MICALCET - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Micalcet 30 mg potahované tablety

Micalcet 60 mg potahované tablety

Micalcet 90 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Micalcet 30 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalceti hydrochloridum 30 mg.

Micalcet 60 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalceti hydrochloridum 60 mg.

Micalcet 90 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalceti hydrochloridum 90 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Micalcet 30 mg:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 62,08 mg monohydrátu laktosy.

Micalcet 60 mg:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 123,97 mg monohydrátu laktosy.

Micalcet 90 mg:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 186,05 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Micalcet 30 mg

Světle zelené, oválné, potahované tablety o rozměru 6,24 × 9,93 mm, s označením “30” na jedné straně a bez označení na druhé straně.

Micalcet 60 mg

Světle zelené, oválné, potahované tablety o rozměru 7,97 × 12,80 mm s označením “60” na jedné straně a bez označení na druhé straně.

Micalcet 90 mg

Světle zelené, oválné, potahované tablety o rozměru 9,16 × 14,48 mm s označením “90” na jedné straně a bez označení na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Sekundární hyperparatyreóza

Dospělí pacienti Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných dospělých pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin.

Pediatrická populace

Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných dětí ve věku 3 let a starších v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), u kterých není sekundární HPT dostatečně kontrolována standardní léčbou (viz bod 4.4).

Podle potřeby může být přípravek Micalcet součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo s deriváty vitaminu D (viz bod 5.1).

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza u dospělých pacientů

Léčba hyperkalcemie u dospělých pacientů:

• – s karcinomem příštítných tělísek.

• – s primární hyperparatyreózou (HPT), u kterých by byla na základě sérových hladin vápníku (podle příslušného doporučení pro léčbu) indikována paratyreoidektomie, ale u nichž je nevhodná z klinického hlediska nebo je kontraindikována.

4.2   Dávkování a způsob podání

Sekundární hyperparatyreóza

Dospělí a starší pacienti (> 65 let)

Doporučovaná počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Dávka přípravku Micalcet má být upravována každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných pacientů dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150–300 pg/ml (15,9 –31,8 pmol/l) při vyšetřování intaktního PTH (iPTH assay). Hladina PTH má být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání přípravku Micalcet, viz bod aktuální směrnice léčby.

Hladinu PTH je třeba vyšetřit 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky přípravku Micalcet. Dále je třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1–3 měsíce během udržovací léčby. Ke stanovení hladiny PTH lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH); podávání přípravku Micalcet nemění poměr mezi iPTH a biPTH.

Úprava dávkování na základě hladin kalcia v séru

Hladiny korigovaného kalcia v séru mají být měřeny a monitorovány a mají být stejné nebo vyšší než spodní hranice normálního rozmezí před podáním první dávky přípravku Micalcet (viz bod 4.4). Rozsah normálních hladin kalcia se může lišit v závislosti na metodách, které používá místní laboratoř.

Hladinu kalcia v séru je třeba často kontrolovat při titraci dávky, kalcium v séru má být vyšetřeno do 1 týdne po zahájení léčby přípravkem Micalcet nebo po změně dávkování. Po dosažení udržovací dávky má být hladina kalcia v séru kontrolována přibližně jednou za měsíc. V případě, že hladiny korigovaného sérového kalcia klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:

Pediatrická populace

Korigovaná hladina kalcia v séru má být před podáním první dávky přípravku Micalcet v horní hranici referenčního intervalu specifikovaného podle věku nebo nad ní a pečlivě sledována (viz bod 4.4). Normální rozmezí kalcia se liší v závislosti na metodách používaných místní laboratoří a věku dítěte/pacienta. Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku od 3 let a starších až mladších 18 let je < 0,20 mg/kg jednou denně na základě suché tělesné hmotnosti pacienta (viz tabulka 1). Dávka může být zvýšena, aby se dosáhlo požadovaného cílového rozsahu iPTH. Dávka má být zvyšována postupně prostřednictvím dostupných úrovní dávek (viz tabulka 1) ne častěji než každé 4 týdny. Dávka může být zvýšena až na maximální dávku 2,5 mg/kg/den, která nesmí překročit celkovou denní dávku 180 mg.

Tabulka 1: Denní dávka přípravku Micalcet u pediatrických pacientů__________­______________________

Úprava dávky na základě hladin PTH

Hladiny PTH mají být hodnoceny nejméně 12 hodin po podání přípravku Micalcet a hodnoty iPTH mají být měřeny 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo úpravě dávkování přípravku Micalcet.

Dávka má být upravena na základě i PTH, jak je uvedeno níže:

• – Jestliže je iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) a > 100 pg/ml (10,6 pmol/l), snižte dávku přípravku Micalcet na další nižší dávku.

• – Jestliže je iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), ukončete léčbu přípravkem Micalcet, léčbu přípravkem Micalcet znovu zahajte další nižší dávkou, jakmile je iPTH > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Jestliže byla léčba přípravkem Micalcet zastavena po dobu delší než 14 dní, léčbu opět zahajte doporučenou počáteční dávkou.

Úprava dávky na základě hladin kalcia v séru

Hodnota kalcia v séru má být změřena do 1 týdne po zahájení léčby nebo úpravě dávky přípravku Micalcet.

Jakmile je stanovena udržovací dávka, doporučuje se týdenní měření kalcia v séru. Hodnoty kalcia v séru u pediatrických pacientů mají být udržovány v normálním rozmezí. Jestliže se hladiny kalcia v séru sníží pod normální rozmezí nebo se vyskytnou příznaky hypokalcemie, je potřeba učinit vhodné kroky pro úpravu dávkování, jak je uvedeno níže v tabulce 2:

Tabulka 2: Úprava dávkování u pediatrických pacientů ve věku > 3 až < 18 let_______­________________

* Jestliže byla léčba zastavena, má být korigované kalcium v séru měřeno během 5 až 7 dnů.

Bezpečnost a účinnost cinakalcetu nebyly u dětí ve věku do 3 let pro léčbu sekundární hyperparatyreózy stanoveny. Nejsou dostupné dostatečné údaje.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza

Dospělí a starší pacienti (> 65 let)

Doporučovaná počáteční dávka přípravku Micalcet pro dospělé je 30 mg dvakrát denně. Dávka přípravku Micalcet má být upravována postupným zvyšováním každé 2 až 4 týdny, od počátečních 30 mg dvakrát denně na 60 mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně, případně 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina sérového kalcia klesla k horní hranici normy nebo pod tuto horní hranici. Maximální dávka užívaná v klinických studiích činila 90 mg čtyřikrát denně.

Hladina kalcia v séru má být vyšetřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo změně dávky přípravku Micalcet. Po dosažení udržovací dávky má být sérové kalcium kontrolováno každé 2 až 3 měsíce. Při dávkování maximálních dávek přípravku Micalcet má být hladina kalcia v séru pravidelně kontrolována. Jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového kalcia, je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Micalcet (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost cinakalcetu nebyly u dětí pro léčbu karcinomu příštítných tělísek a primární hyperparatyreózy stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce jater

Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Micalcet užíván s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba pacienty pečlivě monitorovat (viz bod 4.4 a 5.2).

Přípravek je určen k perorálnímu podání.

Tablety se mají užívat celé, nemají se žvýkat, drtit nebo dělit.

Přípravek Micalcet se doporučuje užívat při jídle nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly zvýšenou biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván se stravou (viz bod 5.2).

Děti, které vyžadují nižší dávky než 30 mg, nebo pacienti, kteří nejsou schopní polykat tablety, mají dostat jinou vhodnou lékovou formu, která je dostupná na trhu.

4.3    Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Hypokalcemie (viz body 4.2 a 4.4).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sérové kalcium

U dospělých a pediatrických pacientů léčených cinakalcetem byly zaznamenány život ohrožující příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit paresteziemi, bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetanií nebo křečemi. Pokles sérového kalcia může rovněž prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii sekundárně vzhledem k hypokalcemii. U pacientů léčených cinakalcetem byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a komorové arytmie (viz bod 4.8). U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako je například známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léků způsobujících prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti.

Vzhledem k tomu, že cinakalcet hladinu sérového kalcia snižuje, je třeba pacienty pečlivě sledovat kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérové kalcium má být měřeno do 1 týdne po zahájení léčby cinakalcetem nebo po úpravě dávky.

Dospělí pacienti

Léčba cinakalcetem nesmí být zahájena u pacientů s hladinou sérového kalcia (korigováno k albuminu) pod spodní hranicí normálního rozmezí.

U dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kterým byl podáván cinakalcet, mělo přibližně 30 % pacientů minimálně jednu hodnotu sérového kalcia nižší než 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Pediatrická populace

Léčba sekundární HPT cinakalcetem má být zahájena pouze u dětí ve věku od 3 let a starších s ESRD na udržovací dialyzační terapii, u nichž sekundární HPT není dostatečně kontrolována standardní léčbou, a s hodnotou sérového kalcia v horní hranici referenčního intervalu specifikovaného podle věku nebo nad ní. Během léčby cinakalcetem pečlivě sledujte hladiny kalcia v séru (viz bod 4.2) a dodržování léčby cinakalcetem pacientem. Nezahajujte léčbu cinakalcetem, nebo nezvyšujte dávku, jestliže máte podezření, že není léčba dodržována.

Před zahájením podávání cinakalcetu a během léčby zvažte rizika a přínosy léčby a schopnost pacienta dodržovat doporučení pro sledování a řízení rizika hypokalcemie.

Informujte pediatrické pacienty a/nebo jejich pečovatele o příznacích hypokalcemie a o významu dodržování pokynů týkajících se sledování sérového kalcia, dávkování a způsobu podání.

Nedialyzovaní pacienti s chronickým onemocněním ledvin

Cinakalcet není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni. Klinické studie ukázaly, že u nedialyzovaných dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených cinakalcetem je zvýšené riziko hypokalcemie (sérové hladiny kalcia < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) v porovnání s dialyzovanými pacienty léčenými cinakalcetem, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové ledvinné funkce.

Křeče

U pacientů léčených cinakalcetem byly hlášeny případy křečí (viz bod 4.8). Prahový limit pro vznik křečí se snižuje se signifikantním poklesem hladiny sérového kalcia. Proto mají být hladiny sérového kalcia pečlivě monitorovány u pacientů léčených cinakalcetem, zvláště u pacientů s křečemi v anamnéze.

Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání

U pacientů se zhoršenou srdeční funkcí užívajících cinakalcet byly hlášeny případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání, u kterých nemůže být zcela vyloučen kauzální vztah k cinakalcetu a které mohly být vyvolány snížením sérových hladin kalcia (viz bod 4.8).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Cinakalcet podávejte s opatrností pacientům, kteří dostávají další léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují hladiny sérového kalcia. Pečlivě sledujte hladinu sérového kalcia (viz bod 4.5).

Pacientům, kterým je podáván cinakalcet, se nesmí podávat etelkalcetid. Současné podání může mít za následek závažnou hypokalcemii.

Obecné

Jestliže jsou hladiny PTH trvale sníženy pod přibližně 1,5 násobek horní hranice normy stanovené analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Poklesne-li hladina PTH u pacientů léčených přípravkem Micalcet pod hranici cílových hodnot, je třeba dávku cinakalcetu a/nebo derivátů vitaminu D snížit nebo léčbu vysadit.

Hladiny testosteronu

U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin bývají hladiny testosteronu často snížené. V klinické studii dialyzovaných dospělých pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byly hladiny volného testosteronu, stanovené po 6 měsících léčby, sníženy průměrně o 31,3% u pacientů léčených cinakalcetem a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo během tříletého období u pacientů léčených cinakalcetem zjištěno žádné další snížení koncentrace volného a celkového testosteronu. Klinický význam tohoto poklesu sérového testosteronu není znám.

Porucha jaterních funkcí

Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace), je nezbytné, aby byl přípravek Micalcet u těchto pacientů užívána s opatrností a léčba byla pod přísným lékařským dohledem (viz bod 4.2 a 5.2).

Monohydrát laktosy

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují hladiny sérového kalcia

Současné podávání cinakalcetu a jiných léčivých přípravků, o nichž je známo, že snižují sérové kalcium, může vést ke zvýšenému riziku hypokalcemie (viz bod 4.4). Pacientům užívajícím cinakalcet nesmí být podáván etelkalcetid (viz bod 4.4).

Účinek jiných léčiv na cinakalcet

Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podávání 200 mg ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4 dvakrát denně, vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny cinakalcetu. Jestliže pacient užívající cinakalcet zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem (např. ketokonazol, itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např. rifampicin) tohoto enzymu, může být zapotřebí dávkování cinakalcetu upravit.

Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36 –38 % vyšší než u nekuřáků. Působení silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxaminu, ciprofloxacinu) na plazmatické hladiny cinakalcetu nebylo zkoumáno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP1A2.

Calcium carbonicum

Současné podávání uhličitanu vápenatého (calcium carbonicum – jednorázová dávka 1500 mg) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.

Sevelamer

Současné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.

Pantoprazol

Současné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.

Účinek cinakalcetu na jiná léčiva

Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibitor CYP2D6. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, je-li cinakalcet podáván s individuálně dávkovanými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně metabolizovány CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, klomipramin).

Desipramin

Souběžné podávání 90 mg cinakalcetu jedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu, tricyklického antidepresiva, metabolizovaného převážně působením CYP2D6, významně zvýšilo hladiny desipraminu, a to až 3,6krát (90% interval spolehlivosti od 3,0 do 4,4) u disponovaných pacientů extenzivně metabolizujících cestou CYP2D6.

Dextromethorfan

Opakované dávky 50 mg cinakalcetu zvýšily 11násobně AUC 30 mg dextromethorfanu (primárně metabolizovaného prostřednictvím CYP2D6) u extenzivních metabolizátorů prostřednictvím CYP2D6.

Warfarin

Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo farmakodynamiku (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII) warfarinu.

Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při opakovaném podávání pacientům signalizuje, že cinakalcet není u člověka induktorem CYP3A4, CYP1A2 nebo CYP2C9.

Midazolam

Současné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku tříd léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou některá imunosupresiva, včetně cyklosporinu a takrolimu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly účinky na fertilitu pozorovány.

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu ženám během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj. Studie na březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky toxicity na embryo/plod s výjimkou poklesu hmotnosti plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3). Přípravek Micalcet se má během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud případný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko: plazma. Rozhodnutí o tom, zda přerušit kojení nebo terapii přípravkem Micalcet, je třeba učinit po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Závratě a záchvaty, které mohou mít zásadní vliv na schopnosti řídit a obsluhovat stroje, byly hlášeny u pacientů užívajících cinakalcet (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Sekundární hyperparatyreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza

Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. Nauzea a zvracení byly lehké až středně závažné a u většiny pacientů přechodného charakteru. Přerušení terapie kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo způsobeno především nauzeou a zvracením.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit následkům léčby cinakalcetem v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití konvenčního dělení: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).

Četnost výskytu nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a po uvedení přípravku na trh je:

1Viz bod 4.4.

*Viz bod “Popis vybraných nežádoucích účinků”.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivní reakce

Po uvedení cinakalcetu na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů odhadnout.

Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání

U pacientů se zhoršenou srdeční funkcí byly při sledování bezpečnosti po uvedení na trh hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání. Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů odhadnout.

Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii

Po uvedení cinakalcetu na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii, jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost cinakalcetu pro léčbu sekundární HPT u pediatrických dialyzovaných pacientů s ERSD byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a jedné jednoramenné studii (viz bod 5.1). Ze všech pediatrických subjektů vystavených cinakalcetu v klinických studiích mělo celkem 19 subjektů (24,1 %; 64,5 na 100 paciento-roků) alespoň jednu nežádoucí příhodu hypokalcemie. U pacienta se závažnou hypokalcemií v pediatrické klinické studii byl hlášen fatální případ (viz bod 4.4).

Cinakalcet má být u pediatrických pacientů použit jen tehdy, jestliže potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9    Předávkování

Dávky titrované až do dávky 300 mg jednou denně byly podávány dialyzovaným dospělým pacientům bez nežádoucích účinků. V klinické studii byla pediatrickému dialyzovanému pacientovi předepsána denní dávka

• 3.9 mg/kg s následnou mírnou bolestí žaludku, nauzeou a zvracením.

Předávkování cinakalcetem může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování je třeba pacienta sledovat kvůli možným příznakům hypokalcemie, terapie má být symptomatická a podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při předávkování účinná.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, antiparatyreoidální přípravky. ATC kód: H05BX01.

Mechanismus účinku

Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového receptoru na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v séru. Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.

Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza

Dospělí pacienti

Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Střední hodnota vstupní hladiny iPTH, zahrnující všechny 3 studie, byla 733 pg/l (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívaj ících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %, 46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o > 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Střední pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v j ednotlivých studiích.

Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu kalcia a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu (specifický kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzováni, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3 883 dialy­zovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl HR pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných pediatrických pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byly hodnoceny ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a jedné jednoramenné studii.

Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 – 18 let, kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Studie zahrnovala 24týdenní periodu titrace dávky, následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním nezaslepeným prodloužením. Průměrný věk při vstupu do studie byl 13 let (s rozmezím 6 až 18). Většina pacientů (91 %) užívala při vstupu do studie steroly vitamínu D. Průměrné koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly

• 757,1 (440,1) pg/ml ve skupině s cinakalcetem a 795,8 (537,9) pg/ml ve skupině s placebem. Průměrné (SD) koncentrace celkového korigovaného kalcia v séru byly při vstupu do studie 9,9 (0,5) mg/dl ve skupině s cinakalcetem a 9,9 (0,6) mg/dl ve skupině s placebem. Průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.

Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (> 30% snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH od vstupu do studie v průběhu EAP; v týdnech 25 až 30), bylo 55 % ve skupině s cinakalcetem a 19 % ve skupině s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny kalcia v séru během EAP byly ve skupině s cinakalcetem v rozmezí normálních hodnot. Tato studie byla předčasně ukončena z důvodu úmrtí se závažnou hypokalcemií ve skupině cinakalcetu (viz bod 4.8.).

Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až 18 let (v průměru 13 let) randomizovanými k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27), nebo pouze k SOC (n = 28). Většina pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitamínu D. Průměrné koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly ve skupině s cinakalcetem + SOC 946 (635) pg/ml a 1228 (732) pg/ml ve skupině SOC. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného kalcia v séru byly 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině s cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině SOC. Alespoň jednu dávku cinakalcetu dostalo 25 subjektů a průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního cíle (> 30% snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP; v týdnech 17 až 20). Snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH o > 30 % během EAP z výchozích hodnot bylo dosaženo u 22 % pacientů ve skupině s cinakalcetem + SOC a 32 % ve skupině SOC.

Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná, bezpečnostní studie u pacientů ve věku od 8 měsíců do < 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti užívající současně léky, o kterých je známo, že prodlužují korigovaný QT interval, byli ze studie vyloučeni. Průměrná suchá hmotnost byla při vstupu do studie 12 kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do studie steroly vitamínu D.

Alespoň jednu dávku cinakalcetu dostalo 17 pacientů a 11 dokončilo alespoň 12 týdnů léčby. Nikdo ve věku 2 – 5 let neměl korigované sérové kalcium < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Koncentrace iPTH byly sníženy o > 30 % ze vstupních hodnot u 71 % (u 12 ze 17) pacientů ve studii.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza

V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyreoidektomie selhala nebo byla kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Základním ukazatelem studie byl pokles hladiny sérového kalcia o > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).

U pacientů s karcinomem přištítných tělísek poklesla střední hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového kalcia o > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT, kteří splnili kritéria pro paratyreoidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a < 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyreoidektomii nemohli podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo středních korigovaných celkových sérových koncentrací vápníku < 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu střední korigované celkové koncentrace sérového vápníku > 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání cinakalcetu dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně za 2–6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu podávaného nalačno odhadována asi na 20–25 %. Podání přípravku Micalcet současně s jídlem vede ke vzestupu biologické dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50–80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.

Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturovaná, pravděpodobně důsledkem špatné rozpustnosti.

Distribuce

Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů) a ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.

Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a terminálním poločasem 30–40 hodin. Ustálený stav koncentrace nastává během 7 dní s minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.

Biotransformace

Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.

Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silný inhibitor CYP2D6, ale v klinicky dosažených koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 ani induktory CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace

Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a rozsáhle metabolizován oxidací a následnou konjugací. Vylučování metabolitů ledvinami byla převládající cesta eliminace radioaktivity. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.

Linearita/neli­nearita

Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou denně.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vztah

Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně 2 až

6 hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po dávce a potom suprese PTH zůstává přibližně konstantní až do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s cinakalcetem byly hladiny PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu v závislosti na věku.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí a u pacientů hemodialyzovaných nebo s peritoneální dialýzou je srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.

Porucha jaterních funkcí

Lehké poškození jater znatelně neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu. Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkým poškozením jater a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkým poškozením jater. Střední poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 %, respektive 70 % u pacientů se středně závažným, respektive těžkým poškozením jater. Poškození jaterních funkcí nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu, že se dávkování upravuje individuálně podle ukazatelů bezpečnosti a účinnosti, není u pacientů s poškozením jater žádná další úprava dávky nutná (viz bod 4.2 a 4.4).

Pohlaví

Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se stanovuje individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.

Pediatrická populace

Farmakokinetika cinakalcetu byla zkoumána u pediatrických dialyzovaných pacientů ve věku 3 až 17 let s ERSD. Po jednorázovém a opakovaném perorálním podávání cinakalcetu jednou denně, byly plazmatické koncentrace cinakalcetu (hodnoty Cmax a AUC po normalizaci podle dávky a hmotnosti) podobné těm pozorovaným u dospělých pacientů.

Byla provedena populační farmakokinetická analýza s cílem vyhodnotit účinky demografických charakteristik. Tato analýza neprokázala významný vliv věku, pohlaví, rasy, velikosti povrchu těla a tělesné hmotnosti na farmakokinetiku cinakalcetu.

Kouření

Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně indukcí metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit dávku léku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cinakalcet neměl teratogenní účinky na králíky, kterým byl podáván 0,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky pro člověka (180 mg denně). U potkanů nevyvolal teratogenní účinky 4,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky užívané pro sekundární hyperparatyreózu. Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu obou pohlaví při podávání až 4násobku maximální dávky pro člověka –180 mg/den (bezpečný limit pro malou skupinu pacientů užívajících maximální klinickou dávku 360 mg denně by byl přibližně poloviční ve srovnání s výše uvedenou podanou dávkou).

U březích potkaních samic byl při nejvyšších dávkách pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti a příjmu potravy. Pokles váhy plodu byl zjištěn u těchto samic při dávkách vyvolávajících těžkou hypokalcemii. Bylo prokázáno, že cinakalcet prochází placentární bariérou u králíků.

Nebyl zjištěn žádný genotoxický nebo karcinogenní potenciál cinakalcetu. Bezpečné hranice podle toxikologických studií jsou úzké kvůli hypokalcemii, která byla pozorována u zvířat a která limituje dávku. Ve studiích s hlodavci, zaměřených na vliv opakovaně podávané dávky na toxicitu a karcinogenicitu, byl pozorován výskyt katarakty a zakalení čočky. Tento jev však nebyl zaznamenán ve studiích provedených se psy ani s opicemi a nebyl pozorován ani v humánních klinických studiích, kde patřil možný vznik katarakty ke sledovaným parametrům. Je známo, že katarakty se mohou vyskytnout u hlodavců jako následek hypokalcemie.

Ve studiích in vitro byly zjištěny hodnoty IC50 pro serotoninový přenašeč 7krát vyšší a pro KATP kanály 12krát vyšší než EC50 pro kalciový receptor získaná za stejných experimentálních podmínek. Klinický význam není znám, avšak možnost účinku cinakalcetu na tyto sekundární cíle nelze zcela vyloučit.

Ve studiích toxicity u mladých psů byl pozorován třes v důsledku snížení kalcia v séru, zvracení, snížení nebo zvýšení tělesné hmotnosti, snížený počet červených krvinek, mírné snížení parametrů kostní denzitometrie, reverzibilní rozšíření růstových destiček dlouhých kostí a histologické změny lymfatických uzlin (omezené na hrudní dutinu a připisované chronickému zvracení). Všechny tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici na základě vyhodnocení AUC, které bylo přibližně stejné jako u expozice pacientů maximální dávce u sekundární HPT.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Předbobtnalý škrob (kukuřičný)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon (typ A)

Kopovidon (K-28)

Mikrokrystalická celulosa

Monohydrát laktosy

Kukuřičný škrob

Magnesium stearát

Potah tablety:

Potahová soustava Opadry II 32k210001 zelená

• – Monohydrát laktosy

• – Hypromelosa 2910, 15 mPas

• – Oxid titaničitý (E171)

• – Triacetin

• – Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

• – Žlutý oxid železitý (E172)

Potahová soustava Opadry II 85F19250 bezbarvá

• – Polyvinylalkohol

• – Mastek

• – Makrogol 3350

• – Polysorbát 80

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/ACLAR/PVC – Aluminium blistry, krabička.

Velikost balení: 14, 28, 84 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37, Praha 10 – Dolní Měcholupy, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Micalcet 30 mg : 56/142/16-C

Micalcet 60 mg : 56 /143/16-C

Micalcet 90 mg : 56/144/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 4. 2016

Další informace o léčivu MICALCET

Jak se MICALCET podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111