ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení intervalu QT spojeného s ventrikulární tachyarytmií).
• Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno např. po vysokých dávkách cyklofosfamidu, u pacientů vyššího věku a u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti a/nebo po předchozí či při souběžné léčbě jinými kardiotoxickými látkami (viz bod 4.5).
• Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u pacientů s již existující srdeční chorobou.

Plicní toxicita

• Během léčby a po léčbě cyklofosfamidem byla popsána pneumonitida a plicní fíbróza. Zároveň bylo zaznamenáno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity. Zaznamenána byla i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání.
• Ačkoli incidence plicní toxicity související s cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených pacientů je velmi špatná.
• Opožděně nastupující pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá spojena se zvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika let od léčby cyklofosfamidem.
• Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.

Sekundární malignity

• Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba cyklofosfamidem riziko sekundárních tumorů a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.
• Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do akutních leukémií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití cyklofosfamidu nebo režimů obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.
• V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero (nebo v průběhu prenatálního vývoje).
• Prevence vzniku hemoragické cystitidy může významně snížit riziko vzniku nádoru močového měchýře.

Venookluzivní onemocnění jater

• U pacientů léčených cyklofosfamidem bylo popsáno venookluzivní onemocnění jater (VOLD).
• Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid
• Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními dávkami cyklofosfamidu.
• Může se rozvinout hepatorenální syndrom a multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl zaznamenán i fatální případ VOLD související s podáním cyklofosfamidu.
• Mezi rizikové faktory predisponující pacienta k rozvoji VOLD při vysokodávkové cytoredukční terapii patří:

• – předchozí radioterapie břicha

• – špatná prognóza.

Genotoxicita

• Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské pohlavní buňky. Proto nemají ženy během léčby cyklofosfamidem otěhotnět a muži počít dítě.
• Kromě toho by muži neměli za žádných okolností počít dítě dřívenež za 6 měsíců po ukončení léčby.
• Studie na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému počtu implantací a životaschopných těhotenství a ke zvýšenému riziku malformací. Tento účinek je třeba mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení léčby cyklofosfamidem. Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být však delší než 12 měsíců.
• Sexuálně aktivní ženy a muži by měli během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody, (viz bod 4.6).

Účinky na fertilitu

• Cyklofosfamid narušuje oogenezi a spermatogenezi. Může vyvolat sterilitu u obou pohlaví.
• Rozvoj sterility zřejmě závisí na dávce cyklofosfamidu, délce léčby a stavu funkce pohlavních orgánů v době léčby.
• Sterilita vyvolaná cyklofosfamidem může být u některých pacientů ireverzibilní.

Pacientky

• U významného procenta žen léčených cyklofosfamidem se rozvíjí amenorea, a to přechodná či trvalá, spojená s poklesem estrogenů a zvýšenou sekrecí gonadotropinu.
• Zejména u starších žen může být amenorea trvalá.
• V souvislosti s léčbou cyklifosfamidem byla zaznamenána oligomenorea.
• U dívek léčených cyklofosfamidem se před nástupem puberty obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně a mají pravidelnou menstruaci.
• Dívky léčené cyklofosfamidem před nástupem puberty později otěhotněly.
• Dívky léčené cyklofosfamidem, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají zvýšené riziko nástupu předčasné menopauzy (ukončení menstruačních cyklů před 40. rokem věku).

Pacienti

• Mužům, kteří jsou léčeni cyklofosfamidem, se doporučuje, aby se poradili o možnosti konzervace spermatu před započetím terapie.
• U mužů léčených cyklofosfamidem se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie, která je obvykle spojena se zvýšením gonadotropinu, ale normální sekrecí testosteronu.
• Sexuální potence a libido obvykle nejsou u těchto pacientů narušeny.
• U chlapců léčených cyklofosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii.
• Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat.
• Azoospermie navozená cyklofosfamidem je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita se může objevit až za několik let po ukončení léčby.
• Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě cyklofosfamidem, byli schopni později počít dítě.

Anafylaktické reakce, zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami

V souvislosti s cyklofosfamidem byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně těch s fatálními výsledky. Byla zaznamenána možná zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami.

Porucha hojení ran.

Cyklofosfamid může narušit proces hojení ran.

PŘEDBĚŽNÁ OPATŘENÍ

Alopecie

• Byla zaznamenána alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou.
• Alopecie může vést až k holohlavosti.
• Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během pokračující léčby, vlasy však mohou mít jinou texturu či barvu.

Nauzea a zvracení

• Podávání cyklofosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení.
• K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je nutno řídit se současnými směrnicemi týkajícími se použití antiemetik.
• Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

Stomatitida

• Podávání cyklofosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu).
• Je nutno řídit se současnými směrnicemi týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.

Paravenózní podání

• Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.
• V případě náhodného paravenózního podání cyklofosfamidu má být infuze ihned ukončena a extravaskulární roztok cyklofosfamidu odsát zavedenou kanylou. Podle potřeby by měla být nasazena další vhodná opatření.

Použití u pacientů po adrenalektomii

U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidní substituce, protože jsou vystaveni toxickému stresu po podání cyklofosfamidu nebo jiných cytostatických lé­čiv.

Dávka cyklofosfamidu musí být snížena u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin (viz bod 4.2).

Přípravná léčba cyklofosfamidem před transplantací kostní dřeně smí být prováděna pouze na pracovištích, která mají odpovídající zkušenosti a vybavení k provádění alogenních transplantací kostní dřeně.

Poznámka pro tablety Endoxan:

Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy – galaktózy, nedostatkem sacharózy- izomaltázy, intolerancí galaktózy, nedostatkem laktózy nebo malabsorpcí glukózy- galaktózy, by neměli brát Endoxan.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Plánované souběžné nebo sekvenční podávání dalších látek či léčby, která by mohla zvýšit pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (v důsledku farmakodynamických nebo farmakokinetických interakcí) vyžaduje pečlivé individuální zhodnocení očekávaného přínosu a rizika. Pacienti léčení takovou kombinací musí být pečlivě sledováni z hlediska příznaků toxicity, aby bylo možno včas zasáhnout. Pacienti léčení cyklofosfamidem a látkami snižujícími jeho aktivaci by měli být sledováni z hlediska možného snížení terapeutické účinnosti a nutnosti úpravy dávkování. Obecně by měli být pacienti sledováni z hlediska zvýšení/snížení terapeutické účinnosti a/nebo zvýšení frekvence a závažnosti vedlejších účinků interagující látky. Může být nutná úprava dávky.

Interakce s negativním dopadem na farmakokinetické vlastnosti cyklofosfamidu a jeho metabolitů

Snížená aktivace cyklofosfamidu může snížit účinnost léčby cyklofosfamidem. Mezi látky, které snižují aktivaci cyklofosfamidu a tudíž i účinnost léčby cyklofosfamidem pat­ří:

Aprepitant Bupropion Busulfan: bylo zjištěno, že u pacientů, kteří dostanou vysokou dávku cyklofosfamidu za méně než 24 hodin po vysoké dávce busulfanu, se clearance cyklofosfamidu snižuje a jeho poločas prodlužuje.

Chloramfenikol

Ciprofloxacin: bylo zjištěno, že pokud se ciprofloxacin podá před léčbou cyklofosfamidem (používaným před transplantací kostní dřeně), vyvolává relaps základního onemocnění. Flukonazol

Itrakonazol

Prasugrel Sulfonamidy Thiotepa: bylo zjištěno, že při podání thiotepy 1 hodinu před cyklofosfamidem dochází k výrazné inhibici bioaktivace cyklofosfamidu thiotepou při vysokodávkovém chemoterapeutickém režimu.

Ke zvýšení kioncentrace cyotoxických metabolitů vedoucích ke zvýšení frekvence a závažnosti vedlejších účinků může dojít působením následujících lá­tek:

alopurinolu chloralhydrátu cimetidinu disulfiramu glyceraldehydu induktorů hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů (např. enzymů cytochromu P450): možnost indukce hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů je nutno vzít v úvahu před nebo během souběžné léčby látkami, o nichž je známo, že zvyšují aktivitu těchto enzymů, např. rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná a kortikosteroidy.

inhibitorů proteázy: souběžné podání inhibitorů proteázy může zvýšit koncentraci metabolitů cyklofosfamidu. Použití režimů založených na inhibitoru proteázy prokázalo spojitost s vyšším výskytem infekcí a neutropenie u pacientů léčených cyklofosfamidem, doxorubicinen a etoposidem (CDE) v porovnání s režimy založenými na režimu NNRTI.

Ondansetron

Byla zaznamenána farmakokinetická interakce mezi ondansetronem a cyklofosfamidem ve vysokých dávkách, která vedla ke snížení AUC cyklofosfamidu.

Farmakodynamické interakce a interakce neznámého mechanismu, které ovlivňují použití cyklofosfamidu

Kombinované nebo sekvenční použití cyklofosfamidu a dalších látek s podobnou toxicitou může vést ke kombinovaným (zvýšeným) toxickým účinkům.

• Ke zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosuprese může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Ke zvýšení kardiototoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Ke zvýšení plicní toxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např. :
• Ke zvýšení nefrotoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.:
• Zvýšení dalších toxicit

azatioprin: zvýšené riziko hepatotoxicity (jaterní nekrózy)

busulfan: byl hlášen zvýšený výskyt jaterního venookluzivního onemocnění a mukozitidy.

inhibitory proteázy: zvýšený výskyt mukozitidy alopurinol a hydrochlorotiazid: zesílený myelosupresivní účinek.

Další interakce

• Alkohol
• Etanercept
• Metronidazol
• Tamoxifen

Souběžné použití tamoxifenu a chemoterapie může zvýšit riziko tromboembolických komplikací.

Interakce ovlivňující farmakokinetiku a/nebo účinek jiných léčiv

• Bupropion
• Kumariny
• Cyklosporin
• Depolarizační myorelaxancia
• Digoxin, beta-acetyldigoxin
• Vakcíny
• Sulfonylmočoviny
• Verapamil

Bylo zaznamenáno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci perorálně podávaného verapamilu.

4,6 Fertilita, těhotenství a laktace

Těhotenství

Léčba s cyklofosfamidem může poškodit genetický materiál pacientek. Užívání cyklofosfamidu v těhotenství se proto nedoporučuje.

-Je-li indikována léčba během prvního trimestru těhotenství k ochraně života pacientky, je povinné lékařské poradenství o potenciálním nebezpečí pro plod a ukončení těhotenství.

Po prvním trimestru těhotenství, pokud je terapie naléhavá a nemůže být odložena a pacientka si nepřeje ukončit těhotenství, měla by být chemoterapie provedena po informování pacientky o malém, avšak možném riziku abnormality dětí.

Ženy by neměly otěhotnět během a 6 měsíců po léčbě cyklofosfamidem. Otěhotní-Ii pacientka během léčby, měla by být využita příležitost pro genetickou konzultaci.

Laktace

Vzhledem k tomu, že Cyklofosfamid přechází do mateřského mléka, kojení není během léčby přípustné.

Plodnost

Pohlavně dospělí pacienti a pacientky musí používat antikoncepci během a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.

Informace o mutagenních účincích a důsledcích pro plodnost viz bod 4.4. Pohlavně dospělí pacienti a pacientky musí používat antikoncepci během a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli možným vedlejším účinkům jako je nevolnost, zvracení a související možné oběhové slabosti, rozhodnutí o tom, zda mohou pacienti léčení Endoxanem řídit vozidla nebo obsluhovat stroje, musí být učiněno lékařem na základě pravidelných pohlídek. To se týká zejména spojení s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou založeny na údajích po uvedení na trh. Jsou uvedeny v tabulce seřazené podle systému tříd MedDRA a podle frekvence.

Frekvence vedlejších účinků jsou založeny na následujících kategoriích:

včetně reaktivace jiných latentních bakteriálních, mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí; včetně virové hepatitidy, tuberkulózy, JC virus s progresivní multifokální leukoencefalopatií (včetně fatálních případů), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, sepse a septický šok (včetně fatálních případů).

² včetně fatálních případů

včetně akutní myeloidní leukémie a akutní promyelocytámí leukemie

u léčby vysokými dávkami: velmi časté

⁵ přetrvávající

I Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje trvale

I sledovat rovnováhu poměru prospěšnosti/rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou žádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt Georg Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, webové | stránky: http://www.BfAr­M.de.

I 4.9 Předávkování

• l Mezi závažné důsledky předávkování patří projevy toxicity závislé na dávce, např. myelosuprese, urotoxicita, kardiotoxicita (včetně srdečního selhání), venookluzivní jatemí onemocnění a stomatitida (viz bod 4.4).
• | Specifické antidotum pro Endoxan není známo.
• | Cyklofosfamid a jeho metabolityjsou dialyzovatelné. Proto se při léčbě suicidálního nebo
• | Předávkování by mělo být řešeno podpůrnými opatřeními včetně adekvátní, nejmodemější léčby jakýchkoli průvodních infekcí, myelosuprese či jiné toxicity.

K profylaxi cystitidy je vhodné podávání mesny, aby se zabránilo urotoxickým účinkům při předávkování cyklofosfamidem nebo aby se tyto účinky omezily (viz bod 4.4). Mesna by měla být podána bezprostředně po podání nadměrné dávky Endoxanu. K prevenci hemoragické cystitidy lze použít mesnu i.v. do 24 – 48 hodin (viz příbalový leták).

i Poznámka:

V případě nežádoucí paravenózní aplikace roztoku správně rekonstituovaného cyklofosfamidu nehrozí obvykle cytotoxické poškození tkáně, protože cytotoxická aktivita se projevuje především po bioaktivaci, která se odehrává převážně v játrech.

Avšak dojde-li k extravazaci, infuze by měla být okamžitě zastavena, extravaskulámí roz­tok

| cyklofosfamidu odsát jehlou v místě vpichu, vypláchnut fyziologickým roztokem a končetina znehybněna.

B:-

I 5. FARMAKOLO­GICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakody­namické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alkylační činidla, analogy dusíkatých yperitů

I ATC kód: L01AA01

Cyklofosfamid je antineoplastikum ze třídy oxazafosforinů. Je chemicky příbuzný s dusíkatým yperitem.

Cyklofosfamid je neaktivní in vitro a je aktivován in vivo, především v játrech mikrosomálními enzymy na 4-hydroxycyklofos­famid, který existuje v rovnováze se svým tautomerem aldofosfamidem. Tyto tautomery procházejí částečně spontánní, částečně enzymatickou konverzí na neaktivní a aktivní metabolity (konkrétně na fosforamid-N-yperit a akrolein).

Cytotoxická působení cyklofosfamidu je založeno na interakci alkylačních metabolitů s DNA. Alkylace má za následek narušení řetězce a křížení řetězců DNA a DNA-protein crosslinks. Průchod do fáze G2 se v buněčném cyklu zpomalí. Cytotoxický účinek není specifický pro fázi buněčného cyklu, spíše pro buněčný cyklus. Akrolein nemá antineoplastickou aktivitu, ale je zodpovědný za vedlejší urotoxické účinky. Imunosupresivní účinek cyklofosfamidu je také předmětem diskuzí.

Nelze vyloučit cross-rezistenci, zejména se strukturálně příbuznými antineoplastiky, například ifosfamidem, ale také s jinými alkylačními činidly.

5.2 Farmakoki­netické vlastnosti

Krevní hladiny po i.v. a perorálním podání jsou bioekvivalentní.

Absorpce

Cyklofosfamid je téměř zcela absorbován z gastrointes­tinálního traktu.

U lidí klesá plazmatická koncentrace látky a jejích metabolitů prudce do 24 hodin po jednom intravenózním podání radioaktivně značeného cyklofosfamidu, přičemž zjistitelné plazmatické koncentrace mohou být přítomny až 72 hodin.

Biotransformace

V in vitro podmínkách je cyklofosfamid neaktivní. Bioactivace probíhá pouze v organismu.

Pacienti s poruchou funkce jater mají opožděné biotransformace cyklofosfamidu. V případech s patologicky sníženou cholinesterázovou aktivitou je proto delší poločas v séru.

Cyklofosfamid byl zjištěn v mozkomíšním moku a v mateřském mléce. Cyklofosfamid a jeho metabolity procházejí placentámí bariérou.

Eliminace

Střední poločas cyklofosfamidu v séru je cca 7 hodin u dospělých a u dětí cca 4 hodiny. Cyklofosfamid samotný se významně neváže na proteiny krevní plazmy. Avšak vazba metabolitů na proteiny krevní plazmy je cca 50 %.

Cyklofosfamid a jeho metabolity jsou vyměšovány především renální cestou. U pacientů se selháním ledvin je nutná úprava dávky. Obecně se doporučuje, pokud je hodnota rychlosti glomerulámí filtrace nižší než 10 mL/min, snížení dávky o 50%.

Snížení dávky o 25 % se doporučuje při hladinách sérového bilirubinu mezi 3,1 a 5 mg/100 mL.

Farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické vztahy

Po podání vysokých dávek i.v. v kontextu alogenní transplantace kostní dřeně vykazují koncentrace plazmy nativního cyklofosfamidu lineární kinetiku prvního řádu. Intraindividuální eskalací dávky faktorem 8 se nezmění farmakokinetické parametry pro nativní cyklofosfamid. Méně než 15 % podané dávky se vyloučí jako nezměněná droga v moči. Avšak ve srovnání s konvenční terapií cyklofosfamidem jsou neaktivní metabolity zvýšeny, což indikuje saturaci aktivačních enzymových systémů, ale ne metabolizační kroky vedoucí k neaktivním metabolitům.

V průběhu terapie vícedenními vysokými dávkami cyklofosfamidu se plochy pod časovou křivkou koncentrace plazmy mateřské látky snižují, pravděpodobně kvůli autoindukci mikrosomální metabolizační aktivity.

5.3

Akutní toxicita

Akutní toxicita cyklofosfamidu je ve srovnání s jinými antineoplastiky poměrně nízká. To bylo prokázáno v experimentech na myších, morčatech, králících a psech.

Po jediné i.v. injekcí byla LD₅₀u krys kolem 160 mg/kg, u myší a morčat 400 mg/kg, u králíků 130 mg/kg a u psů 40 mg/kg.

Chronická toxicita

Chronické podávání toxických dávek má za následek hepatické léze shodující se se ztučněním jater, následované nekrózou. Nemá vliv na střevní sliznici.

Práh pro hepatotoxické účinky byl 100 mg/kg u králíků a 10 mg/kg u psů.

Mutagenní a karcinogenní potenciál

Mutagenní potenciál cyklofosfamidem byl prokázán v mnoha testech in vitro a in vivo. Chromozomální aberace u lidí byly po užití cyklofosfamidu rovněž pozorovány. Pohlavně dospělí pacienti musí používat antikoncepci během a po dobu nejméně 6 měsíců po skončení terapie (viz bod

• 4.4 Zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření při užívání).

Karcinogenita cyklofosfamidu byla prokázána ve studiích na krysách a myších. Epidemiologické studie ukazují, že cyklofosfamid může způsobit sekundární malignitu u lidí.

Reprodukční toxicita

Cyklofosfamid je teratogenní u různých živočišných druhů, včetně myší, krys, králíků, makaků rhesus a psů. To vyvolává řadu malformací skeletálních, měkkých tkání a jiných malformací.

Dosavadní zkušenosti naznačují zvýšené riziko malformace, pokud se cyklofosfamid používá během prvních tří měsíců těhotenství. Nejsou k dispozici studie o možných pozdějších následcích u dětí vystavených terapii cyklofosfamidem v druhém nebo třetím trimestru.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Endoxan tablety: Uhličitan vápenatý, dihydrát hydrogenfosfo­rečnanu vápenatého, sodná sůl karmelosy, želatina, glycerol, laktóza, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, makrogol, montánní vosk glykol, polysorbát, povidon 25, sacharóza, oxid křemičitý, mastek, barvivo E171.

Endoxan prášek pro injekční roztok: Neobsahuje žádné pomocné látky.

• 6.2 Nekompati­bility

Stabilita ayklofosfamidu může být omezena nosnými roztoky obsahujícími benzylalkohol.

6.3 Doba použitelnosti

Endoxan a Endoxan 100 mg, 200 mg, 500 mg a 1 g: 3 roky

Rekonstituovaný roztok by se měl použít do 24 hodin po jeho přípravě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Endoxan lahvičky a tablety by se měly skladovat při pokojové teplotě nepřesahující 25 ⁰ C. Skladujte v původním obalu.

Rekonstituovaný roztok skladujte v chladničce (při 2 – 8 ° C). Neuchovávejte při teplotě nad 8 ° C. Aktivní látka cyklofosfamid se může vlivem teploty během přepravy nebo skladování Endoxan prášku pro injekční roztok roztavit.

Lahvičky s roztavenou látkou jsou opticky snadno odlišitelné od lahvičky s neporušenou účinnou látkou. Roztavený cyklofosfamid je jasná nebo nažloutlá kapalina v kontinuální fázi nebo v kapkách v postižených lahvičkách. Lahvičky s roztaveným obsahem se nesmí používat.

• 6.5 Druh a obsah kontejneru

Endoxan 100 ntg, 200 mg

Balení s 10 lahvičkami, nemocniční balení

Endoxan 500 nig/1 g

Balení s 1 nebo 6 lahvičkami, nemocniční balení

Endoxan

Balení s 30, 50 nebo 100 tabletami, nemocniční balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a jinou manipulaci

Manipulace, příprava a likvidace cyklofosfamidu by měla být vždy v souladu se současnými bezpečnostními opatřeními pro zacházení s cytotoxickými látkami (viz aktuální Fact Sheet M 620 Ústavu pro zákonné úrazové pojištění a prevenci v oblasti zdravotnických a sociálních služeb a nakládání s odpady kód č. 18 01 05 Dl, „Cytostatika“).

Endoxan potahované tablety: povlak tablety chrání osobu podávající lék před přímým kontaktem s účinnou látkou. Aby se zabránilo náhodnému vystavení třetích stran účinné látce, nesmí se tablety dělit nebo drtit.

7.

Baxter Oncology GmbH

KantstraBe 2

33790 Halle/Wes­tfalen

Adresa pro korespondenci:

Baxter Deutschland GmbH

š

EdisonstraBe 4

85716 Unterschle­iBheim

Telefon:+ 49 (0) 89/31701–0

Fax:+ 49 (0) 89/31701–177

E-mail:

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Endoxan

Endoxan 100 mg

Endoxan 200 mg

Endoxan 500 mg

Endoxan 1 g

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. října 1965

Datum posledního prodloužení registrace: 10. září 2004

• 10. DATUM REVIZE TEXTU

11 KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Pouze na předpis.

Baxter a Endoxan jsou registrované ochranné známky společnosti Baxter International lne.

Jako tlumočník jazyka anglického a ruského, jmenovaný rozhodnutím 2863/90 Krajského soudu

v Ostravě ze dne 5. 4.1991 stvrzuji, že překlad / korektura připojeného dokumentu je věrný a úplný / částečný*. Tlumočnický úkon je zapsán pod poř. č. .‘v?.3.~’Tlsvazku …XQ.. deníku.

Odměnu účtuji za.........stran/ho­din podle §17 (1) Předpisu č. 37/1967 Sb. částkou

Další informace o léčivu ENDOXAN

Jak se ENDOXAN podává: intravenózní podání - prášek pro injekční/infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 20X1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Baxter Oncology GmbH, Halle
E-mail: magdalena_brunova@baxter.com; dana_sladeckova@baxter.com
Telefon: 225774141, 225774143