OLIMESTA COMBI - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg potahované tablety Olimesta Combi 40 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothi­azidum

• 12,5 mg.

Olimesta Combi 40 mg/25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a hydrochlorothi­azidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Potahované tablety 40 mg/12,5 mg: bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety se zkosenou hranou, s vyraženým označením „C3“ na jedné straně tablety; průměr 12 mm

Potahované tablety 40 mg/25 mg: bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách; rozměry 15 mm x 8 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Fixní kombinace Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg jsou indikovány u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak se užíváním samotného olmesartan-medoxomilu 40 mg dostatečně neupravuje.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg nebo 40 mg/25 mg je 1 tableta jednou denně.

Přípravek Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg se může podávat pacientům, jejichž krevní tlak se užíváním samotného olmesartan-medoxomilu 40 mg dostatečně neupravuje.

Přípravek Olimesta Combi 40 mg/25 mg se může podávat pacientům, jejichž krevní tlak se užíváním fixní kombinace Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg dostatečně neupravuje.

Na tablety přípravku Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, je možno převést pacienty, kteří užívají olmesartan-medoxomil a hydrochlorothiazid v týchž dávkách v samostatných tabletách.

Přípravek Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

U starších lidí se doporučuje stejné dávkování dané kombinace jako u dospělých, je však třeba pečlivě kontrolovat krevní tlak.

Přípravek Olimesta Combi je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) je maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně, a to kvůli omezeným zkušenostem s vyššími dávkami u této skupiny pacientů, přičemž se doporučuje pravidelné sledování.

Přípravek Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg i 40 mg/25 mg je proto kontraindikován u pacientů ve všech stadiích poruchy funkce ledvin (viz body 4.3, 4.4, 5.2).

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater je třeba při podávání přípravku Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, opatrnosti (viz body 4.4, 5.2). U pacientů s poruchou funkce jater, kteří užívají diuretika a/nebo jiné léky proti vysokému krevnímu tlaku, je třeba pečlivě sledovat krevní tlak a funkci ledvin. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně; maximální dávka nemá překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou s podáváním olmesartan-medoxomilu zkušenosti. Proto se pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 5.2) nebo s cholestázou a obstrukcí žlučových cest (viz bod 4.3) nemá přípravek Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, vůbec podávat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly zjišťovány. Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podání

Tableta má být polknuta a zapita dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody). Tableta se nesmí žvýkat a má se užívat každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 či na látky příbuzné sulfonamidům (protože léčivá látka hydrochlorothiazid je odvozená od sulfonamidů).

Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie, hyponatremie a symptomatická hyperurikemie.

Středně závažná a závažná porucha funkce jater, cholestáza a obstrukce žlučových cest (viz bod 5.2).

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).

Současné užívání přípravku Olimesta Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body

• 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Intravaskulární deplece objemu

Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, se může vyskytnout u pacientů s nedostatkem tekutin a/nebo sodíku v důsledku silné léčby diuretiky, dietního omezení příjmu soli, průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je třeba před podáním kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid upravit.

Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž tonus cév a funkce ledvin závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. pacientů se závažným městnavým srdečním selháním nebo onemocněním ledvin, včetně stenózy renální artérie), bývá léčba léky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin.

Renovaskulární hypertenze

Pacienti s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie zásobující jednu fungující ledvinu jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou hypotenzí a poruchou funkce ledvin, pokud jsou léčeni přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-aldosteron.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin

Pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid nesmí podávat.

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně. U těchto pacientů je však při podávání kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid 20 mg/12,5 mg, resp. 20 mg/25 mg, třeba opatrnosti a doporučuje se pravidelné sledování hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. U pacientů s poruchou funkce ledvin může v souvislosti s thiazidovými diuretiky nastat azotemie. Pokud je patrná pokračující porucha funkce ledvin, je třeba pečlivě přehodnotit léčbu a zvážit vysazení diuretik.

Proto je kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid 40 mg/12,5 mg i 40 mg/25 mg kontraindikována ve všech stadiích poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3).

U pacientů po nedávné transplantaci ledvin nejsou s podáváním kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid zkušenosti.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou zatím s podáváním olmesartan-medoxomilu zkušenosti. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg.

Dále mohou menší změny rovnováhy tekutin a elektrolytů během léčby thiazidovými diuretiky u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater rychle přivodit jaterní kóma. Proto je u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater, cholestázou a biliární obstrukcí používání kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid kontraindikováno (viz body 4.3, 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně; obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako u jiných látek působících vazodilataci, u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je zapotřebí zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus

Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenziva působící inhibici systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se používání kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid u těchto pacientů nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidovými diuretiky může zhoršit glukózovou toleranci. U pacientů s diabetem může být potřebná úprava dávek inzulinu nebo perorálních antidiabetik (viz bod 4.5). Během léčby thiazidovými diuretiky může dojít k manifestaci latentního diabetu mellitu.

Zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů patří ke známým nežádoucím účinkům při léčbě thiazidovými diuretiky.

U některých pacientů léčených thiazidovými diuretiky může vzniknout hyperurikemie nebo klinicky zřejmá dna.

Elektrolytová nerovnováha

Stejně jako u jiných pacientů léčených diuretiky, je nutné v přiměřených intervalech pravidelně kontrolovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy, včetně hydrochlorothi­azidu, mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (jako hypokalemii, hyponatremii a hypochloremickou alkalózu). Varovnými známkami nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů jsou sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

Riziko hypokalemie je nejvyšší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů s nepřiměřeným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně kortikoidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).

Naopak, vzhledem k antagonismu olmesartan-medoxomilu, komponenty kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid, na receptorech pro angiotenzin-II (AT1) se může vyskytnout hyperkalemie, a to zejména pokud je přítomna porucha funkce ledvin, a/anebo srdeční selhání a diabetes mellitus. U rizikových pacientů se doporučuje přiměřené sledování hladin draslíku v séru. Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy s obsahem draslíku nebo náhrady solí s obsahem draslíku a jiné léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), je nutno podávat spolu s kombinací olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid s opatrností (viz bod 4.5).

Důkazy o tom, že olmesartan-medoxomil může snížit nebo zabránit hyponatremii vyvolanou diuretiky, nejsou. Deficit chloridů je obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní lehké zvýšení vápníku v séru, přičemž známé poruchy metabolismu vápníku chybí. Hyperkalcemie může představovat průkaz dosud skryté hyperparathyreózy. Před provedením vyšetření funkce příštítných tělísek je nutné vysadit léčbu thiazidy.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnesemii.

Za horkého počasí se může u edematických pacientů objevit diluční hyponatremie.

Lithium

Stejně jako u jiných přípravků obsahujících antagonisty receptorů pro angiotenzin II a thiazidová diuretika v kombinaci se současné používání kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid a lithia nedoporučuje (viz bod 4.5).

Sprue-like enteropatie

Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan hlášen silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální opožděnou hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v průběhu léčby olmesartanem objeví takové příznaky, vylučte jinou etiologii. Pokud není zjištěna jiná etiologie, zvažte vysazení olmesartan-medoxomilu. Jestliže příznaky vymizí a sprue-like enteropatie je biopsií potvrzena, léčba olmesartan-medoxomilem nemá být obnovena.

Etnické rozdíly

Stejně jako u všech ostatních antagonistů angiotenzinu II je antihypertenzní účinek olmesartan-medoxomilu poněkud nižší u černošské populace než u ostatních pacientů. Je to pravděpodobně způsobeno vyšší prevalencí stavů s nízkou hladinou reninu u černošských pacientů trpících hypertenzí.

Antidopingové testy

Hydrochlorothiazid obsažený v tomto přípravku může zapříčinit pozitivní výsledek analytického antidopingové­ho testu.

Těhotenství

Antagonisté receptorů pro angiotenzin II se nesmí podávat v těhotenství. Pokud není pokračování léčby antagonisty receptorů pro angiotenzin II považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, mají být převedeny na alternativní antihypertenziva, která mají pro užívání v těhotenství stanoven bezpečnostní profil. Pokud je těhotenství zjištěno během léčby, musí být léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Jiné

Stejně jako u všech přípravků na léčbu vysokého krevního tlaku může výrazný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou cerebrovaskulární chorobou vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid se mohou vyskytnout u pacientů s anamnézou alergie nebo astma bronchiale, nebo bez této anamnézy. Mnohem pravděpodobnější jsou však tyto reakce u pacientů s touto anamnézou.

Při používání thiazidových diuretik byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potenciální interakce související s olmesartan-medoxomilem i hydrochlorot­hiazidem:

Současné používání se nedoporučuje

Lithium:

Při současném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, a vzácně antagonistů receptorů pro angiotenzin II, bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Kromě toho thiazidová diuretika snižují renální clearance lithia a následně může být zvýšeno riziko toxicity lithia. Proto se nedoporučuje současné užívání kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid a lithia (viz bod 4.4). Pokud je současné použití nutné, doporučuje se pečlivé sledování hladin lithia v séru.

Současné používání vyžaduje opatrnost

Baklofen:

Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku.

Nesteroidní antiflogistika:

Nesteroidní antiflogistika (tj. acetylsalicylová kyselina > 3 g/den, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antagonistů angiotenzinu II.

U některých pacientů s poruchou funkce ledvin (např. dehydrovaných pacientů nebo starších pacientů s oslabenou funkcí ledvin) může současné podávání antagonistů receptorů pro angiotenzin II a léčiv inhibujících cyklooxygenázu vyústit v další zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto taková kombinace musí být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratovaní a uvážit je třeba i sledování renálních funkcí po zahájení souběžné terapie i následné periodické sledování.

Současné používání je třeba uvážit

Amifostin:

Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku.

Jiná antihypertenziva:

Antihypertenzní účinek kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid může být při současném používání jiných antihypertenziv zvýšen.

Alkohol, barbituráty, narkotika a antidepresiva:

Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.

Potenciální interakce související s olmesartan-medoxomilem:

Současné používání se nedoporučuje

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku:

Na základě zkušeností s používáním jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin, souběžné užívání kalium šetřících diuretik, doplňků stravy s draslíkem, náhrad solí s obsahem draslíku nebo jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE inhibitory), může vést k vzestupu hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4). Jestliže se musí spolu s kombinací olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid předepsat léky, které ovlivňují hladinu draslíku, doporučuje se následně sledovat hladinu draslíku v séru.

Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin:

Současné používání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam-hydrochloridu snižuje systémovou dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2. Podávání olmesartan-medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Má být zváženo podávání olmesartan-medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam-hydrochloridu (viz bod 5.2)

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Další informace

Po léčbě antacidy (hydroxid hlinito-hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan-medoxomil nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu nebo farmakokinetiku digoxinu.

Současné podávání olmesartan-medoxomilu s pravastatinem nemělo u zdravých dobrovolníků klinicky významný vliv na farmakokinetiku ani jedné z těchto látek.

In vitro olmesartan nevykazoval klinicky významné inhibiční účinky na lidské enzymy cytochromu P450, tj. enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, a neměl žádné nebo jen minimální indukční účinky na aktivitu cytochromu P450 u potkanů. Klinicky významné interakce mezi olmesartanem a léky metabolizovanými výše uvedenými enzymy cytochromu P450 se nepředpokládají.

Potenciální interakce související s hydrochlorot­hiazidem:

Současné používání se nedoporučuje

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku:

Účinek hydrochlorothiazidu vedoucí ke kaliové depleci (viz bod 4.4) může být potencován souběžným podáváním dalších léčivých přípravků působících ztráty draslíku a hypokalemii (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, kortikoidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G nebo deriváty salicylové kyseliny). Současné používání se proto nedoporučuje.

Současné používání vyžaduje opatrnost

Soli vápníku:

Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladinu vápníku v séru vzhledem k jeho sníženému vylučování. Pokud je třeba předepsat doplňky vápníku, je nutné sledovat hladinu vápníku v séru a podle toho upravit dávkování vápníku.

Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice: Absorpce hydrochlorothiazidu je v přítomnosti pryskyřic měnících anionty zhoršena.

Kardiogenní glykosidy:

Thiazidovými diuretiky indukovaná hypokalemie nebo hypomagnesemie mohou napomoci rozvoji digitálisových srdečních arytmií.

Léčivé přípravky, jejichž účinnost je ovlivněná změnami draslíku v séru:

Pravidelné sledování hladiny draslíku v séru a EKG se doporučuje v případech, kdy se kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid podává s léky, jejichž účinnost je ovlivněná změnou hladiny draslíku v séru (např. kardiogenní glykosidy a antiarytmika) a s léky, které mohou vyvolat poruchy rytmu typu torsades de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), protože hypokalemie je predisponující faktor ke vzniku torsades de pointes (komorové tachykardie): – antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).

• – antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• – některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• – jiné léky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin):

Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothi­azidem zesílen.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden):

Vzestup biologické dostupnosti thiazidových diuretik daný snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin):

Léčba thiazidovými diuretiky může ovlivnit glukózovou toleranci. Může být proto zapotřebí provést úpravu dávky antidiabetika (viz bod 4.4).

Metformin:

Metformin musí být používán s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným selháním funkce ledvin po hydrochlorothi­azidu.

Beta-blokátory a diazoxid:

Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidovými diuretiky zvýšen.

Presorické aminy (např. noradrenalin):

Účinek presorických aminů může být snížen.

Léčivé přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):

Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru, může být nutná úprava dávky urikosurik. Potřebné může být zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné podávání thiazidových diuretik může zvýšit výskyt hypersenzitivních reakcí na alopurinol.

Amantadin:

Thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků vyvolaných amantadinem.

Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, methotrexát):

Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování cytotoxických léků ledvinami a zesilovat jejich myelosupresivní účinky.

Salicyláty:

Při podávání vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický účinek salicylátů na centrální nervový systém.

Methyldopa:

Při současném používání hydrochlorothiazidu a methyldopy byla v ojedinělých případech zaznamenána hemolytická anemie.

Cyklosporin:

Současné používání cyklosporinu může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací dny.

Tetracykliny:

Současné podávání tetracyklinů a thiazidů zvyšuje riziko vzestupu močoviny, indukovaného tetracykliny. Tato interakce se pravděpodobně nevztahuje na doxycyklin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství (viz bod 4.3):

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek této kombinace na těhotenství se nedoporučuje použití olmesartan-medoxomilu/hy­drochlorothia­zidu během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání olmesartan-medoxomilu/hy­drochlorothia­zidu je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Olmesartan-medoxomil

Užívání antagonistů receptorů pro angiotenzin II v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání antagonistů receptorů pro angiotenzin II je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje týkající se rizika teratogenity po užívání ACE inhibitorů v prvním trimestru těhotenství nebyly průkazné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Protože epidemiologické údaje z kontrolovaných studií týkajících se rizik užívání antagonistů receptorů pro angiotenzin II chybí, mohla by se vyskytovat podobná rizika v celé této skupině léků. Pokud není pokračování léčby antagonisty receptorů pro angiotenzin II považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, musí být převedeny na alternativní antihypertenziva, která mají pro užívání v těhotenství stanoven bezpečnostní profil. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, musí být léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je prokázáno, že užívání antagonistů receptorů pro angiotenzin II ve druhém a třetím trimestru těhotenství indukuje u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici antagonistům receptorů pro angiotenzin II ve druhém trimestru či později, doporučuje se ultrazvukové vyšetření lebky a funkce ledvin.

Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptorů pro angiotenzin II, musí být pečlivě sledováni pro možný výskyt hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Zkušenosti s užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zejména během prvního trimestru jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid prochází přes placentu. Na základě farmakologických mechanismů účinku může hydrochlorothiazid při užívání ve druhém a třetím trimestru snížit fetoplacentární perfuzi a vyvolat nežádoucí účinky u plodu nebo novorozenců, jako např. ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid nesmí být podáván k léčbě gestačních edémů, těhotenské hypertenze nebo preeklampsie z důvodu rizika snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuze, bez prospěšných účinků na průběh zmíněných onemocnění.

Hydrochlorothiazid nemá být podáván k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácně se vyskytujících situací, kdy jiná léčba není možná.

Kojení

Olmesartan-medoxomil

Protože k užívání přípravku Olimesta Combi během kojení neexistují žádné údaje, přípravek Olimesta Combi se nedoporučuje a má se dát přednost jiným přípravkům s lépe stanoveným bezpečnostním profilem v období kojení, zejména je-li kojen novorozenec nebo předčasně narozené dítě.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid přechází v malém množství do lidského mateřského mléka. Thiazidy, které ve vysokých dávkách způsobují intenzivní diurézu, mohou potlačovat tvorbu mléka.

Proto se užívání přípravku Olimesta Combi během kojení nedoporučuje. Pokud již je přípravek Olimesta Combi během kojení užíván, je třeba užívat co nejnižší dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících antihypertenziva se mohou občas objevit závratě nebo únava, které mohou oslabit reakční schopnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi během léčby kombinací olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg jsou bolest hlavy (2,9 %), závrať (1,9 %) a únava (1,0 %).

Hydrochlorothiazid může zapříčinit nebo zhoršit snížení objemu, což může vést k nerovnováze elektrolytů (viz bod 4.4).

Bezpečnost olmesartan-medoxomilu/hy­drochlorothia­zidu 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg v kombinaci byla hodnocena v rámci klinických studií zahrnujících 3709 pacientů, kterým byl podáván olmesartan-medoxomil v kombinaci s hydrochlorot­hiazidem.

Potenciálními nežádoucími reakcemi u olmesartan-medoxomilu/hy­drochlorothia­zidu 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg mohou být nežádoucí účinky zjištěné u fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu v nižších dávkách 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg.

Nežádoucí reakce kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid zjištěné z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánního hlášení, stejně jako nežádoucí reakce zjištěné na základě známého bezpečnostního profilu jednotlivých složek přípravku, kterými jsou olmesartan-medoxomil a hydrochlorothiazid, jsou shrnuty v tabulce uvedené níže.

Ke klasifikaci výskytu nežádoucích reakcí byla použita následující terminologie: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).

V souvislosti s užíváním blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Konkrétní informace o účincích nebo léčbě předávkování kombinací olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid nejsou k dispozici. Pacient musí být pečlivě sledován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití léku, a závažnosti symptomů. K navrhovaným opatřením patří navození zvracení a/anebo výplach žaludku. V léčbě předávkování může být užitečné také použití aktivního uhlí. Nutné je časté sledování hladin elektrolytů a kreatininu v séru. Jestliže se vyskytne hypotenze, pacient musí být položen na záda a rychle mu musí být podány náhrady solí a objemu.

Jako nejpravděpodobnější manifestaci předávkování olmesartan-medoxomilem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; objevit se může rovněž bradykardie. Předávkování hydrochlorothi­azidem je provázeno elektrolytovou deplecí (hypokalemie, hypochloremie) a dehydratací, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy předávkování jsou nauzea a ospalost. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/anebo může akcentovat srdeční arytmie při současném podávání kardiogenních glykosidů nebo některých antiarytmik.

Informace o možném odstranění olmesartanu nebo hydrochlorothiazidu dialýzou nejsou k dispozici.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II a diuretika, ATC kód: C09DA08.

Mechanismus účinku/Farmako­dynamický účinek

Přípravek Olimesta Combi obsahuje kombinaci antagonisty receptoru pro angiotenzin II, olmesartan-medoxomilu, a thiazidového diuretika, hydrochlorothi­azidu. Kombinace těchto dvou látek má aditivní antihypertenzní účinek, což vede k většímu snížení krevního tlaku než při používání jednotlivých složek samostatně.

Dávkování přípravku Olimesta Combi jednou denně vede k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku po celých 24 hodin.

Olmesartan-medoxomil je perorálně aktivním, selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II (typ AT1). Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II spočívají ve vasokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vasokonstrikční účinky angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji anebo cestě syntézy angiotenzinu II. Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v plasmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plasmě.

Při hypertenzi vyvolává olmesartan-medoxomil na dávce závislé, dlouho přetrvávající snížení arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce nebyla zaznamenána, stejně jako tachyfylaxe v průběhu dlouhodobé léčby nebo rebound fenomén hypertenze po náhlém ukončení léčby.

Dávkování olmesartan-medoxomilu jednou denně zajišťuje efektivní a plynulé snížení krevního tlaku v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin. Dávkování jednou denně vyvolává obdobné snížení krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při zachování stejné celkové denní dávky.

Při kontinuální léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo přibližně za 8 týdnů po zahájení léčby, ačkoli podstatný antihypertenzní účinek je pozorován již po 2 týdnech léčby.

Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není dosud znám.

Randomizovaná studie „Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study“ na 4447 pacientech s diabetes mellitus typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem může oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2 % (178 z 2160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8 % (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů (4,3 %) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2 %) užívajících placebo. Incidence mortality z kardiovasku­lárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7 %) versus 3 pacienti (0,1 %)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů (0,6 %) versus 8 pacientů (0,4 %)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8 %) versus 26 pacientů (1,2 %)) a mortalitě z nekardiovas­kulárních příčin (11 pacientů (0,5 %) versus 12 pacientů (0,5 %)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2 %) versus 15 pacientů (0,7 %)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie „Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT)“ zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u 577 randomi­zovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a zjevnou nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny užívajících olmesartan (41,1 %) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4 %) (HP 0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2 %) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7 %). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovasku­lárních příčin u 10 (3,5 %) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1 %) užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8 %) versus 11 (3,9 %) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).

Hydrochlorothi­azid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětné absorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně ve stejném množství. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plasmy, zvyšuje plasmatickou aktivitu reninu a zvyšuje sekreci aldosteronu při následném zvýšení ztrát draslíku a uhličitanů močí a snižuje draslík v séru. Vztah renin-aldosteron je zprostředkován angiotenzinem II, a proto současné podání antagonisty receptorů pro angiotenzin II vede k odvrácení ztráty draslíku vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně 6 – 12 hodin.

Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothi­azidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothi­azidu vede k aditivnímu snížení krevního tlaku, které obecně vzrůstá s dávkou každé složky.

• V sdružených placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání kombinace olmesartan-medoxomilu/hy­drochlorothia­zidu 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg k průměrnému snížení systolického/di­astolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) o 12/7 mmHg, resp. 16/9 mmHg oproti účinku placeba.

• V dvojitě zaslepené studii s esenciální hypertenzí byla hodnocena účinnost kombinační léčby olmesartan-medoxomilem a hydrochlorothi­azidem 40 mg/12,5 mg v porovnání s monoterapií olmesartan-medoxomilem 40 mg, přičemž primárním ukazatelem účinnosti byl pokles diastolického krevního tlaku vsedě. Po osmitýdenní léčbě činil pokles systolického/di­astolického krevního tlaku v kombinační skupině 31,9/18,9 mmHg oproti hodnotám 26,5/15,8 mmHg ve skupině s monoterapií (p < 0,0001).

• V dvojitě zaslepené, ale nekontrolované druhé fázi této studie byli pacienti, kteří na léčbu nereagovali,

• V rámci druhé dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie byla hodnocena účinnost doplnění léčby o hydrochlorot­hiazid u pacientů, u nichž se dostatečně neupravil krevní tlak po osmitýdenní léčbě monoterapií olmesartan-medoxomilem 40 mg. Tito pacienti buď dále užívali monoterapii olmesartan-medoxomilem 40 mg, nebo jim byla léčba po dobu dalších 8 týdnů doplněna o hydrochlorot­hiazid 12,5 mg, resp. 25 mg. Čtvrtá skupina byla randomizována k léčbě fixní kombinací olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 20 mg/12,5 mg.

• V rámci další dvojitě zaslepené randomizované studie byla porovnávána účinnost kombinované léčby fixní kombinací olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 20 mg/25 mg a fixní kombinací olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg/25 mg u pacientů, u nichž osmitýdenní léčba olmesartan-medoxomilem 40 mg nevedla k dostatečné úpravě krevního tlaku.

Po 8 týdnech kombinované léčby byl systolický/di­astolický krevní tlak v porovnání s výchozím stavem významně nižší, a to o 17,1/10,5 mmHg ve skupině s fixní kombinací olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 20 mg/25 mg a o 17,4/11,2 mmHg ve skupině s fixní kombinací olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg/25 mg. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl při konvenčním měření krevního tlaku statisticky významný, což je možné vysvětlit známým plochým vztahem dávka-účinek u antagonistů angiotenzinu II, jako je olmesartan-medoxomil.

Ovšem průměrné hodnoty 24hodinového, denního a nočního systolického i diastolického krevního tlaku získané postupem ABPM poskytly klinicky významné a statisticky významné rozdíly ve prospěch fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg/25 mg v porovnání s fixní kombinací olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 20 mg/25 mg.

Antihypertenzní účinek fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví a stav diabetu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olmesartan-medoxomil:

Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Ve střevní sliznici a v portální krvi je během absorpce z gastrointes­tinálního traktu rychle přeměňován esterázami na farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Intaktní olmesartan-medoxomil ani intaktní postranní řetězec medoxomilové části nebyly detekovány v plasmě nebo exkretech. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrné maximální plasmatické koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin po perorálním podání olmesartan-medoxomilu; koncentrace olmesartanu v plasmě se zvyšuje přibližně lineárně se zvyšováním jednotlivé dávky až do 80 mg.

Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu a proto olmesartan-medoxomil smí být podáván jak s potravou, tak bez ní.

Klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu spojené s pohlavím nebyly pozorovány.

Olmesartan se velmi váže na plasmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke klinicky významným interakcím následkem vytěsnění z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými současně podávanými léčivými látkami, které se také vysoce váží na plasmatické bílkoviny, je nízký (což bylo potvrzeno nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartan-medoxomilem a warfarinem). Vazba olmesartanu na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký (16–29 l).

Hydrochlorothi­azid:

Po perorálním podání olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci byla průměrná doba k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5 – 2 hodiny po podání. Hydrochlorothiazid se váže z 68 % na plasmatické bílkoviny a jeho zdánlivý distribuční objem je 0,83 – 1,14 l/kg.

Olmesartan-medoxomil:

Celková plasmatická clearance olmesartanu byla 1,3 l/hod. (CV, 19 %) a byla relativně pomalá ve srovnání s průtokem krve játry (cca 90 l/hod.). Po jednorázovém perorálním podání ¹⁴C-značeného olmesartan-medoxomilu se 10 – 16 % podané radioaktivity objevilo v moči (velká většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a zbytek radioaktivity byl zaznamenán ve stolici. Na základě systémové dostupnosti 25,6 % lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40 %), tak hepato-biliární exkrecí (cca 60 %). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Další významné metabolity nebyly detekovány. Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože velké množství olmesartanu se vylučuje žlučí, použití u pacientů s obstrukcí žlučových cest je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10 až 15 hodin. Během 14 dnů opakovaného podávání byl steady state dosažen po několika prvních dávkách a další akumulace nebyla patrná. Renální clearance byla přibližně 0,5–0,7 l/hod. a byla nezávislá na dávce.

Hydrochlorothi­azid:

Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje, ale takřka všechen se vylučuje jako nezměněná léčivá látka močí. Asi 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě do 48 hodin. Renální clearance je asi 250 – 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 –15 hodin.

Kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothi­azidu

Systémová biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je při současném podání s olmesartan-medoxomilem snížena o cca 20 %, ale toto mírné snížení není klinicky významné. Kinetika olmesartanu není současným podáním hydrochlorothiazidu ovlivněna.

Starší pacienti (65 let a starší pacienti):

U starších pacientů (65–75 let) trpících hypertenzí byla AUC olmesartanu v ustáleném stavu ve srovnání s mladšími věkovými skupinami zvýšena o cca 35 % a u velmi starých pacientů (> 75 let) o cca 44 % (viz bod 4.2).

Na základě omezených dat se předpokládá, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je u zdravých i hypertenzních starších jedinců v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky snížena.

Porucha funkce ledvin:

U pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin byla AUC olmesartanu v ustáleném stavu ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena o 62 %, 82 % a 179 % resp. (viz bod 4.2, 4.3, 4.4).

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se používání olmesartan-medoxomilu nedoporučuje.

Biologický poločas hydrochlorothiazidu je u pacientů s poruchou funkce ledvin prodloužen.

Porucha funkce jater:

Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu při mírné a středně závažné poruše funkce jater o 6 % a o 65 % vyšší než u odpovídajících zdravých jedinců. Nevázaná frakce olmesartanu 2 hodiny po podání byla u zdravých jedinců, u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater 0,26 %, 0,34 % a 0,41 %.

Po opakovaném podávání byla u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater průměrná AUC olmesartanu opět zhruba o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu byly u pacientů s poruchou funkce jater a u zdravých osob podobné.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně; maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyl olmesartan-medoxomil hodnocen (viz bod 4.2, 4.3, 4.4).

Farmakokinetiku hydrochlorothiazidu porucha funkce jater nijak významně neovlivňuje.

Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin:

Současné užívání 40 mg olmesartan-medoxomilu a 3750 mg kolesevelam-hydrochloridu zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan-medoxomil podán 4 hodiny před užitím kolesevelam-hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 50 – 52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam-hydrochloridem nebo 4 hodiny před kolesevelam-hydrochloridem (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxický potenciál kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid byl hodnocen u potkanů a psů ve studiích chronické toxicity po perorálním podávání léku trvajícím až 6 měsíců.

Stejně jako u každé jednotlivé látky a jiných léků této skupiny, hlavním cílovým orgánem toxikologického působení kombinace byly ledviny. Kombinace olmesartan-

medoxomil/hydrochlo­rothiazid navodila funkční změny ledvin (vzestup dusíku močoviny a kreatininu v séru). Vysoké dávky způsobily degeneraci tubulů a regeneraci v ledvinách potkanů a psů, pravděpodobně cestou změn v hemodynamice ledvin (snížená perfúze ledvin jako důsledek hypotenze s tubulární hypoxií a degenerace tubulárních buněk). Kromě toho kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlo­rothiazid způsobila pokles erytrocytárních parametrů (počet erytrocytů, hemoglobin a hematokrit) a pokles váhy srdce u potkanů.

Tyto účinky byly pozorovány také u jiných antagonistů AT1 receptorů a i u ACE inhibitorů. Zdá se, že jsou indukovány farmakologickým působením vysokých dávek olmesartan-medoxomilu a nejsou relevantní při podávání doporučených terapeutických dávek lidem.

Studie genotoxicity kombinace olmesartan-medoxomil a hydrochlorothiazid i jednotlivých složek neprokázaly známky klinicky významné genotoxické aktivity.

Karcinogenní potenciál kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu nebyl studován, jelikož nejsou důkazy o významném karcinogenním působení obou jednotlivých složek za podmínek klinického použití.

Ve studiích provedených na myších a potkanech nebyla prokázána teratogenita kombinace olmesartan-medoxomilu/hy­drochlorothia­zidu. Jak se předpokládalo u této skupiny léčiv, fetální toxicita byla pozorována u potkanů, což bylo zjevné z významného poklesu tělesné hmotnosti plodů, pokud byly vystavené působení kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu během gestace (viz body 4.3, 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Magnesium-stearát

Částečně substituovaná hyprolosa

Potahová vrstva

Oxid titaničitý

Mastek

Polyvinylalkohol

Makrogol 3000

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

3 roky.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Blistry (OPA/Al/PVC fólie, Al fólie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Olimesta Combi 40 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/649/15-C

Olimesta Combi 40 mg/25 mg potahované tablety: 58/650/15-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 6. 2017

Další informace o léčivu OLIMESTA COMBI

Jak se OLIMESTA COMBI podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz