ORBACTIV - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tenkasi 400 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg oritavancinu ve formě oritavancin-difosfátu. Po rekonstituci obsahuje 1 ml rekonstituovaného roztoku 10 mg oritavancinu.

Po naředění obsahuje 1 ml naředěného infuzního roztoku 1,2 mg oritavancinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát).

Bílý až krémově bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tenkasi je indikován k léčbě akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur (ABSSSI) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 3 měsíců a starších (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Pozornost je třeba věnovat oficiálním pokynům týkajícím se vhodného používání antibakteriálních léčiv.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

1200 mg podaných v jedné dávce intravenózní infuzí po dobu 3 hodin.

Pediatričtí pacienti od 3 měsíců do < 18 let

15 mg/kg podaných v jedné dávce intravenózní infuzí po dobu 3 hodin (maximálně 1 200 mg).

Příslušný příklad naleznete v tabulce 1 a další podrobnosti v bodu 6.6. Tabulka 1: Oritavancin v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti v 3hodinové infuzi (koncentrace 1,2 mg/ml)

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné velmi omezené údaje. Porucha funkce ledvin neměla žádný klinicky významný účinek na expozici oritavancinu (viz bod 5.2), nicméně při preskripci oritavancinu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin je potřeba dbát zvýšené opatrnosti. Oritavancin nelze odstranit z krve hemodialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova třída B) není nutná úprava dávky(viz bod 5.2). Farmakokinetika oritavancinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova třída C) nebyla zkoumána, avšak na základě farmakokinetických parametrů se neočekává, že by těžká porucha funkce jater měla vliv na expozici oritavancinu. Proto není nutná úprava dávky, i když se má při předepisování oritavancinu pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova třída C) postupovat opatrně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost oritavancinu u pediatrických pacientů mladších 3 měsíců nebyly dosud stanoveny.

Způsob podání

Intravenózní podání.

K dispozici jsou dva léčivé přípravky s oritavancinem (Tenkasi 400 mg a Tenkasi 1200 mg), které:

• se dodávají v rozdílných silách oritavancinu
• mají rozdílnou doporučenou dobu trvání infuze
• mají rozdílné pokyny k přípravě, včetně rozdílů v rekonstituci, naředění a kompatibilních roztocích k naředění

Před podáním přípravku Tenkasi 400 mg pečlivě dodržujte doporučené dávkování (viz bod 4.2) a pokyny k rekonstituci a naředění (viz bod 6.6).

Obsah každé ze tří 400mg lahviček má být nejprve rekonstituován s 40 ml sterilní vody pro injekci. Rekonstituované roztoky je třeba odebrat a přidat do 1000ml intravenózního vaku s 5% roztokem glukózy k intravenózní infuzi podávanou po dobu 3 hodin (viz bod 6.6).

Pro naředění má být použit pouze G5%. K naředění se nemá používat roztok chloridu sodného (viz bod 6.2).

Příslušné informace o jiném léčivém přípravku obsahujícím oritavancin viz informace o přípravku Tenkasi 1200 mg.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání intravenózní nefrakciované sodné soli heparinu je kontraindikováno po dobu 120 hodin (5 dní) po podání oritavancinu, protože hodnoty aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) mohou být falešně zvýšené až po dobu 120 hodin po podání oritavancinu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

V souvislosti s podáním oritavancinu byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktických reakcí a anafylaktického šoku. Jestliže dojde ke vzniku akutní hypersenzitivní reakce během infuze oritavancinu, je nutné podání oritavancinu ihned přerušit a zahájit náležitou podpůrnou péči.

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se zkřížené reaktivity mezi oritavancinem a jinými glykopeptidy, včetně vankomycinu. Před podáním oritavancinu je důležité se pečlivě dotázat na předchozí hypersenzitivní reakce na glykopeptidy (např. vankomycin, telavancin). Jelikož existuje možnost zkřížené hypersenzitivity, musí být pacienti s anamnézou hypersenzitivity na glykopeptidy během infuze a po ní pečlivě sledováni.

Reakce související s podáním infuze

Oritavancin se podává intravenózní infuzí po dobu 3 hodin k minimalizování rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí. Intravenózní infuze oritavancinu může způsobit reakce jako zrudnutí horní části těla, kopřivku, pruritus a/nebo vyrážku. Při podání oritavancinu byly pozorovány reakce související s podáním infuze, pro které je charakteristická bolest na hrudi, diskomfort v oblasti hrudníku, zimnice, třes, bolest zad, bolest šíje, dyspnoe, hypoxie, bolest břicha a horečka, a to i po podání více než jedné dávky v průběhu jednoho cyklu léčby. Pokud se tyto reakce vyskytnou, přerušení nebo zpomalení infuze může vést k vymizení těchto symptomů (viz bod 4.8).

Potřeba dalších antibakteriálních léčivých přípravků

Oritavancin je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím (viz bod 5.1). U smíšených infekcí, kde je podezření na gramnegativní a/nebo určité typy anaerobních bakterií, je třeba oritavancin podat spolu s odpovídajícími antibakteriálními léčivy.

Souběžné podání warfarinu

Ukázalo se, že oritavancin uměle prodlužuje protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) až do 12 hodin, což znamená, že sledování antikoagulačních účinků warfarinu není spolehlivé po dobu až 12 hodin po podání dávky oritavancinu.

Interference s koaguloačními testy

Bylo prokázáno, že oritavancin interferuje s některými laboratorními koagulačními testy (viz body 4.3 a 4.5). Ukázalo se, že koncentrace oritavancinu zjištěné v krvi pacientů po podání jednorázové dávky uměle prodlužují:

• aPTT až po dobu 120 hodin,
• PT a INR až po dobu 12 hodin,
• aktivovaný koagulační čas (ACT) až po dobu 24 hodin,
• koagulační čas s oxidem křemičitým (SCT) až po dobu 18 hodin, a
• diluční test s jedem Russelovy zmije až po dobu 72 hodin.

Tyto účinky jsou důsledkem vazby oritavancinu na fosfolipidová reagencia, jež aktivují koagulaci během běžně prováděných laboratorních koagulačních testů, a brání jejich působení. U pacientů, kteří vyžadují sledování aPTT během 120 hodin od podání oritavancinu, je možné zvážit koagulační test nezávislý na fosfolipidech, např. chromogenní analýzu (faktor Xa) nebo jinou antikoagulační analýzu, která nevyžaduje sledování aPTT.

Chromogenní stanovení faktoru Xa, stanovení trombinového času (TT) a stanovení použitá pro diagnózu heparinem indukované trombocytopenie (HIT) nebyla oritavancinem ovlivněna. In vitro neměl oritavancin 46,6 mikrogramů/ml vliv na stanovení rezistence na aktivovaný protein C (APCR), což svědčí o tom, že existuje nízká pravděpodobnost, že by oritavancin interferoval s tímto testem. APCR je však test na bázi fosfolipidů a nelze vyloučit, že vyšší koncentrace oritavancinu, které mohou nastat během klinického použití, by tento test mohly narušit.

V klinických a neklinických studiích nebyl zjištěn žádný účinek oritavancinu na koagulaci in vivo.

Průjem vyvolaný bakterií Clostridioides difficile

Při podání oritavancinu byla hlášena kolitida spojená s antibakteriální léčbou a pseudomembranózní kolitida a jejich závažnost se může pohybovat v rozsahu od lehkého až po život ohrožující průjem. Je proto důležité o této diagnóze uvažovat u pacientů, u kterých se po podání oritavancinu vyskytne průjem (viz bod 4.8). V těchto případech je třeba zvážit podpůrná opatření a zahájení příslušné léčby proti Clostridioides difficile.

Superinfekce

Použití antibakteriálních léčiv může zvýšit riziko přemnožení nejméně necitlivých (rezistentních) mikroorganismů. Jestliže dojde k rozvoji superinfekce, je třeba podniknout příslušná opatření.

Osteomyelitida

V klinických hodnoceních fáze 3, která zkoumala ABSSSI, bylo hlášeno více případů osteomyelitidy u ramene léčeného oritavancinem než u ramene léčeného vankomycinem (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat pro případ výskytu známek a příznaků osteomyelitidy po podání oritavancinu. Jestliže vznikne podezření na rozvoj osteomyelitidy nebo je osteomyelitida diagnostikována, je nutné zahájit jinou vhodnou antibakteriální léčbu.

Absces

V klinických studiích fáze 3 bylo hlášeno o něco více nových případů nově vzniklých abscesů v rameni léčeném oritavancinem než v rameni léčeném vankomycinem (4,6 % oproti 3,4 %) (viz bod 4.8). Jestliže dojde k výskytu nově vzniklého abscesu, je třeba podniknout příslušná opatření.

Omezené klinické údaje

Ve dvou hlavních klinických hodnoceních zkoumajících ABSSSI byla léčena pouze celulitida, abscesy a infekce ran. Jiné typy infekcí nebyly zkoumány. Omezené zkušenosti jsou k dispozici z klinických hodnocení u pacientů s bakteriemií, onemocněním periferních cév či neutropenií, u pacientů s poruchami imunity, u pacientů ve věku > 65 let, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u infekcí vyvolaných Streptococcus pyogenes.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky metabolizované cytochromem P450

Byla provedena screeningová studie lékové interakce u zdravých dobrovolníků (n = 16), která hodnotila souběžné podání jedné dávky 1200 mg oritavancinu se zkušebními substráty několika enzymů CYP450. Oritavancin vykázal vlastnosti nespecifického slabého inhibitoru (CYP2C9 a CYP2C19) nebo slabého induktoru (CYP3A4 a CYP2D6) několika izoforem CYP.

Obezřetně je třeba postupovat při souběžném podání oritavancinu s přípravky s úzkým terapeutickým oknem, které jsou metabolizovány především jedním z ovlivněných enzymů CYP450 (např. warfarin), neboť souběžné podávání může zvýšit (např. u substrátu CYP2C9) nebo snížit (např. u substrátů CYP2D6) koncentrace léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem. Pacienty je třeba pečlivě sledovat z hlediska výskytu známek toxicity nebo nedostatku účinnosti, pokud jim byl podán oritavancin současně při léčbě potenciálně ovlivněným enzymem (pacienty je třeba sledovat např. z hlediska vzniku krvácení, pokud je jim podán oritavancin souběžně s warfarinem) (viz bod 4.4). U 36 zdravých subjektů byla provedena studie hodnotící vliv lékové interakce u jednorázové dávky 1200 mg oritavancinu na farmakokinetiku jednorázové dávky S-warfarinu. Farmakokinetika S-warfarinu byla hodnocena po jednorázové 25mg dávce warfarinu podaného samostatně nebo podaného při zahájení, po 24 nebo 72 hodinách po jednorázové 1200mg dávce oritavancinu. Výsledky neukázaly žádný vliv oritavancinu na AUC a C_max S-warfarinu.

Interakce léčiva při laboratorních vyšetřeních (viz body 4.3 a 4.4)

Oritavancin se váže na fosfolipidová reagencia, jež aktivují koagulaci během běžně prováděných laboratorních koagulačních testů, a brání jejich působení. Koncentrace oritavancinu dosažené v krvi po podání dávek 1200 mg mohou způsobit falešně zvýšené výsledky některých laboratorních testů (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Koagulační testy, na něž má oritavancin vliv

Test Délka interference

Protrombinový čas (PT) Až 12 hodin

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) Až 12 hodin

Aktivovaný parciální protrombinový čas (aPTT) Až 120 hodin

Aktivovaný koagulační čas (ACT) Až 24 hodin

Koagulační čas s oxidem křemičitým (SCT) Až 18 hodin

Diluční test s jedem Russelovy zmije (DRVVT) Až 72 hodin

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání oritavancinu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené (méně než 300 výsledků těhotenství). Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Tenkasi se v těhotenství z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud klinický stav ženy léčbu oritavancinem nevyžaduje.

Kojení

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly, že je oritavancin vylučován do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Není známo, zda se oritavancin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence proto nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu přípravkem Tenkasi.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility v souvislosti s oritavancinem v nejvyšších podaných koncentracích. K dispozici však nejsou žádné údaje ohledně účinků oritavancinu na lidskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tenkasi má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti mohou pocítit závratě, což může ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější hlášené nežádoucí účinky (≥ 5 %) byly: nauzea, hypersenzitivní reakce, reakce v místě podání infuze a bolest hlavy. Nejčastější hlášený závažný nežádoucí účinek byla celulitida (1,1 %). Nejčastější hlášené důvody k přerušení léčby byly celulitida (0,4 %) a osteomyelitida (0,3 %). Ženy měly vyšší hlášenou míru nežádoucích účinků než muži.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky oritavancinu ze souhrnných klinických hodnocení fáze III, která zkoumala jednu dávku oritavancinu u pacientů s ABSSSI, jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů v níže uvedené tabulce.

Kategorie frekvencí jsou vyjádřeny jako: velmi časté: (≥ 1/10); časté: (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné: (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č. 3: Frekvence nežádoucích účinků podle třídy orgánového systému

*Tyto nežádoucí účinky mohou být reakce související s podáním infuze (viz bod 4.4) ** Reakce v místě podání infuze zahrnují: flebitidu v místě podání infuze, erytém v místě podání infuze, extravazaci, induraci, svědění, vyrážku, periferní edém.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na údajích z jedné studie, ve které 38 pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let s podezřením nebo potvrzenou grampozitivní bakteriální infekcí dostávalo přípravek Tenkasi. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 38 pacientů podobný jako profil pozorovaný u dospělé populace. Následující nežádoucí účinky neuvedené v tabulce 3 u dospělých pacientů byly pozorovány u nejvýše jednoho pediatrického pacienta: podrážděnost, prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu (přechodné, asymptomatické a nesouvisející s jinými abnormalitami EKG), kolitida způsobená bakterií Clostridioides difficile (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinickém programu, ve kterém se léčilo oritavancinem 3 017 subjektů, nebyla pozorována žádná incidence náhodného předávkování oritavancinem.

Oritavancin nelze odstranit z krve hemodialýzou. V případě předávkování je nutné podniknout podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, glykopeptidová antibiotika, ATC kód: J01XA05

Mechanismus účinku

Oritavancin má tři mechanismy účinku: (i) inhibici transglykosylace (polymerizace) biosyntézy buněčné stěny vazbou na kmenový peptid prekurzorů peptidoglykanů; (ii) inhibici transpeptidace (crosslinking neboli síťování) biosyntézy buněčné stěny vazbou na peptidové přemosťující segmenty buněčné stěny; a (iii) narušení integrity bakteriální membrány, vedoucí k depolarizaci, permeabilizaci a rychlé buněčné smrti.

Rezistence

Gramnegativní organismy jsou v zásadě rezistentní na všechny glykopeptidy, včetně oritavancinu.

Byla pozorována rezistence in vitro na oritavancin u izolátů Staphylococcus aureus rezistentním na vankomycin. Zkřížená rezistence mezi oritavancinem a neglykopeptidovými třídami antibiotik není známa.

Oritavancin vykazuje sníženou aktivitu in vitro vůči některým grampozitivním organismům (rodu Lactobacillus, Leuconostoc a Pediococcus), které jsou přirozeně rezistentní na všechny glykopeptiy, včetně oritavancinu.

Hraniční hodnoty při testování citlivosti

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST):

Tabulka č. 4: Interpretační kritéria citlivosti pro oritavancin

S = citlivý, R = rezistentní

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou (FK/FD)

U oritavancinu je z hlediska infikovaného organismu hlavním parametrem poměr plochy pod křivkou koncentrace a času (AUC) a minimální inhibiční koncentrace (MIC), který nejlépe koreluje s účinností.

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V klinických studiích byla prokázána účinnost proti níže uvedeným patogenům, které byly citlivé na oritavancin in vitro.

Grampozitivní mikroorganismy:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus skupiny anginosus (S. anginosus, S. intermedius, a S. constellatus)

Antibakteriální aktivita proti jiným významným patogenům

Klinická účinnost proti níže uvedeným patogenům nebyla stanovena, studie in vitro však ukazují, že mohou být citlivé na oritavancin v případě nedostatečných získaných mechanismů rezistence:

• beta-hemolytické streptokoky skupiny G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

Pediatrická populace

Přípravek Tenkasi byl u pediatrických pacientů s ABSSSI hodnocen v jedné otevřené, multicentrické studii fáze 1, která zahrnovala 38 pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let, kterým byl podáván oritavancin. Jejím cílem bylo zhodnotit farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost intravenózní (i.v.) infuze oritavancinu u pacientů s podezřením nebo potvrzenou grampozitivní bakteriální infekcí, kteří dostávali standardní antibiotickou léčbu, nebo u pacientů, kteří dostávali perioperační antibiotickou profylaxi. Primárním cílovým parametrem byla plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase (AUC); sekundární cílové parametry zahrnují hodnocení bezpečnosti a další farmakokinetické parametry.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad z povinnosti předložit výsledky studií s přípavkem Tenkasi u pediatrické populace ve věku 0 až 3 měsíce v léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oritavancin vykazuje lineární farmakokinetiku v dávce až 1200 mg. Průměrná (±SD) maximální koncentrace (C_max) a AUC_0-72 oritavancinu u pacientů s ABSSSI, kterým byla podána jedna infuze v dávce 1 200 mg, je 112 (±34.5) μg/ml a 1470 (±582) μg•h/ml.

Distribuce

Oritavancin se z 85 % váže na lidské plazmatické bílkoviny. Na základě populační FK analýzy je populační průměrný celkový objem distribuce předběžně stanoven na 87,6 l, což nasvědčuje tomu, že oritavancin je ve velké míře distribuován do tkání.

Po podání jedné infuze v dávce 800 mg byla u zdravých subjektů pozorována 20% expozice (AUC_0-24) oritavancinu v tekutině kožních puchýřů v porovnání s expozicí v plazmě.

Biotransformace

U psů a potkanů léčených oritavancinem nebyly v plazmě nebo ve žluči pozorovány žádné metabolity. Navíc studie in vitro zkoumající lidské jaterní mikrozomy naznačují, že oritavancin není metabolizován.

Eliminace

Nebyly provedeny žádné studie hmotnostní rovnováhy u člověka. U lidí bylo 1 % až 5 % dávky vyloučeno jako mateřská léčivá látka stolicí a močí po 2 týdnech sběru, což nasvědčuje tomu, že oritavancin je vylučován pomalu v nezměněné podobě.

Průměrný plazmatický poločas terminální eliminace oritavancinu je 245 hodin (14,9 % CV), který vychází z populační FK analýzy pacientů s ABSSSI, kterým byla podána infuze oritavancinu v dávce 1200 mg. Průměrná celková clearance u této populace je předběžně stanovena na 0,445 l/h (27,2 % CV).

V populační FK analýze byl pozorován vztah mezi výškou a clearance, kde vyšší clearance odpovídala vyšší výšce. Úprava dávky podle výšky není nutná.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika oritavancinu byla zkoumána ve studiích fáze III hodnotících jednu dávku u pacientů s ABSSSI a normální funkcí ledvin, CrCL ≥ 90 ml/min (n = 213), lehkou poruchou funkce ledvin, CrCL 60 – 89 ml/min (n = 59), středně těžkou poruchou funkce ledvin, CrCL 30 – 59 ml/min (n = 22) a těžkou poruchou funkce ledvin CrCL < 30 ml/min (n = 3). Populační farmakokinetická analýza nasvědčuje tomu, že porucha funkce ledvin nemá žádný klinicky významný vliv na expozici oritavancinu. Nebyly provedeny žádné samostatné studie u pacientů vyžadujících dialýzu.

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky oritavancinu, zatímco údaje o těžké poruše funkce ledvin jsou příliš omezené na to, aby bylo možné doporučit úpravu dávky.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika oritavancinu byla hodnocena ve studii se subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B, n = 20) a porovnána se zdravými subjekty (n = 20) stejného pohlaví, věku a tělesné hmotnosti. U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater nebyly pozorovány žádné významné změny z hlediska farmakokinetiky.

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky oritavancinu. Farmakokinetika oritavancinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla zkoumána.

Vliv z hlediska věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy

Populační FK analýza v rámci studií fáze 3 hodnotících jednu dávku u pacientů s ABSSSI naznačují, že pohlaví, věk, tělesná hmotnost ani rasa nemají žádný klinicky významný vliv na expozici oritavancinu. Úprava dávky proto u těchto subpopulací není nutná.

Pediatrická populace

Kompartmentová analýza farmakokinetiky prokázala, že dávka 15 mg/kg vytvořila průměrnou modelově odvozenou AUC_0-72, která spadala do cílového rozmezí pro dospělé (965 - 2095 μg.h/ml) pro všechny simulované pediatrické skupiny v rozmezí od 3 měsíců do 18 let (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Farmakokinetické parametry oritavancinu odvozené z modelu [průměr (SD)] pro pediatrické pacienty a dospělé pomocí FK analýzy populace

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Primárním nežádoucím účinkem podávání oritavancinu potkanům a psům bylo hromadění eozinofilních granulocytů v tkáňových makrofázích včetně hepatocytů, epitelových buněk ledvinové kůry, buněk nadledvinek a makrofágů retikuloendoteliálního systému, které souviselo s dávkou. Po podání jedné dávky nebyl pozorován výskyt eozinofilních granulocytů, což nemělo významný vliv na vrozenou funkci makrofágů in vitro na intracelulární úrovni, očekávaný po podání jedné infuze v dávce 1200 mg.

U psů a potkanů byly pozorovány středně zvýšené hladiny jaterních enzymů související s dávkou (alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy), které byly reverzibilní po ukončení léčby. U potkanů a psů byly po dvou týdnech léčby pozorovány biochemické změny spojené s funkcí ledvin včetně poklesu specifické hmotnosti moče a pH a mírné zvýšení dusíku močoviny v krvi a ojedinělé zvýšení kreatininu. U potkanů byla pozorována extramedulární hematopoeza ve slezině. Tento histopatologický nález koreloval se zvětšením a zvýšením hmotnosti sleziny. Expozice u potkanů při nejvyšší expoziční koncentraci přípravku, při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď organismu (NOAEL), byla nižší nebo pouze o něco vyšší než expozice u člověka na základě AUC.

U potkanů a psů došlo ihned či krátce po infuzním podání dávky oritavancinu k rozvoji reakce podobné reakci na histamin. Ve studiích zkoumajících jednu dávku měly tyto reakce za následek úmrtí při nižších dávkách u samců než u samic potkana; nicméně rozdíly související s pohlavím nebyly u jiných druhů pozorovány. Studie na novorozených mláďatech potkanů a psů trvající 30 dní vykázaly stejné účinky na tkáně jako ty, které byly pozorovány u dospělých zvířat, včetně senzitivity způsobené reakcí po podání infuzního oritavancinu podobné reakci na histamin. Mortalita byla pozorována u novorozených mláďat potkana při mírně nižších dávkách než u dospělých potkanů.

Řada standardních testů in vitro a in vivo z hlediska genotoxického potenciálu neposkytla žádné klinicky významné poznatky. Studie na zvířatech celoživotního rizika z hlediska karcinogenního potenciálu oritavancinu nebyly provedeny.

Po intravenózním podání v dávkách až 30 mg/kg nevykazoval oritavancin žádný účinek na fertilitu nebo reprodukci samců a samic potkana. Studie s březími samicemi potkana a králíka nevykazují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na březost, vývoj embrya/plodu, porod či postnatální vývoj. Nebyl pozorován žádný vliv na transplacentární přenos oritavancinu u březích potkanů. Expozice u potkanů při NOAEL byla nižší nebo pouze o něco vyšší než expozice u člověka na základě AUC.

Po podání jedné intravenózní infuze kojícím potkanům byla pozorována exkrece radioaktivního ^[14C]

oritavancinu do mateřského mléka a jeho absorpce kojenými mláďaty.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Kyselina fosforečná (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

K naředění přípravku se nedoporučuje používat roztok chloridu sodného, neboť není kompatibilní s oritavancinem v dávce 400 mg, čímž může dojít k precipitaci léčivého přípravku. Z tohoto důvodu do jednorázových injekčních lahviček s oritavancinem nepřidávejte ani nepodávejte stejnou infuzí nebo stejným intravenózním portem žádné jiné roztoky, aditiva či léčiva smísená s roztokem chloridu sodného pro intravenózní podání. Navíc léčivé přípravky se zásaditým či neutrálním pH nemusí být kompatibilní s oritavancinem (viz bod 6.6).

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Po rekonstituci

Rekonstituovaný roztok je nutno dále ihned naředit v intravenózním infuzním vaku s glukózou v koncentraci 50 mg/ml (5%).

Po naředění

Naředěný roztok je třeba ihned použít.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 12 hodin při teplotě 25 °C a 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C po naředění v 5% roztoku glukózy.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50ml skleněné lahvičky (sklo třídy I) s pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem k jednorázovému použití.

3 injekční lahvičky, krabička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému podání. Tenkasi má být připraven za aseptických podmínek.

K dispozici jsou dva léčivé přípravky s oritavancinem (Tenkasi 400 mg a Tenkasi 1200 mg), které:

• se dodávají v rozdílných silách oritavancinu
• mají rozdílnou doporučenou dobu trvání infuze
• mají rozdílné pokyny k přípravě, včetně rozdílů v rekonstituci, naředění a kompatibilních roztocích k naředění

Pečlivě dodržujte doporučené pokyny pro každý léčivý přípravek.

Pro přípravu jedné jednorázové intravenózní infuze v dávce 1200 mg je zapotřebí rekonstituovat a naředit obsah tří injekčních lahviček přípravku Tenkasi 400 mg.

Před použitím je prášek třeba rekonstituovat se sterilní vodou pro injekci a získaný koncentrát naředit v intravenózním infuzním vaku s 5% roztokem glukózy. Rekonstituovaný roztok a naředěný roztok pro přípravu infuze je čirý bezbarvý až světle žlutý roztok. Parenterálně podávané léčivé přípravky je nutno po rekonstituci zkontrolovat, zda neobsahují drobné částice.

Dospělí

Rekonstituce:

• K rekonstituci jedné lahvičky je třeba sterilní injekční stříkačkou přidat 40 ml sterilní vody pro injekci, což poskytne roztok v koncentraci 10 mg/ml.
• Doporučuje se sterilní vodu pro injekci přidávat opatrně podél stěn lahvičky, aby roztok příliš nezpěnil.
• Lahvičkami je třeba jemně otáčet, aby roztok nezpěnil a aby se prášek přípravku Tenkasi zcela rozpustil v roztoku.

Naředění: K naředění a podání jedné intravenózní infuze o obsahu 1200 mg jsou zapotřebí tři lahvičky s rekonstituovaným přípravkem. K naředění je třeba použít pouze intravenózní vak s 5% roztokem glukózy. K naředění se nedoporučuje používat roztok chloridu sodného (viz bod 6.2).

Naředění:

• Z intravenózního vaku s 5% roztokem glukózy z celkového množství 1000 ml odeberte a zlikvidujte 120 ml.
• Z každé ze tří lahviček s rekonstituovaným přípravkem odeberte 40 ml a přidejte je do intravenózního vaku s 5% roztokem glukózy, čímž získáte celkové množství 1000 ml a oritavancin v koncentraci 1,2 ml/mg. K přípravě roztoku je zapotřebí použít vak z PP (polypropylen) nebo PVC (polyvinylchlorid).

Použití u pediatrické populace (ve věku od 3 měsíců do < 18 let)

Vypočítejte potřebnou dávku oritavancinu na základě tělesné hmotnosti pacienta (jedna infuze 15 mg/kg podaná intravenózně po dobu 3 hodin).

Určete počet injekčních lahviček s oritavancinem, které pacient potřebuje (jedna injekční lahvička obsahuje oritavancin-difosfát v dávce odpovídající 400 mg oritavancinu).

Rekonstituce:

• K rekonstituci jedné injekční lahvičky je třeba sterilní injekční stříkačkou přidat 40 ml vody pro injekci, což poskytne roztok v koncentraci 10 mg/ml.
• Aby se zabránilo nadměrnému pěnění, doporučuje se vodu pro injekci přidávat opatrně podél stěn injekční lahvičky.

• Injekčními lahvičkami je třeba jemně otáčet, aby roztok nezpěnil a aby se prášek přípravku

  Tenkasi zcela rozpustil v roztoku.

Ředění: K ředění je třeba použít pouze intravenózní vak s 5% roztokem glukózy (G5%). K ředění se nedoporučuje používat roztok chloridu sodného (viz bod 6.2).

Ředění:

Natáhněte potřebný objem oritavancinu sterilní injekční stříkačkou a přidejte do infuzního vaku obsahujícího sterilní G5% (příslušný příklad najdete v tabulce 6). Velikost infuzního vaku bude záviset na celkovém podaném objemu. Pro malé objemy lze použít injekční pumpu.

Tabulka 6: Oritavacin v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti v 3hodinové infuzi (koncentrace 1,2 mg/ml)

Výpočty

1. 1) Použijte skutečnou tělesnou hmotnost pacienta – ZAOKROUHLETE POUZE NA NEJBLIŽŠÍ CELÉ ČÍSLO
2. 2) Dávka: tělesná hmotnost (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (maximální dávka 1200 mg)
3. 3) Celkový objem infuze: dávka (mg) ÷1,2 mg/ml = _______ ml
4. 4) Objem rekonstituovaného oritavancinu: dávka (mg) ÷ 10 =______ ml
5. 5) Objem G5% pro přidání do infuzního vaku: celkový objem infuze (C) –objem rekonstituovaného oritavancinu (D) = _______ ml

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příslušné informace o jiném léčivém přípravku obsahujícím oritavancin viz informace o přípravku Tenkasi 1200 mg.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611, Luxembourg

Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/989/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. března 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 13. ledna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tenkasi 1200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 1200 mg oritavancinu ve formě oritavancin-difosfátu.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml rekonstituovaného roztoku 30 mg oritavancinu.

Po naředění obsahuje 1 ml naředěného infuzního roztoku 4,8 mg oritavancinu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 2400 mg hydroxypropylbetadexu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát).

Bílý až krémově bílý nebo růžový prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tenkasi je indikován k léčbě akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur (ABSSSI) u dospělých. (viz body 4.4 a 5.1).

Pozornost je třeba věnovat oficiálním pokynům týkajícím se vhodného používání antibakteriálních léčiv.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

1200 mg podaných v jednorázové dávce intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky . U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné velmi omezené údaje. Porucha funkce ledvin neměla žádný klinicky významný účinek na expozici oritavancinu (viz bod 5.2), nicméně při prekripci oritavancinu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin je potřeba dbát zvýšené opatrnosti. Oritavancin nelze odstranit z krve hemodialýzou.

Hydroxypropylbetadex (HPBCD) je téměř výhradně eliminován ledvinami glomerulární filtrací; jeho farmakokinetika nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin hodnocena.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova třída B) není nutná úpravy dávky (viz bod 5.2). Farmakokinetika oritavancinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova třída C) nebyla zkoumána, avšak na základě farmakokinetických parametrů se neočekává, že by těžká porucha funkce jater měla vliv na expozici oritavancinu. Proto není nutná úprava dávky, i když se má při předepisování oritavancinu pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova třída C) postupovat opatrně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost oritavancinu u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyly dosud stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Intravenózní podání.

K dispozici jsou dva léčivé přípravky s oritavancinem (Tenkasi 1200 mg a Tenkasi 400 mg), které:

• se dodávají v rozdílných silách oritavancinu
• mají rozdílnou doporučenou dobu trvání infuze
• mají rozdílné pokyny k přípravě, včetně rozdílů v rekonstituci, naředění a kompatibilních roztocích k naředění

Před podáním přípravku Tenkasi 1200 mg pečlivě dodržujte doporučené dávkování (viz bod 4.2) a pokyny k rekonstituci a naředění (viz bod 6.6).

Obsah jedné injekční lahvičky s 1200 mg má být nejprve rekonstituován s 40 ml sterilní vody pro injekci. Rekonstituovaný roztok je třeba odebrat a přidat do 250ml intravenózního vaku s 5% roztokem glukózy nebo s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k intravenózní infuzi podávanou po dobu 1 hodiny (viz body 6.2 a 6.6).

Příslušné informace o jiném léčivém přípravku obsahujícím oritavancin viz informace o přípravku pro Tenkasi 400 mg.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání intravenózní nefrakciované sodné soli heparinu je kontraindikováno po dobu 120 hodin (5 dní) po podání oritavancinu, protože hodnoty aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) mohou být falešně zvýšené až po dobu 120 hodin po podání oritavancinu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

V souvislosti s podáním oritavancinu byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktických reakcí a anafylaktického šoku. Jestliže dojde ke vzniku akutní hypersenzitivní reakce během infuze oritavancinu, je nutné podání oritavancinu ihned přerušit a zahájit náležitou podpůrnou péči.

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se zkřížené reaktivity mezi oritavancinem a jinými glykopeptidy, včetně vankomycinu. Před podáním oritavancinu je důležité se pečlivě dotázat na předchozí hypersenzitivní reakce na glykopeptidy (např. vankomycin, telavancin). Jelikož existuje možnost zkřížené hypersenzitivity, musí být pacienti s anamnézou hypersenzitivity na glykopeptidy během infuze a po ní pečlivě sledováni.

Reakce související s podáním infuze

Oritavancin se podává intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny k minimalizování rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí. Intravenózní infuze oritavancinu může způsobit reakce jako zrudnutí horní části těla, kopřivku, pruritus a/nebo vyrážku. Při podání oritavancinu byly pozorovány reakce související s podáním infuze, pro které je charakteristická bolest na hrudi, diskomfort v oblasti hrudníku, zimnice, třes, bolest zad, bolest šíje, dyspnoe, hypoxie, bolest břicha a horečka, a to i po podání více než jedné dávky v průběhu jednoho cyklu léčby. Pokud se tyto reakce vyskytnou, přerušení nebo zpomalení infuze může vést k vymizení těchto symptomů (viz bod 4.8).

Porucha funkce ledvin

Solubizátor HPBCD se vylučuje močí. Clearance HPBCD může být snížena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Potřeba dalších antibakteriálních léčivých přípravků

Oritavancin je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím (viz bod 5.1). U smíšených infekcí, kde je podezření na gramnegativní a/nebo určité typy anaerobních bakterií, je třeba oritavancin podat spolu s odpovídajícími antibakteriálními léčivy.

Souběžné podání warfarinu

Ukázalo se, že oritavancin uměle prodlužuje protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) až do 12 hodin, což znamená, že sledování antikoagulačních účinků warfarinu není spolehlivé po dobu až 12 hodin po podání dávky oritavancinu.

Interference s koaguloačními testy

Bylo prokázáno, že oritavancin interferuje s některými laboratorními koagulačními testy (viz body 4.3 a 4.5). Ukázalo se, že koncentrace oritavancinu zjištěné v krvi pacientů po podání jednorázové dávky uměle prodlužují:

• aPTT až po dobu 120 hodin,
• PT a INR až po dobu 12 hodin,
• aktivovaný koagulační čas (ACT) až po dobu 24 hodin,
• koagulační čas s oxidem křemičitým (SCT) až po dobu 18 hodin, a
• diluční test s jedem Russelovy zmije až po dobu 72 hodin.

Tyto účinky jsou důsledkem vazby oritavancinu na fosfolipidová reagencia, jež aktivují koagulaci během běžně prováděných laboratorních koagulačních testů, a brání jejich působení. U pacientů, kteří vyžadují sledování aPTT během 120 hodin od podání oritavancinu, je možné zvážit koagulační test nezávislý na fosfolipidech, např. chromogenní analýzu (faktor Xa) nebo jinou antikoagulační analýzu, která nevyžaduje sledování aPTT.

Chromogenní stanovení faktoru Xa, stanovení trombinového času (TT) a stanovení použitá pro diagnózu heparinem indukované trombocytopenie (HIT) nebyla oritavancinem ovlivněna. In vitro neměl oritavancin 46,6 mikrogramů/ml vliv na stanovení rezistence na aktivovaný protein C (APCR), což svědčí o tom, že existuje nízká pravděpodobnost, že by oritavancin interferoval s tímto testem. APCR je však test na bázi fosfolipidů a nelze vyloučit, že vyšší koncentrace oritavancinu, které mohou nastat během klinického použití, by tento test mohly narušit.

V klinických a neklinických studiích nebyl zjištěn žádný účinek oritavancinu na koagulaci in vivo.

Průjem vyvolaný bakterií Clostridioides difficile

Při podání oritavancinu byla hlášena kolitida spojená s antibakteriální léčbou a pseudomembranózní kolitida a jejich závažnost se může pohybovat v rozsahu od lehkého až po život ohrožující průjem. Je proto důležité o této diagnóze uvažovat u pacientů, u kterých se po podání oritavancinu vyskytne průjem (viz bod 4.8). V těchto případech je třeba zvážit podpůrná opatření a zahájení příslušné léčby proti Clostridioides difficile.

Superinfekce

Použití antibakteriálních léčiv může zvýšit riziko přemnožení nejméně necitlivých (rezistentních) mikroorganismů. Jestliže dojde k rozvoji superinfekce, je třeba podniknout příslušná opatření.

Osteomyelitida

V klinických hodnoceních fáze 3, která zkoumala ABSSSI, bylo hlášeno více případů osteomyelitidy u ramene léčeného oritavancinem než u ramene léčeného vankomycinem (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat pro případ výskytu známek a příznaků osteomyelitidy po podání oritavancinu. Jestliže vznikne podezření na rozvoj osteomyelitidy nebo je osteomyelitida diagnostikována, je nutné zahájit jinou vhodnou antibakteriální léčbu.

Absces

V klinických studiích fáze 3 bylo hlášeno o něco více nových případů nově vzniklých abscesů v rameni léčeném oritavancinem než v rameni léčeném vankomycinem (4,6 % oproti 3,4 %) (viz bod 4.8). Jestliže dojde k výskytu nově vzniklého abscesu, je třeba podniknout příslušná opatření.

Omezené klinické údaje

Ve dvou hlavních klinických hodnoceních zkoumajících ABSSSI byla léčena pouze celulitida, abscesy a infekce ran. Jiné typy infekcí nebyly zkoumány. Omezené zkušenosti jsou k dispozici z klinických hodnocení u pacientů s bakteriemií, onemocněním periferních cév či neutropenií, u pacientů s poruchami imunity, u pacientů ve věku > 65 let, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u infekcí vyvolaných bakterií Streptococcus pyogenes.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 2400 mg hydroxypropylbetadexu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 9,6 mg/ml.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky metabolizované cytochromem P450

Byla provedena screeningová studie lékové interakce u zdravých dobrovolníků (n = 16), která hodnotila souběžné podání jedné dávky 1200 mg oritavancinu se zkušebními substráty několika enzymů CYP450. Oritavancin vykázal vlastnosti nespecifického slabého inhibitoru (CYP2C9 a CYP2C19) nebo slabého induktoru (CYP3A4 a CYP2D6) několika izoforem CYP.

Obezřetně je třeba postupovat při souběžném podání oritavancinu s přípravky s úzkým terapeutickým oknem, které jsou metabolizovány především jedním z ovlivněných enzymů CYP450 (např. warfarin), neboť souběžné podávání může zvýšit (např. u substrátu CYP2C9) nebo snížit (např. u substrátů CYP2D6) koncentrace léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem. Pacienty je třeba pečlivě sledovat z hlediska výskytu známek toxicity nebo nedostatku účinnosti, pokud jim byl podán oritavancin současně při léčbě potenciálně ovlivněným enzymem (pacienty je třeba sledovat např. z hlediska vzniku krvácení, pokud je jim podán oritavancin souběžně s warfarinem) (viz bod 4.4). U 36 zdravých subjektů byla provedena studie hodnotící vliv lékové interakce u jednorázové dávky 1200 mg oritavancinu na farmakokinetiku jednorázové dávky S-warfarinu. Farmakokinetika S-warfarinu byla hodnocena po jednorázové 25mg dávce warfarinu podaného samostatně nebo podaného při zahájení, po 24 nebo 72 hodinách po jednorázové 1200mg dávce oritavancinu. Výsledky neukázaly žádný vliv oritavancinu na AUC a C_max S-warfarinu.

Interakce léčiva při laboratorních vyšetřeních (viz body 4.3 a 4.4)

Oritavancin se váže na fosfolipidová reagencia, jež aktivují koagulaci během běžně prováděných laboratorních koagulačních testů, a brání jejich působení. Koncentrace oritavancinu dosažené v krvi po podání dávek 1200 mg mohou způsobit falešně zvýšené výsledky některých laboratorních testů (viz tabulka 2).

Tabulka 1: Koagulační testy, na něž má oritavancin vliv

Test Délka interference

Protrombinový čas (PT) Až 12 hodin

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) Až 12 hodin

Aktivovaný parciální protrombinový čas (aPTT) Až 120 hodin

Aktivovaný koagulační čas (ACT) Až 24 hodin

Koagulační čas s oxidem křemičitým (SCT) Až 18 hodin

Diluční test s jedem Russelovy zmije (DRVVT) Až 72 hodin

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání oritavancinu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené (méně než 300 výsledků těhotenství). Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Tenkasi se v těhotenství z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud klinický stav ženy léčbu oritavancinem nevyžaduje.

Kojení

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly, že je oritavancin vylučován do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Není známo, zda se oritavancin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence proto nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu přípravkem Tenkasi.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility v souvislosti s oritavancinem v nejvyšších podaných koncentracích. Nicméně k dispozici nejsou žádné údaje ohledně účinků oritavancinu na lidskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tenkasi má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti mohou pocítit závratě, což může ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější hlášené nežádoucí účinky (≥ 5 %) byly: nauzea, hypersenzitivní reakce, reakce v místě podání infuze a bolest hlavy. Nejčastější hlášený závažný nežádoucí účinek byla celulitida (1,1 %). Nejčastější hlášené důvody k přerušení léčby byly celulitida (0,4 %) a osteomyelitida (0,3 %). Ženy měly vyšší hlášenou míru nežádoucích účinků než muži.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky oritavancinu ze souhrnných klinických hodnocení fáze III, která zkoumala jednu dávku oritavancinu u pacientů s ABSSSI, jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů v níže uvedené tabulce.

Kategorie frekvencí jsou vyjádřeny jako: velmi časté: (≥ 1/10); časté: (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné: (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č. 2: Frekvence nežádoucích účinků podle třídy orgánového systému

*Tyto nežádoucí účinky mohou být reakce související s podáním infuze (viz bod 4.4) ** Reakce v místě podání infuze zahrnují: flebitidu v místě podání infuze, erytém v místě podání infuze, extravazaci, induraci, svědění, vyrážku, periferní edém.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinickém programu, ve kterém se léčilo oritavancinem 3 017 subjektů, nebyla pozorována žádná incidence náhodného předávkování oritavancinem.

Oritavancin nelze odstranit z krve hemodialýzou. V případě předávkování je nutné podniknout podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, glykopeptidová antibiotika, ATC kód: J01XA05

Mechanismus účinku

Oritavancin má tři mechanismy účinku: (i) inhibici transglykosylace (polymerizace) biosyntézy buněčné stěny vazbou na kmenový peptid prekurzorů peptidoglykanů; (ii) inhibici transpeptidace (crosslinking neboli síťování) biosyntézy buněčné stěny vazbou na peptidové přemosťující segmenty buněčné stěny; a (iii) narušení integrity bakteriální membrány, vedoucí k depolarizaci, permeabilizaci a rychlé buněčné smrti.

Rezistence

Gramnegativní organismy jsou v zásadě rezistentní na všechny glykopeptidy, včetně oritavancinu.

Byla pozorována rezistence in vitro na oritavancin u izolátů Staphylococcus aureus rezistentním na vankomycin. Zkřížená rezistence mezi oritavancinem a neglykopeptidovými třídami antibiotik není známa.

Oritavancin vykazuje sníženou aktivitu in vitro vůči některým grampozitivním organismům (rodu Lactobacillus, Leuconostoc a Pediococcus), které jsou přirozeně rezistentní na všechny glykopeptiy, včetně oritavancinu.

Hraniční hodnoty při testování citlivosti

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST):

Tabulka č. 3: Interpretační kritéria citlivosti pro oritavancin

S = citlivý, R = rezistentní

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou (FK/FD)

U oritavancinu je z hlediska infikovaného organismu hlavním parametrem poměr plochy pod křivkou koncentrace a času (AUC) a minimální inhibiční koncentrace (MIC), který nejlépe koreluje s účinností.

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V klinických studiích byla prokázána účinnost proti níže uvedeným patogenům, které byly citlivé na oritavancin in vitro.

Grampozitivní mikroorganismy:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus skupiny anginosus (S. anginosus, S. intermedius, a S. constellatus)

Antibakteriální aktivita proti jiným významným patogenům

Klinická účinnost proti níže uvedeným patogenům nebyla stanovena, studie in vitro však ukazují, že mohou být citlivé na oritavancin v případě nedostatečných získaných mechanismů rezistence:

• beta-hemolytické streptokoky skupiny G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tenkasi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oritavancin vykazuje lineární farmakokinetiku v dávce až 1200 mg.

Průměrné (±SD) farmakokinetické parametry přípravků s oritavancinem (Tenkasi 400 mg a Tenkasi 1200 mg) u pacientů s ABSSSI po podání jednorázové dávcky 1200 mg jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Průměrné (±SD) farmakokinetické parametry po jednorázové dávce 1200 mg přípravku Tenkasi 1200 mg intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny (n= 50) a přípravku Tenkasi 400 mg intravenózní infuzí po dobu 3 hodin (n=50) u pacientů s ABSSSI

C_max, maximální plazmatická koncentrace; AUC_0-72, plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od 0 do 72 hodin; SD, standardní odchylka.

Poznámka: pro přípravek Tenkasi 400 mg se údaje vztahují k podání 3 lahviček x 400 mg

Distribuce

Oritavancin se z 85 % váže na lidské plazmatické bílkoviny. Na základě populační FK analýzy je populační průměrný celkový objem distribuce předběžně stanoven na 87,6 l, což nasvědčuje tomu, že oritavancin je ve velké míře distribuován do tkání.

Po podání jedné infuze v dávce 800 mg byla u zdravých subjektů pozorována 20% expozice (AUC_0-24) oritavancinu v tekutině kožních puchýřů v porovnání s expozicí v plazmě.

Biotransformace

U psů a potkanů léčených oritavancinem nebyly v plazmě nebo ve žluči pozorovány žádné metabolity. Navíc studie in vitro zkoumající lidské jaterní mikrozomy naznačují, že oritavancin není metabolizován.

Eliminace

Nebyly provedeny žádné studie hmotnostní rovnováhy u člověka. U lidí bylo 1 % až 5 % dávky vyloučeno jako mateřská léčivá látka stolicí a močí po 2 týdnech sběru, což nasvědčuje tomu, že oritavancin je vylučován pomalu v nezměněné podobě.

Průměrný plazmatický poločas terminální eliminace oritavancinu je 245 hodin (14,9 % CV), který vychází z populační FK analýzy pacientů s ABSSSI, kterým byla podána infuze oritavancinu v dávce 1200 mg. Průměrná celková clearance u této populace je předběžně stanovena na 0,445 l/h (27,2 % CV).

V populační FK analýze byl pozorován vztah mezi výškou a clearance, kde vyšší clearance odpovídala vyšší výšce. Úprava dávky podle výšky není nutná.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika oritavancinu byla zkoumána ve studiích fáze III hodnotících jednu dávku u pacientů s ABSSSI a normální funkcí ledvin, CrCL ≥ 90 ml/min (n = 213), lehkou poruchou funkce ledvin, CrCL 60 – 89 ml/min (n = 59), středně těžkou poruchou funkce ledvin, CrCL 30 – 59 ml/min (n = 22) a těžkou poruchou funkce ledvin CrCL < 30 ml/min (n = 3). Populační farmakokinetická analýza nasvědčuje tomu, že porucha funkce ledvin nemá žádný klinicky významný vliv na expozici oritavancinu. Nebyly provedeny žádné samostatné studie u pacientů vyžadujících dialýzu.

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky oritavancinu, zatímco údaje o těžké poruše funkce ledvin jsou příliš omezené na to, aby bylo možné doporučit úpravu dávky.

Pomocná látka hydroxypropylbetadex se vylučuje močí. Clearance hydroxypropylbetadexu může být snížena u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika oritavancinu byla hodnocena ve studii se subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B, n = 20) a porovnána se zdravými subjekty (n = 20) stejného pohlaví, věku a tělesné hmotnosti. U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater nebyly pozorovány žádné významné změny z hlediska farmakokinetiky.

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky oritavancinu. Farmakokinetika oritavancinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla zkoumána.

Vliv z hlediska věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy

Populační FK analýza v rámci studií fáze 3 hodnotících jednu dávku u pacientů s ABSSSI naznačují, že pohlaví, věk, tělesná hmotnost ani rasa nemají žádný klinicky významný vliv na expozici oritavancinu. Úprava dávky proto u těchto subpopulací není nutná.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Primárním nežádoucím účinkem podávání oritavancinu potkanům a psům bylo hromadění eozinofilních granulocytů v tkáňových makrofázích včetně hepatocytů, epitelových buněk ledvinové kůry, buněk nadledvinek a makrofágů retikuloendoteliálního systému, které souviselo s dávkou. Po podání jedné dávky nebyl pozorován výskyt eozinofilních granulocytů, což nemělo významný vliv na vrozenou funkci makrofágů in vitro na intracelulární úrovni, očekávaný po podání jedné infuze v dávce 1200 mg.

U psů a potkanů byly pozorovány středně zvýšené hladiny jaterních enzymů související s dávkou (alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy), které byly reverzibilní po ukončení léčby. U potkanů a psů byly po dvou týdnech léčby pozorovány biochemické změny spojené s funkcí ledvin včetně poklesu specifické hmotnosti moče a pH a mírné zvýšení dusíku močoviny v krvi a ojedinělé zvýšení kreatininu. Byla také pozorována reverzibilní minimální tubulární vakuolární degenerace v ledvinách potkanů v důsledku dobře známého účinku hydroxypropylbetadexu ve složení. U potkanů byla pozorována extramedulární hematopoeza ve slezině. Tento histopatologický nález koreloval se zvětšením a zvýšením hmotnosti sleziny. Expozice u potkanů při nejvyšší expoziční koncentraci přípravku, při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď organismu (NOAEL), byla nižší nebo pouze o něco vyšší než expozice u člověka na základě AUC.

U potkanů a psů došlo ihned či krátce po infuzním podání dávky oritavancinu k rozvoji reakce podobné reakci na histamin. Ve studiích zkoumajících jednu dávku měly tyto reakce za následek úmrtí při nižších dávkách u samců než u samic potkana; nicméně rozdíly související s pohlavím nebyly u jiných druhů pozorovány. Studie na novorozených mláďatech potkanů a psů trvající 30 dní vykázaly stejné účinky na tkáně jako ty, které byly pozorovány u dospělých zvířat, včetně senzitivity způsobené reakcí po podání infuzního oritavancinu podobné reakci na histamin. Mortalita byla pozorována u novorozených mláďat potkana při mírně nižších dávkách než u dospělých potkanů.

Řada standardních testů in vitro a in vivo z hlediska genotoxického potenciálu neposkytla žádné klinicky významné poznatky. Studie na zvířatech celoživotního rizika z hlediska karcinogenního potenciálu oritavancinu nebyly provedeny.

Po intravenózním podání v dávkách až 30 mg/kg nevykazoval oritavancin žádný účinek na fertilitu nebo reprodukci samců a samic potkana. Studie s březími samicemi potkana a králíka nevykazují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na březost, vývoj embrya/plodu, porod či postnatální vývoj. Nebyl pozorován žádný vliv na transplacentární přenos oritavancinu u březích potkanů. Expozice u potkanů při NOAEL byla nižší nebo pouze o něco vyšší než expozice u člověka na základě AUC.

Po podání jedné intravenózní infuze kojícím potkanům byla pozorována exkrece radioaktivního ^[14C]

oritavancinu do mateřského mléka a jeho absorpce kojenými mláďaty.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex

Mannitol

Kyselina fosforečná (k úpravě pH)

Hydoxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Léčivé přípravky se zásaditým či neutrálním pH nemusí být kompatibilní s oritavancinem (viz bod 6.6).

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky nebo roztoky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Po rekonstituci

Rekonstituovaný roztok je nutno dále ihned naředit v intravenózním infuzním vaku s roztokem glukózy v koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo roztokem chloridu sodného v koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Po naředění

Naředěný roztok je třeba ihned použít.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 4 hodiny při teplotě 25 °C a 12 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C po naředění v 5% roztoku glukózy nebo v 0,9% roztoku chloridu sodného.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50ml skleněné lahvičky (sklo třídy I) s pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem k jednorázovému použití.

1 injekční lahvička, krabička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému podání. Tenkasi má být připraven za aseptických podmínek.

K dispozici jsou dva léčivé přípravky s oritavancinem (Tenkasi 400 mg a Tenkasi 1200 mg), které:

• se dodávají v rozdílných silách oritavancinu
• mají rozdílnou doporučenou dobu trvání infuze
• mají rozdílné pokyny k přípravě, včetně rozdílů v rekonstituci, naředění a kompatibilních roztocích k naředění

Pečlivě dodržujte doporučené pokyny pro každý léčivý přípravek.

Obsah injekční lahvičky přípravku Tenkasi 1200 mg je potřeba rekonstituovat a naředit, aby se připravila jedna jednorázová intravenózní dávka 1200 mg.

Před použitím je prášek třeba rekonstituovat se sterilní vodou pro injekci a získaný koncentrát naředit v intravenózním infuzním vaku s 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného. Rekonstituovaný roztok a naředěný roztok pro přípravu infuze je čirý bezbarvý až růžový roztok. Parenterálně podávané léčivé přípravky je nutno po rekonstituci zkontrolovat, zda neobsahují drobné částice.

Rekonstituce:

• K rekonstituci lahvičky je třeba sterilní injekční stříkačkou přidat 40 ml sterilní vody pro injekci, což poskytne roztok v koncentraci 30 mg/ml.
• Doporučuje se sterilní vodu pro injekci přidávat opatrně podél stěn lahvičky, aby roztok příliš nezpěnil.
• Lahvičkou je třeba jemně otáčet, aby roztok nezpěnil a aby se prášek přípravku Tenkasi zcela rozpustil v roztoku.

Naředění: K naředění je třeba použít pouze intravenózní vak s 5% roztokem glukózy nebo roztokem chloridu sodného v koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Naředění:

• Z 250ml intravenózního vaku s 5% roztokem glukózy nebo s 0,9% roztokem chloridu sodného odeberte a zlikvidujte 40 ml.
• Z lahvičky s rekonstituovaným přípravkem odeberte 40 ml a přidejte je do intravenózního vaku s 5% roztokem glukózy nebo s 0,9% roztokem chloridu sodného, čímž získáte celkové množství 250 ml a oritavancin v koncentraci 4,8 ml/mg. K přípravě roztoku je zapotřebí použít vak z PP (polypropylen) nebo PVC (polyvinylchlorid).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad má být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příslušné informace o jiném léčivém přípravku obsahujícím oritavancin viz informace o přípravku pro Tenkasi 400 mg.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611, Luxembourg

Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/989/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. března 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 13. ledna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.