EDICIN - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Edicin 0,5 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Edicin 1 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Edicin 0,5 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje vancomycini hydrochloridum 0,5 g, odpovídající vancomycinum 500000 IU.

Edicin 1 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje vancomycini hydrochloridum 1,0 g, odpovídající vancomycinum 1000000 IU.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Popis přípravku: bílý nebo téměř bílý lyofilizát.

Po rekonstituci vznikne čirý, bezbarvý až slabě žlutohnědý roztok prakticky prostý viditelných částic o pH přibližně 3.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikace

Intravenózní podání

Vankomycin je indikován ve všech věkových skupinách k léčbě následujících infekcí (viz body 4.2, 4.4 a 5.1):

• – komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI)

• – infekce kostí a kloubů

• – komunitní pneumonie (CAP)

• – nozokomiální pneumonie (HAP), včetně ventilátorové pneumonie (pneumonie spojené s umělou ventilací – VAP)

• – infekční endokarditida

• – akutní bakteriální meningitida

• – bakteriemie, která se objeví v souvislosti nebo je podezření na souvislost s některou výše uvedenou indikací.

Vankomycin je rovněž indikován ve všech věkových skupinách k peroperační antibakteriální profylaxi u pacientů, u nichž existuje vysoké riziko vzniku bakteriální endokarditidy a kteří podstupují velký chirurgický výkon.

Perorální podání

Vankomycin je indikován ve všech věkových skupinách k léčbě infekce způsobené bakterií Clostridium difficile (CDI) (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Je nutno vzít v úvahu oficiální doporučení ke správnému používání antibakteriál­ních léčiv.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Kde je to vhodné, má být vankomycin podáván v kombinaci s jinými antibakteriálními léčivy.

Intravenózní podání

Iniciální dávka má být založena na celkové tělesné hmotnosti. Následující úpravy dávky mají být založeny na sérových koncentracích, aby bylo dosaženo cílových terapeutických koncentrací. Pro následující dávky a dobu podávání je nutno vzít v úvahu funkci ledvin.

Pacienti ve věku od 12 let a starší

Doporučená dávka je 15 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 až 12 hodin (nesmí se překročit 2 g na jednu dávku).

U vážně nemocných pacientů může být použita nasycovací dávka 25–30 mg/kg tělesné hmotnosti pro usnadnění dosažení cílové udržovací koncentrace vankomycinu v séru.

Kojenci a děti ve věku od _jednoho měsíce do 12 let:

Doporučená dávka je 10 až 15 mg/kg tělesné hmotnosti každých 6 hodin (viz bod 4.4).

Novorozenci narození v termínu (od narození do postnatálního věku 27 dnů) a novorozenci narození, předčasně (odnarození do, předpokládaného data termínu narození, plus 27 dnů) Pro stanovení dávkovacího režimu pro novorozence je nutné vyžádat radu lékaře zkušeného v léčbě novorozenců. Jedna možná cesta dávkování vankomycinu u novorozenců je uvedena v následující tabulce: (viz bod 4.4)

dne poslední menstruace do porodu (gestační věk) plus doba, která uplynula po porodu (poporodní věk)].

Peroperační profylaxe bakteriální endokarditidy ve všech věkových skupinách

Doporučená dávka je iniciální dávka 15 mg/kg před zahájením anestezie. V závislosti na trvání chirurgického výkonu může být vyžádána druhá dávka vankomycinu.

Trvání léčby

Tabulka níže ukazuje navrhované trvání léčby. V jednotlivém případě musí být trvání léčby přizpůsobeno typu a závažnosti onemocnění a individuální klinické odpovědi.

Pokračujte až do doby, kdy není nutné další chirurgické vyčištění rány, pacient se klinicky zlepšil a je afebrilní nejméně po dobu 48 až 72 hodin.

V případě infekcí u kloubních náhrad má být zváženo dlouhodobější podávání perorální supresivní léčby vhodnými antibiotiky.

Trvání a nutnost kombinované léčby je založena na typu chlopně a (mikro)organismu.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Mohou být potřebné nižší udržovací dávky vzhledem k poklesu funkce ledvin závislém na věku.

Porucha funkce ledvin

U dospělých a pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba věnovat pozornost spíše počáteční startovací dávce následované minimálními hladinami vankomycinu v séru než plánovanému dávkovacímu schematu, zvláště u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u těch, kteří podstupují léčbu nahrazující funkci ledvin (renal replacement therapy -RRT) vzhledem k mnoha proměnným faktorům, které u nich mohou ovlivnit hladiny vankomycinu.

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se počáteční dávka nesmí snižovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je vhodnější raději prodloužit interval mezi podáním než podávat nižší denní dávky.

Musí se věnovat odpovídající pozornost souběžnému podávání léčivých přípravků, které mohou snížit clearance vankomycinu a/nebo zesílit jeho nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Vankomycin je špatně dialyzovatelný intermitentní hemodialýzou. Nicméně použití membrán s vysokou propustností (high-flux) a kontinuální léčby nahrazující funkci ledvin (continuous renal replacement therapy – CRRT) zvyšuje clearance vankomycinu a obecně vyžaduje náhradní dávku (obvykle po hemodialýze v případě intermitentní hemodialýzy).

Dospělí

Úprava dávky u dospělých pacientů může být založena na odhadovaném poměru glomerulární filtrace (eGFR) podle následujícího vzorce:

Muži: [tělesná hmotnost (kg) x 140 – věk (roky)]/ 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Ženy: 0,85 x hodnota vypočtená podle výše uvedeného vzorce.

Obvyklá počáteční dávka pro dospělé pacienty je 15 až 20 mg/kg, má být podána každých 24 hodin u pacientů s clearance kreatininu mezi 20 až 49 ml/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 20 ml/min) nebo u pacientů na léčbě nahrazující funkci ledvin, odpovídající načasování a velikost následných dávek ve velké míře závisí na způsobu RRT a má být založeno na nejnižších sérových hladinách vankomycinu a na reziduální funkci ledvin (viz bod 4.4). V závislosti na klinické situaci se musí zvážit pozdržení další dávky po dobu čekání na výsledky stanovení hladin vankomycinu.

U kriticky nemocných pacientů s poruchou funkce ledvin počáteční nasycovací dávka (25 až 30 mg/kg) nemá být snižována.

Pediatrická populace

Úprava dávky u pediatrických pacientů ve věku 1 rok a starších může být založena na odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) pomocí revidovaného Schwartzova vzorce:

eGFR (ml/min/1,73m² ) = (výška cm x 0,413)/ sérový kreatinin (mg/dl)

eGFR (ml/min/1,73m²) = (výška cm x 36,2)/ sérový kreatinin (p.mol/l)

Pro novorozence a kojence ve věku do 1 roku je potřeba vyhledat radu odborníka, protože revidovaný Schwartzův vzorec u nich nelze aplikovat.

Orientační doporučení dávkování pro pediatrickou populaci jsou uvedena v tabulce níže a sledují ty samé principy jako u dospělých pacientů.

a má být založeno na sérových hladinách vankomycinu získaných před podáním dávky a na reziduální funkci ledvin. V závislosti na klinické situaci se musí zvážit pozdržení další dávky po dobu čekání na výsledky stanovení hladin vankomycinu.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávky.

Těhotenství

U těhotných žen mohou být potřebné signifikantně vyšší dávky pro dosažení terapeutických sérových koncentrací (viz bod 4.6).

Obézní pacienti

U obézních pacientů musí být úvodní dávka individuálně upravena podle celkové tělesné hmotnosti jako u neobézních pacientů.

Pacienti ve věku od 12 let a starší

Léčba infekce vyvolané bakterií Clostridium difficile (CDI):

Doporučená dávka vankomycinu je 125 mg každých 6 hodin po dobu 10 dní u první epizody nezávažné infekce způsobené bakterií Clostridium difficile (CDI). Tato dávka může být zvýšena až na 500 mg každých 6 hodin po dobu 10 dní v případě závažného nebo komplikovaného onemocnění. Maximálni denní dávka nemá přesáhnout 2 g.

U pacientů s mnohočetnými rekurencemi infekce se má zvážit léčba probíhajíci epizody CDI vankomycinem 125 mg čtyřikrát denně po dobu 10 dní následovaná buď snížením dávky, např. postupně snižovanou dávkou až na 125 mg denně nebo pulsním režimem, např. 125–500 mg/den každé 2–3 dny po dobu nejméně 3 týdnů.

Novorozenci, kojenci a děti ve věku do 12 let

Doporučená dávka vankomycinu je 10 mg/kg perorálně každých 6 hodin po dobu 10 dnů. Maximální denní dávka nemá přesáhnout 2 g.

Může být nutné přizpůsobit délku léčby vankomycinem klinickému průběhu u jednotlivých pacientů. Kdykoliv je to možné, má být ukončena léčba antibakteriálním léčivem podezřelým ze zapříčinění CDI. Má být zahájeno odpovídající doplnění tekutin a elektrolytů.

Monitorování sérových koncentrací vankomycinu

Frekvence monitorování léčivého přípravku (therapeutic drug monitoring – TDM) je potřeba individualizovat na základě klinické situace a odpovědi na léčbu, v rozmezí od denních vzorků, které mohou být vyžadovány u některých hemodynamicky nestabilních pacientů, až po vzorky nejméně jednou týdně u stabilních pacientů, vykazujících terapeutickou odpověď. U pacientů s normální funkcí ledvin má být sérová hladina vankomycinu monitorována druhý den léčby těsně před podáním další dávky.

U pacientů s intermitentní hemodialýzou mají být hladiny vankomycinu obvykle vyšetřeny před hemodialýzou.

Po perorálním podání se má provádět monitorování sérových hladin vankomycinu u pacientů se zánětlivými střevními onemocněními (viz bod 4.4).

Minimální terapeutické hladiny vankomycinu v krvi mají normálně být 10–20 mg/l, v závislosti na místě infekce a citlivosti patogenu. Klinickými laboratořemi jsou obvykle doporučovány nejnižší hladiny 15–20 mg/l, aby lépe pokryly patogeny klasifikované jako citlivé s MIC >1 mg/l (viz body 4.4 a 5.1).

Metody založené na modelech mohou být užitečné v předpovědi individuálního dávkovacího režimu pro dosažení odpovídající AUC. Přístup založený na modelu může být užitečný jak pro výpočet personalizované úvodní dávky, tak pro úpravu dávky založené na výsledcích TDM (viz bod 5.1).

Způsob podání

Intravenózní podání

Intravenózní vankomycin je obvykle podáván jako intermitentní infuze a dávkovací doporučení uvedená v tomto bodě pro intravenózní podání odpovídají tomuto typu podání.

Vankomycin se musí podávat pouze pomalou intravenózní infuzí v trvání nejméně jedné hodiny nebo rychlostí nejvýše 10 mg/min (podle toho, co je delší) jež je dostatečně naředěna (nejméně 100 ml na 500 mg nebo nejméně 200 ml na 1000 mg) (viz bod 4.4).

Pacienti, jejichž příjem tekutin musí být omezen, mohou rovněž dostat roztok 500 mg/50 ml nebo 1000 mg/100 ml, ačkoliv riziko nežádoucích účinků vyvolaných infuzí může být u těchto vyšších koncentrací zvýšeno.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Kontinuální infuze vankomycinu může být zvážena např. u pacientů s nestabilní clearance vankomycinu.

Perorální podání

6 Roztok se podá pacientovi k vypití anebo se může podat nasogastrickou sondou (viz bod 6.6). Příprava roztoku pro perorální podání je uvedena v bodě 6.

4.3   Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku.

Vankomycin nesmí být podáván intramuskulárně vzhledem k riziku nekrózy v místě podání.

4.4   Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

Jsou možné závažné a ojediněle fatální hypersenzitivní reakce (viz body 4.3 a 4.8). V případě hypersenzitivních reakcí se musí léčba vankomycinem okamžitě ukončit a musí být zahájena neodkladná opatření.

U pacientů používajících vankomycin po dlouhé časové období nebo souběžně s jinými přípravky, které mohou způsobit neutropenii nebo agranulocytózu, má být v pravidelných intervalech monitorován počet leukocytů. Všem pacientům, kterým je podáván vankomycin, mají být prováděna pravidelná hematologická vyšetření, analýza moči a testy jaterních a renálních funkcí.

Vankomycin se má používat s opatrností u pacientů s alergickými reakcemi na teicoplanin, protože se může objevit zkřížená hypersenzitivita, včetně fatálního anafylaktické­ho šoku.

Spektrum antibakteriální aktivity

Vankomycin má spektrum antibakteriální aktivity omezeno na grampozitivní organismy. Není vhodný k použití jako samostatné léčivo pro léčbu některých typů infekcí pokud není patogen již určen a není známo, že je citlivý, anebo je vysoké podezření, že nejpravděpodobnější pathogen či patogeny jsou vhodné pro léčbu vankomycinem.

Racionální použití vankomycinu má brát do úvahy bakteriální spektrum aktivity, bezpečnostní profil a standard antibakteriální léčby pro léčbu jednotlivého pacienta.

Ototoxicita

Ototoxicita, která může být přechodná nebo trvalá (viz bod 4.8) byla hlášena u pacientů s předcházející hluchotou, kteří dostávali vysoké intravenózní dávky, nebo kteří byli souběžně léčeni jiným ototoxickým přípravkem jako jsou aminoglykosidy. Vankomycinu je potřeba se vyhnout rovněž u pacientů s předcházející ztrátou sluchu. Hluchotě může předcházet tinitus. Zkušenosti s jinými antibiotiky naznačují, že hluchota může být progredující navzdory přerušení léčby. Pro snížení rizika ototoxicity mají být pravidelně hodnoceny krevní hladiny a doporučuje se pravidelné monitorování sluchových funkcí.

K poškození sluchu jsou obzvláště náchylní starší pacienti. Monitorování vestibulárních a sluchových funkcí u starších pacientů má být prováděno během léčby a po léčbě. Je potřeba se vyhnout souběžnému nebo následnému podání jiných ototoxických látek.

Reakce související s infuzí

Rychlé podání bolusu (např. během několika minut) může být spojeno s vystupňovanou hypotenzí (včetně šoku a vzácněji srdeční zástavy), reakcí podobné odpovědi na histamin a makulopapulózní nebo erytematózní vyrážkou („syndrom rudého muže” nebo „syndrom rudého krku”). Vankomycin má být podán v pomalé infuzi v naředěném roztoku (2,5 až 5,0 mg/ml) rychlostí ne vyšší než 10 mg/min a po dobu nejméně 60 minut aby se zabránilo reakcím spojeným s rychlou infuzí. Zastavení infuze obvykle vede k rychlému vymizení těchto reakcí.

Frekvence reakcí vztahujících se k infuzi (hypotenze, zarudnutí, erytém, kopřivka a svědění) se zvyšuje při souběžném podání anestetik (viz bod 4.5). To může být omezeno podáním vankomycinu infuzí po dobu nejméně 60 minut, před uvedením do anestezie.

Závažné bulózní reakce

Při použití vankomycinu byl hlášen Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) (viz bod 4.8). Jestliže jsou přítomny známky nebo příznaky SJS (např. progredující kožní vyrážka často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba vankomycinem musí být okamžitě ukončena a musí být vyhledáno specializované dermatologické zhodnocení.

Reakce se vztahem k místu podání

U mnoha pacientů dostávajících vankomycin intravenózně se mohou objevit bolest a tromboflebitida, a mohou být příležitostně závažné. Frekvence a závažnost tromboflebitidy může být minimalizována pomalým podáním léčivého přípravku jako naředěného roztoku (viz bod 4.2) a pravidelnou změnou míst infuze.

Účinnost a bezpečnost vankomycinu nebyly stanoveny pro intrathekální, intralumbální a intraventrikulární cesty podání.

Nefrotoxicita

Vankomycin má být podáván s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně anurie, jelikož možnost rozvoje toxických účinků je mnohem vyšší při prodloužených vysokých koncentracích v krvi. Riziko toxicity je zvýšeno vysokými koncentracemi v krvi nebo prodlouženou léčbou.

Pravidelné monitorování hladin vankomycinu v krvi je indikováno při léčbě vysokou dávkou a při dlouhodobém podávání, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo poruchou sluchu stejně tak jako při souběžném podávání nefrotoxických nebo ototoxických léčiv (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Současná doporučená intravenózní dávkování pro pediatrickou populaci, zejména pro děti ve věku do 12 let, mohou vést k subterapeutickým hladinám vankomycinu u podstatného počtu dětí. Nicméně bezpečnost zvýšeného dávkování vankomycinu nebyla patřičně hodnocena a všeobecně nemohou být doporučeny dávky vyšší než 60 mg/kg/den.

Vankomycin má být podáván se zvláštní opatrností u předčasně narozených novorozenců a mladších kojenců, vzhledem k nezralosti ledvin a možnému zvýšení sérových koncentrací vankomycinu. Proto musí být u těchto dětí pozorně monitorovány krevní koncentrace vankomycinu. Souběžné podání vankomycinu a anestetik bylo u dětí spojeno s erytémem a zarudnutím podobným histaminové reakci. Podobně souběžné použití s nefrotoxickými léčivy jako aminoglykosidová antibiotika, NSAID (např. ibuprofen pro uzávěr zjevného ductus arteriosus) nebo amfotericin B, je spojeno se zvýšeným rizikem nefrotoxicity (viz bod 4.5) a proto je indikováno častější monitorování sérových hladin vankomycinu.

Použití u starších pacientů

Přirozený pokles glomerulární filtrace s přibývajícím věkem může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím, jestliže dávka není upravena (viz bod 4.2).

Interakce s anestetiky

Anestetiky vyvolaná deprese myokardu může být vankomycinem zesílena. Během anestezie musí být dávka dobře naředěna a podávána pomalu za pečlivého monitorování srdce. Změny polohy mají být odloženy, dokud infuze není dokončena pro umožnění posturální adaptace (viz bod 4.5).

Pseudomembranózní enterokolitida

V případě závažného přetrvávajícího průjmu se musí vzít do úvahu možnost pseudomembranozní enterokolitidy, která by mohla být život ohrožující (viz bod 4.8). Nesmí se podávat antidiaroika.

Superinfekce

Prodloužené podávání vankomycinu může mít za následek přerůstání necitlivých organismů. Nezbytné je pozorné sledování pacienta. Jestliže se během léčby objeví superinfekce, mají být přijata odpovídající opatření.

Perorální podání

Intravenózní podání vankomycinu není účinné pro léčbu infekcí způsobených bakterií Clostridium difficile. Pro tuto indikaci se vankomycin musí podávat perorálně.

Testování na kolonizaci Clostridium difficile nebo stanovení toxinů se nedoporučuje u dětí mladších než 1 rok, vzhledem k vysokému poměru asymptomatické kolonizace, pokud není přítomen závažný průjem u dětí s rizikovými faktory stázy jako Hirschsprungova choroba, operovaná anální atrezie nebo další závažné poruchy (střevní) motility. Vždy se má hledat alternativní etiologie a enterokolitida způsobená bakterií Clostridium difficile má být potvrzena.

Absorpce může být zvýrazněna u pacientů se zánětlivými onemocněními střevní sliznice nebo s pseudomembranózní kolitidou vyvolanou bakterií Clostridium difficile. U těchto pacientů existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků, zejména pokud je současně přítomna porucha funkce ledvin. Čím vyšší je stupeň poruchy funkce ledvin, tím vyšší je riziko rozvoje nežádoucích účinků spojených s parenterálním podáním vankomycinu. U pacientů se zánětlivým onemocněním střevní sliznice je nutné provádět sledování sérových koncentrací vankomycinu.

Je nutné opakované sledování renálních funkcí při léčbě pacientů s existující poruchou funkce ledvin nebo pacientů podstupujících soubežně léčbu aminoglykosidy nebo jinými nefrotoxickými léčivými přípravky.

Opakovaná vyšetření funkce sluchu mohou být nápomocná k minimalizaci rizika ototoxicity u pacientů s již existující ztrátou sluchu nebo u pacientů léčených souběžně ototoxickými léčivy, jako například aminoglykosidy.

Je nutné se vyhnout podání antiperistaltik a má být přehodnoceno podávání inhibitorů protonové pumpy.

Rozvoj bakteriální rezistence

Perorální podávání vankomycinu zvyšuje možnost vzniku vankomycin-rezistentních populací enterokoků v gastrointes­tinálním traktu. Vzhledem k tomu se doporučuje opatrné používání vankomycinu perorálně.

4.5   Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání vankomycinu a anestetik bylo provázeno erytémem, návaly podobnými reakcím na histamin a anafylaktoidními reakcemi.

Bylo hlášeno, že četnost reakcí souvisejících s infuzí se zvyšuje při současném podávání anestetik. Účinky související s infuzí lze minimalizovat podáním vankomycinu v podobě 60minutové infuze před anestetickou indukcí.

Je-li indikováno souběžné či následné systémové nebo lokální podání jiných potenciálně ototoxických, neurotoxických či nefrotoxických látek, jako jsou amfotericin B, aminoglykosidy, bacitracin, polymyxin B, kolistin, viomycin nebo cisplatina, je třeba pacienta pečlivě sledovat.

Při současném podání vankomycinu a neuromuskulárních blokátorů se zvyšuje riziko neuromuskulární blokace.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dosud nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti s podáváním vankomycinu během těhotenství u žen. Reprodukční toxikologické studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na vývoj embrya, plodu nebo těhotenství (viz bod 5.3).

Vankomycin však prostupuje placentou a nelze vyloučit potenciální riziko embryonální nebo novorozenecké ototoxicity a nefrotoxicity. Vankomycin se proto má v těhotenství podávat pouze v případě nutnosti a po důkladném zvážení rizik.

Kojení

Vankomycin je vylučován do lidského mateřského mléka, a u kojících matek se proto má používat pouze v případě, že pacientka nereaguje na jiná antibiotika. Kojícím matkám podávejte vankomycin velmi opatrně s ohledem na možné nežádoucí reakce u dětí (narušení střevní flory s průjmy, kolonizace kvasinkovými houbami a možná senzibilizace).

Vzhledem k významu tohoto léku pro kojící matku je vhodné uvažovat o ukončení kojení.

4.7   Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vankomycin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8   Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou flebitida, pseudoalergické reakce a zrudnutí horní části trupu (syndrom „rudého muže”) ve spojení s příliš rychlou intravenózní infuzí vankomycinu.

Absorpce vankomycinu z gastrointes­tinálního traktu je zanedbatelná. Nicméně u závažných zánětů střevní sliznice, zvláště v kombinaci s poruchou funkce (nedostatečností) ledvin, se mohou objevit nežádoucí účinky, které se objevují, pokud je vankomycin podáván parenterálně.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle klesající závažnosti.

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou definovány s použitím vyjadřování frekvence a tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA:

velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reverzibilní neutropenie obvykle začíná jeden týden nebo později po zahájení intravenózní léčby nebo po celkové dávce vyšší než 25 g.

Během nebo krátce po podání rychlé infuze se mohou objevit anafylaktické/a­nafylaktoidní reakce včetně sípání. Reakce odezní, pokud je podávání ukončeno obvykle během 20 minut až 2 hodin. Infuze s vankomycinem se musí podávat pomalu (viz body 4.2 a 4.4). Po intramuskulární injekci se může objevit nekróza.

Tinitus, možná předcházející nástupu hluchoty, musí být považován za indikaci k ukončení léčby.

Ototoxicita byla primárně hlášena u pacientů, kterým byly podávány vysoké dávky nebo u pacientů, kteří souběžně dostávali léčbu jiným ototoxickým léčivým přípravkem jako jsou aminoglykosidy nebo u pacientů kteří měli pre-existující pokles funkce ledvin nebo sluchu. Při podezření na bulózní onemocnění, musí být podávání přípravku ukončeno a musí být provedeno specializované dermatologické vyšetření.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil je obecně konzistentní mezi dětmi a dospělými pacienty. U dětí byla popsána nefrotoxicita, obvykle ve spojení s jinými nefrotoxickými léčivy jako např. aminoglykosidy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

Doporučuje se podpůrná péče s udržováním glomerulární filtrace. Vankomycin se z krve špatně odstraňuje pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy. Hemoperfuze s použitím pryskyřice Amberlit XAD-4 má podle hlášení limitovaný přínos.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: glykopeptidová antibiotika

ATC kód: J01XA01.

Mechanismus účinku

Vankomycin je tricyklické glykopeptidové antibiotikum, které inhibuje syntézu buněčné stěny u citlivých bakterií vysoce afinitní vazbou na D-alanyl-D-alaninové zakončení jednotky prekurzoru buněčné stěny. Léčivo je baktericidní pro dělící se mikroorganizmy. Navíc narušuje permeabilitu bakteriální buněčné membrány a syntézu RNA.

Farmakokinetický/ farmakodynamický vztah (PK/PD)

Vankomycin ukazuje aktivitu nezávislou na dávce s plochou pod křivkou koncentrací (AUC) rozdělenou minimální inhibiční koncentrací (MIC) cílového organismu jako primární předpovědní ukazatel účinnosti. Na základě údajů in vitro, zvířecích a v omezené míře dostupných údajů u lidí byl stanoven poměr AUC/MIC s hodnotou 400 jako cílový PK/PD pro dosažení klinické účinnosti vankomycinu. Pro dosažení tohoto cíle tam, kde MIC je > 1,0 mg/l, je požadováno dávkování v horním rozmezí a vysoké nejnižší sérové koncentrace (1520 mg/l) (viz bod 4.2).

Mechanismus rezistence

Získaná rezistence na glykopeptidy je nejčastější u enterokoků a je založená na získání různých „van“ genových komplexů, které modifikují cílový D-alanyl-D-alanin na D-alanyl-D-laktát nebo D-alanyl-D-serin, které váží vankomycin slabě. V některých zemích je pozorován vzrůstající počet případů rezistence, zvláště u enterokoků; zvláště alarmující jsou multirezistentní kmeny Enterococcus faecium.

„Van“ geny byly vzácně nalezeny u bakterie Staphylococcus aureus, kde změny buněčné stěny mají za následek „střední” citlivost, která je nejčastěji heterogenní. Rovněž byly hlášeny methicilin-rezistentní kmeny stafylokoka (MRSA) se sníženou citlivostí na vankomycin. Snížená citlivost nebo rezistence na vankomycin u rodu Staphylococcus není dobře pochopena. Je vyžadováno několik genetických prvků a mnohočetné mutace.

Neexistuje zkřížená rezistence mezi vankomycinem a jinými třídami antibiotik. Objevuje se zkřížená rezistence s jinými glykopeptidovými antibiotiky, jako je teikoplanin. Sekundární rozvoj rezistence v průběhu léčby je vzácný.

Synergismus

Kombinace vankomycinu s aminoglykosidovým antibiotikem má synergický účinek proti mnoha kmenům Staphylococcus aureus, non-enterokokové skupině D-streptokoků, enterokokům a streptokokům rodu viridans. Kombinace vankomycinu s cefalosporinem má synergický účinek proti některým oxacilin-rezistentním kmenům Staphylococcus epidermidis, a kombinace vankomycinu s rifampicinem má synergický účinek proti Staphylococcus epidermidis a částečně synergický účinek proti některým kmenům Staphylococcus aureus. Jelikož vankomycin v kombinaci s cefalosporinem může mít rovněž antagonistický účinek proti některým kmenům Staphylococcus epidermidis a v kombinaci s rifampicinem proti některým kmenům Staphylococcus aureus, je vhodné testování předchozího synergismu.

Mají být získány vzorky pro bakteriální kultury, aby bylo možno izolovat a identifikovat vyvolávající organismy a stanovit jejich citlivost na vankomycin.

Hraniční hodnoty testů citlivosti

Vankomycin je aktivní vůči grampozitivním bakteriím jako stafylokoky, streptokoky, enterokoky, pneumokoky a klostridia. Gramnegativní bakterie jsou rezistentní.

Prevalence získané rezistence pro vybrané druhy se může geograficky a v čase měnit a jsou žádoucí lokální informace o vybraných druzích, zvláště při léčbě závažných infekcí. Pokud je to potřebné, má být vyhledána rada specialisty, jestliže lokální prevalence rezistence je taková, že užitečnost léčiva alespoň u některých typů infekcí je sporná. Tato informace pouze poskytuje přibližné vodítko ke zhodnocení, zda jsou mikroorganismy citlivé na vankomycin.

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace stanovené Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -EUCAST) jsou následující:

¹S. aureus s MIC vankomycinu 2 mg/l jsou na hranici distribuce divokého typu a proto se může vyskytnout narušená klinická odpověď.

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus methicilin-rezistentní Koaguláza-negativní stafylokok

Stretococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Clostridium spp. kromě Clostridium innocuum Eubacterium spp.

Peptostreptococ­cus spp.___________­_________________________

Enterococcus faecium

Erysipelothrix rhusiopathiae

Heterofermentative Lactobacillus

Leuconostos spp.

Pediococcus spp.

Clostridium innocuum

5.2 Farmakoki­netické vlastnosti

Absorpce

Vankomycin je podáván intravenózně k léčbě systémových infekcí.

V případě pacientů s normální funkcí ledvin, intravenózní infuze opakovaných dávek 1g vankomycinu (15 mg/kg) během 60 minut navodí přibližné průměrné plazmatické koncentrace 50–60 mg/l, 20–25 mg/l a 5–10 mg/l, okamžitě po infuzi, 2 hodiny, resp. 11 hodin po dokončení infuze. Plazmatické hladiny dosažené po opakovaných dávkách jsou podobné hladinám dosaženým po jednorázové dávce.

Vankomycin obvykle není absorbován do krve po perorálním podání. Nicméně se může objevit absorpce po perorálním podání u pacientů s (pseudomembranózní) kolitidou. To může vést k akumulaci vankomycinu u pacientů se současně existující poruchou funkce ledvin.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 60 l/1,73 m² tělesného povrchu. Při sérových koncentracích vankomycinu od 10 mg/l do 100 mg/l, je vazba léčiva na plazmatické bílkoviny přibližně 30–55%, měřeno ultrafiltrací.

Vankomycin snadno prochází placentou a je distribuován do pupečníkové krve. U mozkových plen nepostižených zánětem vankomycin prochází přes hematoencefalickou bariéru jen v malé míře.

Biotransformace

Metabolismus léčiva je velmi malý. Po parenterálním podání je téměř kompletně vyloučeno jako mikrobiologicky aktivní látka (přibližně 75–90% během 24 hodin) glomerulární filtrací ledvinami.

Eliminace

Eliminační poločas vankomycinu je 4 až 6 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin a 2,2–3 hodiny u dětí. Plazmatická clearance je přibližně 0,058 l/kg/h a renální clearance přibližně 0,048 l/kg/h. V prvních 24 hodinách je přibližně 80 % podané dávky vankomycinu vyloučeno močí cestou glomerulární filtrace. Porucha funkce ledvin zpožďuje vylučování vankomycinu. U anefrických pacientů je průměrný poločas 7,5 dne. V těchto případech je indikováno doplňkové monitorování plazmatických koncentrací vzhledem k ototoxicitě léčby vankomycinem.

Vylučování žlučí je nevýznamné (méně než 5% dávky).

Ačkoliv vankomycin není účinně eliminován hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou, bylo hlášeno zvýšení clearance vankomycinu při hemoperfuzi a hemofiltraci.

Po perorálním podání je nalezen v moči pouze zlomek podané dávky. Naproti tomu jsou vysoké koncentrace vankomycinu nalézány ve stolici (>3100 mg/kg při dávkách 2 g/den).

Linerarita/ne­linearita

Koncentrace vankomycinu obecně stoupají proporcionálně s vyšší dávkou. Plazmatické koncentrace během podávání opakovaných dávek jsou podobné jako po podání jednorázové dávky.

Characteristiky u zvláštních skupin

Porucha funkce ledvin

Vankomycin je primárně odstraňován glomerulární filtrací. U pacientů s poruchou funkce ledvin je terminální eliminační poločas vankomycinu prodloužen a celková tělesná clearance je snížena. Následně má být optimální dávka vypočítána v souladu s doporučeným dávkováním uvedeným v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika vankomycinu není u pacientů s poruchou funkce jater ovlivněna.

Těhotné ženy

U těhotných žen mohou být potřebné významně vyšší dávky pro dosažení terapeutických sérových koncentrací (viz bod 4.6).

Pacienti s nadváhou

U pacientů s nadváhou může být ovlivněna distribuce vankomycinu kvůli zvýšení distribučního objemu, renální clearance a možným změnám ve vazbě na plazmatické bílkoviny. U zdravých dospělých mužů byly v této subpopulaci nalezeny vyšší než očekávané sérové koncentrace vankomycinu (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika vankomycinu ukázala širokou variabilitu mezi jednotlivci u předčasně a v termínu narozených novorozenců. Po intravenózním podání u novorozenců distribuční objem vankomycinu kolísá mezi 0,38 a 0,97 l/kg, podobný hodnotám u dospělých, zatímco clearance kolísá mezi 0,63 a 1,4 ml/kg/min. Poločas kolísá mezi 3,5 a 10 hodinami a je delší než u dospělých, což odráží obvyklé nižší hodnoty clearance u novorozenců.

U kojenců a starších dětí distribuční objem kolísá mezi 0,26–1,05l/kg zatímco clearance kolísá mezi 0,33–1,87 ml/kg/min.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

LD50 byla (v mg/kg tělesné hmotnosti):

Potkani a myši umírali po letálních dávkách bezprostředně po podání s příznaky toxického ovlivnění centrálního nervového systému, psi umírali na selhání ledvin o několik dní později.

Toxicita po opakovaných dávkách

U potkanů, kteří dostávali denně po 35 dní opakované perorální dávky od 375 do 3000 mg/kg tělesné hmotnosti, byla po dávkách od 1500 mg/kg tělesné hmotnosti pozorována lymfocytopenie a od dávek 750 mg/kg tělesné hmotnosti snížená hmotnost sleziny a thymu ve srovnání s kontrolní skupinou. Ve všech skupinách, kterým byl podáván vankomycin, se objevilo snížení hladin celkových proteinů, glukosy a cholesterolu v séru a histologicky zjistitelné poruchy epitelu sliznice slepého střeva. Intravenózní dávky 25 mg/kg tělesné hmotnosti u psů a 50 mg/kg u opic i i.m. podání 50 mg/kg tělesné hmotnosti u koček vyvolalo jen lokální reakce v místě injekce.

Vyšší dávky od 50 mg/kg tělesné hmotnosti i.v. u psů a 350 mg/kg tělesné hmotnosti i.p. u potkanů se ukázaly být nefrotoxické.

Mutagenní a kancerogenní potenciál

Vankomycin byl pouze v omezené míře testován na mutagenní účinky. Dosavadní testy měly negativní výsledky.

Dlouhodobé studie u zvířat o kancerogenním potenciálu nejsou k dispozici.

Reprodukční toxicita

Ve studiích teratogenity dostávali potkani až 200 mg/kg tělesné hmotnosti a králíci až 120 mg/kg tělesné hmotnosti. Teratogenní účinky nebyly zjištěny.

Studie na zvířatech o použití vankomycinu v průběhu perinatálního a postnatálního období a studie z hlediska účinků na fertilitu nejsou k dispozici.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2   Inkompatibility

Roztoky vankomycinu mají nízké pH. To může způsobit chemickou nebo fyzikální nestabilitu po smísení s jinými látkami. Proto je třeba každý roztok k parenterálnímu použití před použitím vizuálně zkontrolovat na přítomnost sraženin a na diskoloraci.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky a s jinými roztoky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Při kombinované terapii vankomycinem spolu s jinými antibiotiky/che­moterapeutiky je třeba jednotlivá léčiva aplikovat odděleně.

6.3 Doba použitelnosti

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 2 roky

Rekonstituovaný koncentrát:

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění vodou na injekci byla doložena na dobu 24 hodin při teplotě do 25 °C a na 96 hodin při 2 °C – 8 °C.

Dále naředěné roztoky:

Pro roztoky k infuzi, které jsou naředěny na koncentraci 5 mg/ml pomocí 5% roztoku glukosy nebo 0,9% fyziologického roztoku, byla chemická a fyzikální stabilita prokázána po dobu 14 dní v chladničce (2 °C – 8 °C) nebo po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.

Pro roztoky k infuzi, které jsou naředěny na koncentraci 5 mg/ml pomocí 5% roztoku glukosy + 0,9% fyziologického roztoku, byla chemická a fyzikální stabilita prokázána po dobu 96 hodin v chladničce (2 °C –8 °C) nebo po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

6.4   Zvláštní opatření pro uchovávání

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok:

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6.

6.5   Druh obalu a obsah balení

Edicin 0,5 g: 15ml zapertlovaná injekční lahvička z bezbarvého skla, hliníkový kryt, krabička. Edicin 1 g: 25ml zapertlovaná injekční lahvička z bezbarvého skla, hliníkový kryt, krabička.

Velikost balení: 1 lahvička, 10 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6   Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním se přípravek musí rekonstituovat a výsledný koncentrát je potom třeba dále naředit.

Edicin 0,5 g: Rekonstituujte prášek pro koncentrát pro infuzní roztok v 10 ml sterilní vody pro injekci.

Edicin 1 g: Rekonstituujte prášek pro koncentrát pro infuzní roztok ve 20 ml sterilní vody pro injekci.

Jeden ml takto připraveného rekonstituovaného koncentrátu obsahuje 50 mg vankomycinu.

Vzhled rekonstituovaného koncentrátu

Roztok je po rekonstituci čirý, bezbarvý až slabě žlutohnědý, prakticky prostý viditelných částic.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

Rekonstituovaný koncentrát obsahující 50 mg/ml vankomycinu je třeba dále naředit.

Vhodné roztoky pro naředění jsou:

5% injekční roztok glukosy,

0,9% injekční roztok chloridu sodného nebo

5% injekční roztok glukosy s 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného.

Intermitentní infuze:

Rekonstituovaný koncentrát obsahující 0,5 g vankomycinu v 10 ml (50 mg/ml) se musí dále naředit použitím nejméně 100 ml ředicího roztoku (na koncentraci vankomycinu 5 mg/ml).

Rekonstituovaný koncentrát obsahující 1 g vankomycinu ve 20 ml (50 mg/ml) se musí dále naředit použitím nejméně 200 ml ředicího roztoku (na koncentraci vankomycinu 5 mg/ml). Koncentrace vankomycinu v infuzním roztoku nesmí přesáhnout 5 mg/ml.

Požadovaná dávka se aplikuje pomalu intravenózně rychlostí nepřesahující 10 mg/min, po dobu nejméně 60 minut anebo i déle.

Kontinuální infuze:

Má být použita pouze tehdy, jestliže terapie intermitentní infuzí není možná. Nařeďte 1 až 2 g rekonstituovaného vankomycinu v dostatečném množství některého z uvedených vhodných ředicích roztoků a podávejte ve formě kapénkové infuze tak, aby pacient předepsanou denní dávku dostal v průběhu 24 hodin.

Vzhled naředěného roztoku

Roztok je po naředění čirý, bezbarvý, prakticky prostý viditelných částic.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

Před aplikací je třeba rekonstituovaný i naředěný roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo nemá pozměněnou barvu. Použít se smí pouze čirý, bezbarvý roztok, prostý viditelných částic.

Obsah lahvičky se může rovněž použít pro přípravu perorálního roztoku.

Obsah lahvičky s obsahem 0,5 g se může rozpustit ve 30 ml, obsah lahvičky s 1 g se může rozpustit v 60 ml vody, výsledná koncentrace je 16,67 mg/ml. Tato celodenní množství se mohou dát pacientovi rozděleně v několika (3–4) dávkách buď vypít, anebo se mu podají nazogastrickou sondou. K roztoku se mohou přidat běžné sirupy pro zlepšení chuti.

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla doložena na dobu 24 hodin při teplotě do 25 °C a na 96 hodin při 2 °C – 8 °C.

Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý přípravek se musí zlikvidovat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovinsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Edicin 0,5 g: 15/165/97-C

Edicin 1 g: 15/164/97-C

Další informace o léčivu EDICIN

Jak se EDICIN podává: intravenózní/perorální podání - prášek pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611