Paricalcitol AGmed 5 mikrogramů/ml injekční roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paricalcitol AGmed 5 mikrogramů/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 5 mikrogramů parikalcitolu.

Jedna 1ml ampulka obsahuje 5 mikrogramů parikalcitolu.

Jedna 2ml ampulka obsahuje 10 mikrogramů parikalcitolu.

Pomocné látky se známým účinkem: bezvodý ethanol (157,8 mg/ml). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý a bezbarvý vodný roztok bez viditelných částic

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Paricalcitol AGmed je indikován u dospělých k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu u hemodialyzovaných pacientů s onemocněním ledvin stadia 5.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

1. 1) Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH):

Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:

Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l

8

nebo

= výchozí hladina intaktního PTH v pg/ml

80

a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoli během dialýzy. V klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 mikrogramů.

1. 2) Titrační dávka:

V současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5 až 3x vyšší, než je horní hranice normální hodnoty u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) pro intaktní PTH. K dosažení příslušných fyziologických výsledných parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio-fosfátového součinu Ca x P nad 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), je nutné snížit dávku nebo léčbu přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů. Poté se opět zahájí podávání parikalcitolu, a to nižší dávkou. Může být nezbytné dávky snížit v souladu s poklesem hladin PTH jako odpověď na léčbu.

V tabulce je uveden navrhovaný postup pro titraci dávky:

Po stanovení dávky, je nutné měřit hladiny kalcia a fosfátů v séru minimálně jednou za měsíc. Měření intaktního PTH v séru se doporučuje každé 3 měsíce. Během úpravy dávky parikalcitolu může být potřeba provádět častější laboratorní vyšetření.

Porucha funkce jater

Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U této populace pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.

Pediatrická populace (0-18 let)

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu u dětí nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné zkušenosti s podáváním u dětí do 5 let věku. V současnosti dostupné údaje o použití přípravku u pediatrických pacientů jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti (> 65let)

U pacientů ve věku 65 let a starších jsou jenom omezené zkušenosti s používáním parikalcitolu v klinických studií fáze III. V těchto studiích nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 let a staršími a mladšími pacienty.

Způsob podání

Přípravek Paricalcitol AGmed je podáván centrálním žilním katétrem během hemodialýzy.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Intoxikace vitaminem D.
• Hyperkalcemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení potřebných fyziologických výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud dojde k rozvoji klinicky významné hyperkalcemie u pacientů užívajících vazače fosfátů na bázi kalcia, je vhodné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit.

Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou cévní kalcifikací a kalcifikací jiných měkkých tkání.

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií jakékoliv příčiny, proto je při podávání digitalisu souběžně s parikalcitolem nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném používání parikalcitolu spolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Upozornění týkající se pomocných látek

Dávka 40 mikrogramů tohoto léčivého přípravku podaná dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 18 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 3 mg/100 ml.

Pro srovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi přibližně 50 mg/100 ml.

Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo nevyvinutou metabolickou kapacitou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s parikalcitolem v injekční formě. Nicméně interakční studie zaměřená na současné používání ketokonazolu a parikalcitolu byla provedena u lékové formy tobolek.

Ketokonazol je známým nespecifickým inhibitorem několika enzymů cytochromu P450. Dostupné in vivo a in vitro údaje naznačují, že ketokonazol může interagovat s enzymy, které jsou odpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Při podávání parikalcitolu spolu s ketokonazolem je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). U zdravých jedinců byl sledován vliv vícenásobného podání ketokonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 5 dní na farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla C_max parikalcitolu ovlivněna jen minimálně, zato AUC_{0- ∞} se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v přítomnosti ketokonazolu byl 17 hodin v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván samostatně.

Výsledky této studie naznačují, že po perorálním podáním parikalcitolu maximální zvýšení AUC _∞ parikalcitolu, pravděpodobně vycházející z jeho interakce s ketokonazolem, nebude vyšší než dvojnásobné.

Specifické interakční studie nebyly provedeny. Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemii jakéhokoliv příčiny, proto je třeba opatrnosti, je-li digitalis předepsán současně s parikalcitolem (viz bod 4.4).

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko hyperkalcemie.

Přípravky s obsahem hořčíku (např. antacida) se nesmí používat současně s přípravky s obsahem vitaminu D, protože může dojít k hypermagnesemii.

Přípravky s obsahem hliníku (např. antacida, léky vázající fosfáty) se nesmí dlouhodobě podávat s léčivými přípravky s obsahem vitaminu D, protože se mohou vyskytovat zvýšené hladiny hliníku v krvi a může dojít k hliníkové kostní toxicitě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání parikalcitolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání parikalcitolu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se parikalcitol/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování parikalcitolu/metabolitů do mléka (pro více informací viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání parikalcitolu.

Fertilita

Studie na zvířatech neukázaly žádný vliv parikalcitolu na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po podání parikalcitolu se mohou vyskytnout závratě, které mohou mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Parikalcitolem bylo ve fázi II/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově hlásilo nežádoucí účinky 6 % pacientů léčených parikalcitolem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou parikalcitolem byla u 4,7 % pacientů hyperkalcemie. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat správnou titrací dávky.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Klinické a laboratorní nežádoucí účinky, jejichž výskyt v souvislosti s parikalcitolem je přinejmenším možný, jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA, nežádoucích účinků a frekvence. Jsou používány tyto kategorie frekvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* Frekvence nežádoucích účinků z postmarketingových zkušeností nelze určit a byly hlášeny jako „Není známo“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii, hyperkalciurii, hyperfosfatemii a nadměrné supresi PTH (viz bod 4.4).

V případě předávkování je třeba známky a příznaky hyperkalcemie (hladiny sérového kalcia) monitorovat a hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.

Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, mobilizaci pacienta, pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu elektrokardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.

Jakmile se hladiny sérového kalcia vrátí do normálních hodnot, může být znovu zahájena léčba parikalcitolem v nižší dávce. Pokud přetrvávají výrazně zvýšené hladiny sérového kalcia, je možné zvážit další terapeutické možnosti, které spočívají v použití léčivých přípravků, jako jsou fosfáty a kortikosteroidy, stejně jako opatření k podpoře diurézy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparathyreoidální léčiva, ATC kód: H05BX02 Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor). Na rozdíl od kalcitriolu je parikalcitol selektivní aktivátor receptoru vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval VDR ve střevě, a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium (CaSR) v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může také působit přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém renálním onemocnění nebo ho léčit.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu v injekční formě byly zkoumány v 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku 5–19 let v posledním stadiu onemocnění ledvin na dialýze. Šest nejmladších pacientů léčených parikalcitolem bylo ve věku 5-12 let. Počáteční dávka při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činila 0,04 mikrogramů/kg parikalcitolu 3x týdně a při hodnotách iPTH ≥ 500 pg/ml byla dávka 0,08 mikrogramů/kg 3x týdně. Dávky parikalcitolu byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na sérových hladinách iPTH, kalcia a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67 % pacientů léčených parikalcitolem a 14 % pacientů léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60 % pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30 % oproti výchozím hladinám iPTH ve srovnání s 21 % pacientů ve skupině léčené placebem. 71 % pacientů ze skupiny léčené placebem léčbu přerušilo z důvodu excesivní elevace hladin iPTH. Jak ve skupině léčené parikalcitolem, tak i ve skupině léčené placebem se nevyskytl žádný případ rozvoje hyperkalcemie. Údaje o podávání pacientům pod věkovou hranici 5 let nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickou renální insuficiencí (ChRI) (CKD stadia 5), u kterých byla nutná hemodialýza. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 mikrogramů/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté klesaly logaritmicko-lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace. Plazmatická vazba parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (> 99,9 %) a nesaturovatelná v koncentračním rozmezí 1-100 ng/ml.

Biotransformace

V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity představovaly dohromady 51 % radioaktivity v moči a 59 % radioaktivity ve stolici.

Eliminace

V klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání 0,16 mikrogramů/kg bolusové dávky ³H-parikalcitolu (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován primárně hepatobiliárně, protože 74 % podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16 % bylo zjištěno v moči.

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví, rasa a věk: U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.

Porucha funkce jater: Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U těchto pacientů není tedy zapotřebí žádná úprava dávek. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy ve studiích toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně související s hyperkalcemií patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení u potkanů). Změny bílého krevního obrazu nebyly pozorovány v klinických studiích s parikalcitolem.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu samců nebo samic potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu. Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.

Podávané dávky parikalcitolu a/nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky nebo systémová expozice parikalcitolu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Makrogol -15- hydroxystearát Bezvodý ethanol

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po otevření ihned spotřebujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna ampulka ze skla třídy I obsahuje 1 ml nebo 2 ml injekčního roztoku. Typy balení přípravku jsou:

Balení obsahující 5 ampulek po 1 ml injekčního roztoku.

Balení obsahující 5 ampulek po 2 ml injekčního roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Parenterální léčivé přípravky je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých látek a změnu barvy. Roztok je čirý a bezbarvý.

Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nespotřebovaný roztok musí být znehodnocen.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AGmed s.r.o. Brandlova 1243/8

Moravská Ostrava, 702 00 Ostrava Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/094/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 6. 2019

Datum posledního prodloužení registrace: 1. 9. 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 9. 7. 2026