PARVAXOR - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Parvaxor 10 mg/5 mg tvrdé tobolky

Parvaxor 20 mg/5 mg tvrdé tobolky

Parvaxor 40 mg/5 mg tvrdé tobolky

Parvaxor 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

Parvaxor 20 mg/10 mg tvrdé tobolky

Parvaxor 40 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Parvaxor 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje atorvastatinum calcicum trihydricum 10,82 mg odpovídající atorvastatinum 10 mg, perindoprilum argininum 5 mg odpovídající perindoprilum

• 3,395 mg.

• 3,395 mg.

• 3,395 mg.

• 6,79 mg.

• 6,79 mg.

• 6,79 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: sacharosa (33,9 mg v přípravku Parvaxor 10/5 mg tvrdé tobolky,

• 46.8 mg v přípravku Parvaxor 20/5 mg tvrdé tobolky, 72,6 mg v přípravku Parvaxor 40/5 mg tvrdé tobolky,

• 54.9 mg v přípravku Parvaxor 10/10 mg tvrdé tobolky, 67,8 mg v přípravku Parvaxor 20/10 mg tvrdé tobolky, 93,6 mg v přípravku Parvaxor 40/10 mg tvrdé tobolky).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

pelety.

Parvaxor 20 mg/5 mg tvrdé tobolky: Tvrdá želatinová tobolka velikosti 2, s černým potiskem “20 5” na světle modrém těle a s černým potiskem ” na modrém víčku, obsahující bílé až téměř bílé kulaté pelety.

na světle zeleném víčku, obsahující bílé až téměř bílé kulaté

pelety.

Parvaxor 20 mg/10 mg tvrdé tobolky: Tvrdá želatinová tobolka velikosti 2, s černým potiskem “20 10” na světle zeleném těle a s černým potiskem “*” na zeleném víčku, obsahující bílé až téměř bílé kulaté pelety. Parvaxor 40 mg/10 mg tvrdé tobolky: Tvrdá želatinová tobolka velikosti 2, s černým potiskem “40 10” na zeleném těle a s černým potiskem ” na zeleném víčku, obsahující bílé až téměř bílé kulaté pelety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Parvaxor je indikován v rámci léčby ke snížení kardiovaskulárního rizika (viz bod 5.1) jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem a perindoprilem podávanými současně ve stejné dávce, ale jako samostatné přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Obvyklá dávka je jedna tobolka denně.

Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu.

Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami.

Během léčby přípravkem Parvaxor má pacient pokračovat v běžné dietě snižující hladinu cholesterolu.

Souběžná terapie

U pacientů, kteří současně s přípravkem Parvaxor užívají tipranavir, ritonavir, telaprevir nebo cyklosporin, nemá dávka atorvastatinu v přípravku Parvaxor překročit 10 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

U pacientů, kteří současně s přípravkem Parvaxor užívají přípravky proti hepatitidě C obsahující boceprevir, elbasvir nebo grazoprevir, nemá dávka atorvastatinu v přípravku Parvaxor překročit 10/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Přípravek Parvaxor lze podávat pacientům s clearance kreatininu >60 ml/min a není vhodný u pacientů s clearance kreatininu <60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Starší pacienti mohou být léčeni přípravkem Parvaxor v závislosti na renální funkci (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Parvaxor má být podáván s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater. Přípravek Parvaxor je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Parvaxor u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití u dětí a dospívajících se proto nedoporučuje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Parvaxor se užívá v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Tobolky se nesmí žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jiné inhibitory ACE (angiotensin-konvertujícího enzymu) nebo statiny, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• Onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot,
• Během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.6),
• Anamnéza angioedému souvisejícícho s předchozí terapií inhibitory ACE,
• Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém,
• Současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.5 a 5.1),
• Současné užívání se sakubitrilem/val­sartanem (viz body 4.4 a 4.5)
• Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
• Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra

Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Parvaxor mají být pravidelně prováděny jaterní funkční testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se abnormální hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit (viz bod 4.8).

Vzácně byly inhibitory ACE jako je perindopril spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progreduje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající přípravek Parvaxor, u nichž se projeví žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, mají užívání přípravku ukončit a mají být přiměřeně lékařsky sledováni (viz bod 4.8).

Vzhledem k účinkům atorvastatinu a perindoprilu je přípravek Parvaxor kontraindikován u pacientů s onemocněním jater v aktivním stavu nebo nevysvětlitelným trvalým zvýšením sérových aminotransferáz nad 3násobek horní hranice normálních hodnot nebo závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pacientům s poruchou funkce jater a pacientům, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné podávat přípravek Parvaxor s opatrností. Pokud je nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami.

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy (CK) (>desetinásobek horní hranice normálních hodnot – ULN), myoglobinemií a myoglobinurií, která může vyústit v selhání ledvin.

Před zahájením léčby, v situacích, kdy byly zjištěny faktory predisponující k rhabdomyolý­ze, t.j.:

• – porucha funkce ledvin,

• – hypotyreóza,

• – osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění,

• – svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze,

• – jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu,

• – u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření CK s ohledem na přítomnost predisponujících

• – případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin CK, jako jsou interakce (viz bod 4.5)

a zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2), je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Pokud jsou hladiny CK signifikantně zvýšeny (>5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinfosfokinázy

Kreatinfosfokináza (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK, neboť se tím ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou hladiny CK signifikantně zvýšeny (>5násobek ULN) oproti normálním hodnotám, hodnoty mají být znovu změřeny za 5 až 7 dnů k potvrzení výsledků.

Během léčby

• – Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou.

• – Objeví-li se tyto příznaky během léčby přípravkem Parvaxor, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (>5× ULN), léčba má být ukončena.

• – Jsou-li svalové příznaky vážné a způsobují každodenní nepohodlí, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než <5× ULN.

• – Pokud příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit opětovné zahájení podávání atorvastatinu nebo nasazení jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.

• – Léčbu přípravkem Parvaxor je nutné neprodleně ukončit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10× ULN), nebo je-li diagnostikována rhabdomyolýza nebo podezření na ni.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Vzhledem k obsahu atorvastatinu je riziko rhabdomyolýzy zvýšené při současném podávání přípravku Parvaxor s určitými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4, nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posokonazol a inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, erythromycinu, niacinu a ezetimibu, antivirových látek proti hepatitidě C jako boceprevir, telaprevir, elbasvir, grazoprevir nebo kombinace tipravinir/ri­tonavir. Je-li to možné, mají být namísto těchto léčivých přípravků zváženy alternativní (neinteraktivní) typy léčby.

Pokud je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Parvaxor nezbytné, je třeba pečlivě posoudit přínos a riziko souběžné léčby. Pokud pacient užívá léčivé přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální dávka atorvastatinu, tudíž má být zváženo snižování dávky pomocí jednotlivých složek. Také u silných inhibitorů CYP3A4 je třeba uvažovat o nižší úvodní dávce atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5). Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně několika fatálních případů) u pacientů užívajících kyselinu fusidovou současně se statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je zapotřebí dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Parvaxor a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie

Během léčby nebo po léčbě některými statiny včetně atorvastatinu byly velmi vzácně hlášeny případy imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšenými sérovými hladinami kreatinfosfokinázy, které přetrvávají i po přerušení léčby statiny.

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Parvaxor přerušena a má být zvážen přechod na terapii samotným perindoprilem.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů, kteří mají vysoké riziko vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad přínosem snížení vaskulárního rizika při léčbě statiny, a nemá být proto důvodem pro ukončení léčby přípravkem Parvaxor. Rizikoví pacienti (glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšení triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být během léčby přípravkem Parvaxor klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být v průběhu prvních měsíců léčby přípravky obsahujícími inhibitor ACE, jako je přípravek Parvaxor, pečlivě sledována glykemie (viz bod 4.5).

Hypotenze

Inhibitory ACE, jako je perindopril, mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných hypertenzních pacientů byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů s poklesem objemu tělních tekutin, např. vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli, dialýzou, průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním se současnou renální insuficiencí nebo bez ní byla pozorována symptomatická hypotenze. Pravděpodobnost jejího výskytu je nejvyšší u pacientů se závažnějšími stupni srdečního selhání užívajících vysoké dávky kličkových diuretik, s hyponatremií nebo poruchou funkce ledvin. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze je při zahájení léčby a změně dávky zapotřebí pečlivé monitorování (viz body 4.2 a 4.8). Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární chorobou, u kterých by mohl nadměrný pokles krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu.

Pokud dojde k hypotenzi, pacient má být umístěn do polohy vleže na zádech, a je-li třeba, má být podána intravenózní infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek přípravku Parvaxor, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění objemu stoupne krevní tlak.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může perindopril vyvolat další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud hypotenze začne být symptomatická, může být nutné snížení dávky s použitím jednotlivých složek nebo ukončení léčby přípravkem Parvaxor.

Stenóza aortální a mitrální chlopně/hyper­trofická kardiomyopatie

Stejně jako u jiných léků obsahujících inhibitory ACE , jako je perindopril, přípravek Parvaxor se má podávat s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně nebo obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.

Transplantace ledvin

Nejsou zkušenosti s podáváním perindoprilu nebo přípravku Parvaxor pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin.

Renovaskulární hypertenze:

Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a nedostatečnosti ledvin (viz bod 4.3). Přispívajícím faktorem může být léčba diuretiky. U pacientů s unilaterální stenózou renální arterie může ke ztrátě renálních funkcí dojít při pouze minimální změně sérového kreatininu.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Parvaxor lze podávat pacientům s clearance kreatininu >60 ml/min a není vhodný pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min). U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Běžné lékařské sledování u pacientů s poruchou funkce ledvin má zahrnovat monitorování hladiny draslíku a kreatininu (viz bod 4.8).

U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni inhibitory ACE, bylo pozorováno zvýšení hladiny urey v krvi a sérové koncentrace kreatininu, které byly obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný u pacientů s renální insuficiencí. Pokud byla u pacienta současně zjištěna renovaskulární hypertenze, je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené.

U některých pacientů s hypertenzí bez zjevné přítomnosti renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy hladiny urey v krvi a sérové koncentrace kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali perindopril současně s diuretikem. S větší pravděpodobností k tomu dochází u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. Může být zapotřebí snížení dávky s použitím jednotlivých složek a/nebo ukončení léčby diuretikem a/nebo přípravkem Parvaxor.

Účinek kombinovaného přípravku Parvaxor nebyl testován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávky přípravku Parvaxor by měly odpovídat doporučenému dávkování pro jednotlivé složky užívané samostatně.

Pacienti na hemodialýze

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených ACE inhibitorem byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Hypersenzitivi­ta/angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být přípravek Parvaxor okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení příznaků. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta má zahrnovat podání adrenalinu a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým dohledem až do úplného a trvalého vymizení příznaků.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisející s léčbou ACE inhibitory mohou mít při užívání přípravku Parvaxor zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

U pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy, jako je CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku, a příznaky ustoupily po vysazení ACE inhibitoru. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů s bolestí břicha užívajících přípravek Parvaxor.

Kombinace perindoprilu se sakubitrilem/val­sartanem je z důvodu zvýšeného rizika vzniku angioedému kontraindikována (viz bod 4.3). Podávání sakubitrilu/val­sartanu nesmí být zahájeno v průběhu 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu. Při ukončování léčby sakubitrilem/val­sartanem nesmí být léčba perindoprilem zahájena, dokud od podání poslední dávky sakubitrilu/val­sartanu neuplyne 36 hodin (viz body 4.3 a 4.5). Současné užívání jiných inhibitorů NEP (např. racekadotrilu) a inhibitorů ACE může riziko angioedému zvýšit rovněž (viz bod 4.5). Před zahájením léčby inhibitory NEP (např. racekadotrilem) u pacientů užívajících perindopril je proto nutné pečlivé zhodnocení přínosů a rizik.

Souběžné užívání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní), (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)

U pacientů užívajících ACE inhibitory, jako je přípravek Parvaxor, se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace

U pacientů léčených ACE inhibitory, jako je přípravek Parvaxor, byly zaznamenány anafylaktoidní reakce během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých). U těchto pacientů se bylo možno těmto reakcím vyhnout dočasným vysazením ACE inhibitoru, nicméně znovu se objevily po neúmyslné expozici.

Neutropenie/a­granulocytóza/trom­bocytopenie/a­nemie

U pacientů užívajících ACE inhibitory byla hlášena neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anemie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Přípravek Parvaxor má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit přípravek Parvaxor, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku).

Rasa

Inhibitory ACE vyvolávají častěji angioedém u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Přípravek Parvaxor, který obsahuje inhibitor ACE perindopril, může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských pacientů s hypertenzí.

Kašel

Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je typický tím, že je neproduktivní, perzistentní a že ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem má být považován za součást diferenciální diagnostiky kašle u pacientů léčených přípravkem Parvaxor.

Operace/anestezie

U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo anestezii za použití látek, které způsobují hypotenzi, může přípravek Parvaxor blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně po kompenzačním uvolnění reninu. Léčbu je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým zákrokem. Pokud dojde k vývoji hypotenze a uvažuje se, že je způsobená tímto mechanismem, může se upravit doplněním objemu.

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací draslíku. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (>70 let), diabetes mellitus, přidružené patologické stavy, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza a současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku, nebo u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin, kotrimoxazol, také známý jako trimetoprim/sul­fametoxazol). Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru. Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. Pokud se podávání přípravku Parvaxor za kterékoli z výše zmíněných situací považuje za nutné, má být podávaný s opatrností a za pravidelného monitorování sérových koncentrací draslíku (viz bod 4.5).

Kombinace s lithiem

Kombinace lithia a léků obsahujících perindopril, jako je přípravek Parvaxor, se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Primární hyperaldostero­nismus:

Pacienti s primárním hyperaldostero­nismem obvykle nebudou na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin-angiotenzin odpovídat. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Pomocné látky

Vzhledem k obsahu sacharózy pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

Hladina sodíku

Přípravek Parvaxor obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na jednu tobolku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí mezi přípravkem Parvaxor a jinými léky nebyly prováděny, byly však prováděny samostatné studie s atorvastatinem a perindoprilem. Výsledky těchto studií jsou uvedeny níže.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, diuretika šetřící draslík, inhibitory ACE, antagonisté receptorů angiotensinu II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim. Kombinace s těmito léky zvyšuje riziko hyperkalemie.

Současné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Atorvastatin

Stejně jako u jiných statinů, po uvedení na trh byly při souběžném podávání systémové kyseliny fusidové spolu se statiny hlášeny svalové příhody. Mechanismus této interakce není dosud znám. Souběžné užívání přípravku Parvaxor a kyseliny fusidové se nedoporučuje, a pokud je nutné ukončení léčby přípravkem Parvaxor, má být zváženo převedení pacienta na samotný perindopril. Léčba statinem může být znovu zahájena za 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.___________­________________

Užívání samotných fibrátů je občas spojováno s nežádoucími účinky na svaly včetně rhabdomyolýzy (viz tabulka 1). Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném užívání derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu. Pokud je současné podávání nezbytné, má být použita nejnižší dávka atorvastatinu v přípravku Parvaxor postačující k dosažení terapeutického cíle a pacienti mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.4).___________

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice transportérů hepatálního vychytávání na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Pokud je současné podávání nezbytné, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti léčby.___________­____________________

V klinické studii u pacientů na chronické terapii warfarinem způsobilo souběžné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně s warfarinem mírné snížení protrombinového času asi o 1,7 vteřiny během prvních 4 dnů léčby, které se normalizovalo po 15 dnech léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen velmi vzácné případy klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, před zahájením léčby přípravkem Parvaxor u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia a v častých intervalech během léčby je zapotřebí měřit protrombinový čas k ověření, že nedochází k signifikantním změnám protrombinového času. Jakmile se prokáže stabilní protrombinový čas, je možno jej měřit v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů léčených kumarinovými antikoagulacii. Pokud se dávka atorvastatinu v přípravku Parvaxor změní nebo dojde k jeho vysazení, je třeba opakovat stejný postup. Terapie atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzuliny, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.___________­________

Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a přizpůsobte antihypertenzní dávku, pokud je to nutné.___________­_________

Pacienti užívající diuretika, zejména mají-li depleci objemu a/nebo solí, mohou zaznamenat nadměrný pokles krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku lze snížit vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo příjmem soli před zahájením léčby nízkými a postupně se zvyšujícími dávkami perindoprilu.____________

O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).___________­________________

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4)

Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních antiflogistik (t.j. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.

Současné podávání inhibitorů ACE a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renální funkce, včetně možnosti akutního renálního selhání a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace přípravku Parvaxor s NSAID má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení

Současné užívání, které vyžaduje určitou opatrnost:

Tab. 1. Vliv současně užívaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

1xd= jednou denně, SD = jednorázová dávka, 2xd = dvakrát denně, 4xd = čtyřikrát denně, 3xd = třikrát denně

• Zvýšení je označeno symbolem “T”, snížení symbolem “i”

• ^# Klinický význam viz body 4.4 a 4.5.

^*Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy také způsobil pokles AUC o 20,4 % u aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních látek (atorvastatinu a metabolitů).

^A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Tab. 2. Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

• 1xd= jednou denně, SD = jednorázová dávka, 2xd = dvakrát denně
• Zvýšení je označeno symbolem “T”, snížení symbolem “i”
• Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nedetekovatelný účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Parvaxor používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Na základě níže uvedených dostupných údajů týkajících se jednotlivých složek je přípravek Parvaxor kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

Atorvastatin

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholeste­rolemií.

Z těchto důvodů nemá být atorvastatin používán u těhotných žen, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných.

Perindopril

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro podávání v těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům během druhého a třetího trimestru těhotenství vede k fetotoxicitě (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitě (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Z těchto důvodů se podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje. Podávání ACE inhibitorů je kontraindikováno během 2. a 3. trimestru těhotenství.

Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, mají být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Na základě níže uvedených dostupných údajů týkajících se jednotlivých složek je přípravek Parvaxor kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Atorvastatin

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy užívající atorvastatin kojit. Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Perindopril

Protože nejsou dostupné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, není perindopril doporučován a je preferována alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem během kojení, zejména co se týče kojení novorozenců a nedonošených dětí.

Fertilita

Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se fertility při podávání přípravku Parvaxor.

Atorvastatin

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

Perindopril

Vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu nebyl zjištěn.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Parvaxor na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

• – Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• – Perindopril nemá přímý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, nicméně u některých pacientů se mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním tlakem, zejména na začátku léčby nebo při kombinaci s jinými antihypertenzivy.

V důsledku toho může být u pacientů užívajících přípravek Parvaxor schopnost řídit nebo obsluhovat stroje narušena.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:

Nejčastějšími nežádoucími účinky samostatně podávaného atorvastatinu a perindoprilu byly: nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, závratě, bolest hlavy, dysgeusie, parestezie, poruchy zraku, tinnitus, vertigo, hypotenze, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, kašel, dušnost, nauzea, zvracení, bolest horní a dolní oblasti břicha, dyspepsie, průjem, zácpa, plynatost, vyrážka, svědění, otok kloubů, bolest končetin, artralgie, svalové spasmy, myalgie, bolest v zádech, astenie, abnormální testy jaterních funkcí, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

Během léčby kombinací atorvastatinu a perindoprilu nebo těmito látkami podávanými samostatně byly pozorovány následující nežádoucí účinky uváděné podle klasifikace MedDRA a následujících kategorií četnosti:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup sérových aminotransferáz. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových aminotransferáz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní (viz bod 4.4).

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

• Sexuální dysfunkce.
• Deprese.
• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4)
• Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolů, hypertenze v anamnéze) (viz bod 4.4).

U jiných inhibitorů ACE byly hlášeny případy SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). SIADH lze považovat za velmi vzácnou, ale možnou komplikaci spojenou s léčbou inhibitory ACE, včetně perindoprilu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Informace o předávkování přípravkem Parvaxor u lidí nejsou k dispozici.

Atorvastatin:

Příznaky a léčba

Zvláštní léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a hladiny kreatinfosfokinázy v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

Perindopril:

Příznaky:

Příznaky související s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.

Léčba:

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Pokud nastane hypotenze, má být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li to možné, lze též uvážit léčbu infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii rezistentní na léčbu je indikována terapie kardiostimulátorem. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné kombinace.

ATC kód: C10BX15

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů velmi nízké hustoty (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně receptory s vysokou afinitou vůči LDL (LDL receptory).

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholeste­rolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemic­kou léčbu.

Perindopril

Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II. Tento konvertující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje přeměnu angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení plazmatické aktivity reninu (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně odpovědný za jejich nežádoucí účinky (například kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují žádnou ACE-inhibiční aktivitu in vitro.

Srdeční selhání:

Perindopril redukuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Přípravek Parvaxor nebyl hodnocen z hlediska morbidity a mortality.

Atorvastatin

• V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30–46 %), LDL-cholesterolu (o 41–61 %), apolipoproteinu B (o 34–50 %)

a trigacylglycerolů (o 14–33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií, nefamiliárními formami hypercholeste­rolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetem mellitem.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholeste­rolemie

• V multicentrické, 8týdenní, otevřené studii s použitím ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla zjištěna homozygotní familiární hypercholeste­rolemie. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby atorvastatinem 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pravastatinem 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině léčené atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy. Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech byla –0,4 % (p=0,98) ve skupině léčené atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině léčené pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, fatální koronární příhody) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině léčené atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině léčené pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p <0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: –18,4 %, p <0,0001), průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: –6,8 %, p <0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: –22,0 %, p <0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině léčené atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině léčené pravastatinem (p <0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií vyžadující hospitalizaci) ukazující snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení opakovaných hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií.

Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin:

22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální koronární onemocnění byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40–79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk >55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C >6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/al­buminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Snížení absolutního a relativního rizika atorvastatinem bylo následující:

1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat přínosný účinek použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,320,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).

V post-hoc analýze byla podskupina pacientů randomizovaných k léčbě založené na amlodipinu léčena perindoprilem a atorvastatinem (n = 1950) nebo perindoprilem a placebem (n=1926). Riziko všech koronárních onemocnění [nefatální IM (včetně němého) + fatální koronární onemocnění] se snížilo o 42 % (95 % CI [0,396; 0,837]). Zároveň došlo k signifikantnímu snížení rizika kardiovaskulární mortality o 46 % (95 % CI [0,344, 0,854]), snížení souhrnu kardiovaskulární mortality + IM + cévní mozkové příhody o 40 % (95 % CI [0,461; 0,779]), snížení souhrnu všech koronárních onemocnění + fatální a nefatální cévní mozkové příhody o 36 % (95 % CI [0,490; 0,846]), snížení celkového počtu koronárních příhod o 32 % (95 % CI [0,516; 0,883]) a snížení celkové mortality z jakékoli příčiny o 29 % (95 % CI [0,555; 0,915]).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40–75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C <4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG <6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 roku.

Snížení absolutního a relativního rizika atorvastatinem bylo následující:

1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku. AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = aortokoronární bypass,

IM = infarkt myokardu, PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakovaná cévní mozková příhoda

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21–92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 roku. Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84–19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27–9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71–14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Celková mortalita z jakékoli příčina byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Perindopril

Hypertenze

Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírná, středně závažná, závažná; bylo pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.

Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.

Renální krevní průtok obvykle stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle nezměněná.

Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 – 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87–100 % účinku v čase maximální účinnosti.

Pokles krevního tlaku nastává rychle. U pacientů vykazujících odpověď se normalizace dosahuje během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Přerušení léčby nevede k rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U lidí byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.

• V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace inhibitoru ACE a thiazidového diuretika také snižuje riziko hypokalemie vyvolané diuretickou léčbou.

Srdeční selhání

Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly:

• – snížení plnícího tlaku levé a pravé komory,

• – snížení celkového periferního cévního odporu,

• – zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu.

Ve srovnávacích studiích nebylo první podání 2,5 mg perindopril-argininu pacientům s mírným až středně vážným srdečním selháním spojeno se signifikantním snížením krevního tlaku v porovnání s placebem.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:

Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.

Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n=6110) nebo placebem (n=6108). Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.

Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindoprilu argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001).

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] – p <0,001) u primárního hodnoceného parametru v porovnání s placebem.

Při randomizaci dostávalo 89,41 % pacientů s léčbou snižující hladinu lipidů (LLT) statiny (89,02 % ve skupině léčené perindoprilem a 89,80 % pacientů ve skupině s placebem).

• V podskupině pacientů léčených látkami snižujícími hladinu lipidů (LLT) a antiagregancii (PI) ze studie EUROPA definovaných jako post-hoc analýza bylo po přidání perindoprilu k LLT a PI (n=3288) prokázáno signifikantní snížení absolutního rizika o 1,42 % (RRR 20,3 %, 95% CI [0,645; 0,985]) v porovnání

s placebem přidaným k LLT a PI (n=3293) v kombinovaném cíli zahrnujícím kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací.

Duální blokáda systému renin-angiontensin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Parvaxor u dětí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Parvaxor u všech podskupin pediatrické populace v léčbě ischemické choroby srdeční, hypertenze a zvýšeného cholesterolu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii lékových interakcí u zdravých subjektů způsobilo současné podání atorvastatinu 40 mg, perindopril-argininu 10 mg a amlodipinu 10 mg zvýšení AUC perindoprilu o 23 %, které není klinicky významné. Maximální koncentrace perindoprilu se zvýšila asi o 19 %, ale farmakokinetika aktivního metabolitu perindoprilátu nebyla ovlivněna. Míra a rozsah absorpce amlodipinu při současném podávání s atorvastatinem a perindoprilem se signifikantně nelišily od míry a rozsahu absorpce amlodipinu užívaného samostatně.

Ve studii lékových interakcí u zdravých subjektů způsobilo současné podání atorvastatinu 40 mg, perindopril-argininu 10 mg a kyseliny acetylsalicylové 100 mg zvýšení maximální koncentrace perindoprilu o 32 %, ale farmakokinetika aktivního metabolitu perindoprilátu nebyla ovlivněna. U atorvastatinu, kyseliny acetylsalicylové a jejich metabolitů nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce.

Atorvastatin

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1–2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95 až 99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z více než 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé betaoxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro efluxní transportér BCRP.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších subjektů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Pohlaví

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin

Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Porucha funkce jater

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16× vyšší Cmax a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1

Na jaterním zpětném vychytávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozici atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky pro účinnost přípravku nejsou známy.

Perindopril

Absorpce

Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během

1 hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Biotransformace

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny. Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto by měl být perindopril arginin užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Linearita

Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.

Distribuce

Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny je 20 %, hlavně na angiotensin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.

Eliminace

Perindoprilát je eliminován močí a konečný poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po

• 4 dnech v rovnovážný stav.

Zvláštní skupiny pacientů:

Starší pacienti

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů, a také u pacientů se srdečnímnebo renálním selháním.

Porucha funkce ledvin

Při renální insuficienci je doporučována úprava dávkování v závislosti na renální funkci (clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

Pacienti s cirhózou

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• 5 přípravkem Parvaxor nebyly prováděny předklinické studie.

Reprodukční toxikologie a vliv na fertilitu

Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí nebo plodů. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ovšem v toxických dávkách pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou koncentrace atorvastatinu v plazmě podobné jako v mléce. Není známo, jestli je atorvastatin nebo jeho metabolity vylučován do lidského mléka.

Karcinogenita, mutagenita

Ve 4 testech in vitro a 1 testu in vivo neměl atorvastatin žádný mutagenní a klastogenní potenciál. U potkanů nebyla zjištěna karcinogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (611krát vyšší AUC(0–24h) dosažené u lidí při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Perindopril

Chronická toxicita

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.

Reprodukční toxikologie a vliv na fertilitu

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. Fertilita nebyla narušena u samců ani samic potkanů.

Karcinogenita, mutagenita

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita. V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována karcinogenita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Mastek (E553b)

• Uhličitan vápenatý (E170)
• Hyprolosa (E463)
• Polysorbát 80 (E433)
• Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
• Zrněný cukr (sacharosa a kukuřičný škrob)

• Hyprolosa (E463)
• Zrněný cukr (sacharosa a kukuřičný škrob)

Tobolka

Parvaxor 10 mg/5 mg, 20 mg/5 mg a 40 mg/5 mg

• – Oxid titaničitý (E171)

• – Brilantní modř FCF (E133)

• – Želatina

• – Oxid titaničitý (E171)

• – Brilantová modř FCF (E133)

• – Žlutý oxid železitý (E172)

• – Želatina

Složení inkoustu

Neuplatňuje se.

2 roky

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Parvaxor 10 mg/5 mg tvrdé tobolky

• 10 tvrdých tobolek v PP obalu uzavřeném LDPE uzávěrem
• 30 tvrdých tobolek v PP obalu uzavřeném LDPE uzávěrem
• 90 (3×30) tvrdých tobolek ve 3 PP obalech uzavřených LDPE uzávěrem
• 100 tvrdých tobolek v HDPE lahvičce uzavřené PP uzávěrem

Parvaxor 20 mg/5 mg tvrdé tobolky, Parvaxor 40 mg/5 mg tvrdé tobolky, Parvaxor 10 mg/10 mg tvrdé tobolky, Parvaxor 20 mg/10 mg tvrdé tobolky, Parvaxor 40 mg/10 mg tvrdé tobolky

• 30 tvrdých tobolek v PP obalu uzavřeném LDPE uzávěrem
• 90 (3×30) tvrdých tobolek ve 3 PP obalech uzavřených LDPE uzávěrem
• 100 tvrdých tobolek v HDPE lahvičce uzavřené PP uzávěrem

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Parvaxor 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: 31/991/16-C

Parvaxor 20 mg/5 mg tvrdé tobolky: 31/992/16-C

Parvaxor 40 mg/5 mg tvrdé tobolky: 31/993/16-C

Parvaxor 10 mg/10 mg tvrdé tobolky: 31/994/16-C

Parvaxor 20 mg/10 mg tvrdé tobolky: 31/995/16-C

Parvaxor 40 mg/10 mg tvrdé tobolky: 31/996/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 8. 2018

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu PARVAXOR

Jak se PARVAXOR podává: perorální podání - tvrdá tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Egis Pharmaceuticals PLC, Budapešť
E-mail: egispraha@egispraha.cz
Telefon: +420 227 129 111