NOLDOXEN - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noldoxen 10 mg/5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Noldoxen 20 mg/10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Noldoxen 40 mg/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tablety s prodlouženým uvolňováním 10 mg/5 mg:

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 10 mg, což je ekvivalent oxycodonum 9 mg, a naloxoni hydrochloridum 5 mg ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 5,45 mg, což je ekvivalent naloxonum 4,5 mg.

Tablety s prodlouženým uvolňováním 20 mg/10 mg:

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 20 mg, což je ekvivalent oxycodonum 18 mg, a naloxoni hydrochloridum 10 mg ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum10,9 mg, což je ekvivalent naloxonum 9 mg.

Tablety s prodlouženým uvolňováním 40 mg/20 mg:

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 40 mg, což je ekvivalent oxycodonum 36 mg, a naloxoni hydrochloridum 20 mg ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 21,8 mg, což je ekvivalent naloxonum 18 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním 10 mg/5 mg obsahuje 66,45 mg laktosy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA 

Tablety s prodlouženým uvolňováním 10 mg/5 mg:

Bílé, oválné, mírně bikonvexní, potahované tablety s prodlouženým uvolňováním s vyraženým „10“ na jedné straně tablety (rozměry: 9,5 mm x 4,5 mm).

Tablety s prodlouženým uvolňováním 40 mg/20 mg:

Hnědožluté, mírně bikonvexní, potahované tablety s prodlouženým uvolňováním ve tvaru tobolky s vyraženým „40“ na jedné straně tablety (rozměry: 14,0 mm x 6,0 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik.

Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby přinášel úlevu od některých nežádoucích účinků oxykodonu.

Přípravek Noldoxen je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Analgesie

Analgetický účinek přípravku Noldoxen je ekvivalentní účinku přípravků s oxykodon-hydrochloridem s prodlouženým uvolňováním.

Dávkování má být upraveno podle intenzity bolesti a citlivosti každého jednotlivého pacienta. Nebude-li předepsáno jinak, má se přípravek Noldoxen podávat následovně:

Dospělí

Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali (opioid-naivní) činí 10 mg/5 mg oxykodon-hydrochloridu/na­loxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech.

Nižší síly jsou k dispozici k usnadnění titrace dávky při zahájení léčby opioidy a pro individuální úpravy dávky.

U pacientů, kteří již dostávají opioidy, může být léčba zahájena vyššími dávkami přípravku Noldoxen, a to v závislosti na jejich předchozích zkušenostech s opioidy.

Maximální denní dávka přípravku Noldoxen je 160 mg oxykodon-hydrochloridu a 80 mg naloxon-hydrochloridu. Maximální denní dávka je vyhrazena pro pacienty, kterým již byla nastavena stabilní denní dávka přípravku Noldoxen a kteří potřebují zvýšit dávku. Pokud je zvýšení dávky zvažováno, má být věnována zvláštní pozornost pacientům s poruchou funkce ledvin a pacientům s mírnou poruchou funkce jater. U pacientů vyžadujících vyšší dávky přípravku Noldoxen je třeba zvážit podávání dodatečného oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním ve stejných časových intervalech, přičemž je třeba vzít v úvahu maximální denní dávku 400 mg oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním. V případě dodatečného dávkování oxykodon-hydrochloridu může dojít k narušení prospěšného účinku naloxon-hydrochloridu na funkci střev.

Po úplném ukončení léčby přípravkem Noldoxen s následným přechodem na jiný opioid lze očekávat zhoršení funkce střev.

Někteří pacienti, kteří užívají přípravek Noldoxen podle pravidelného časového rozvrhu, vyžadují analgetika s okamžitým uvolňováním jako záchrannou medikaci při průlomové bolesti. Přípravek Noldoxen je přípravek s prodlouženým uvolňováním, proto není určen k léčbě průlomové bolesti. Při léčbě průlomové bolesti by se jedna dávka záchranné medikace měla přibližně rovnat jedné šestině ekvivalentní denní dávky oxykodon-hydrochloridu. Potřeba více než dvou dávek záchranné medikace denně je obvykle signálem, že dávku přípravku Noldoxen je třeba zvýšit. Toto zvýšení je třeba provádět postupně, každý den nebo každý druhý den, dvakrát denně. Cílem je stanovit specifickou dávku podávanou pacientovi dvakrát denně, která si zachová přiměřený analgetický účinek a při níž bude potřeba pomocné medikace minimální po celou dobu léčby bolesti.

Přípravek Noldoxen se užívá ve stanovené dávce dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Pro většinu pacientů je vhodné symetrické podávání léku (ve stejných dávkách ráno a večer) podle pevného časového rozvrhu (každých 12 hodin), ale u některých pacientů může být v závislosti na individuální bolesti vhodné asymetrické dávkování uzpůsobené jejich modelu bolesti. Obecně platí, že by měla být zvolena nejnižší účinná analgetická dávka.

Při léčbě nemaligní bolesti obvykle postačí denní dávky do 40 mg oxykodon-hydrochloridu/20 mg naloxon-hydrochloridu, ale mohou být nutné i vyšší dávky.

Pro dávky nerealizovatelné s touto sílou léčivého přípravku jsou k dispozici jiné síly.

Délka užívání

Přípravek Noldoxen se nemá podávat po dobu delší, než je absolutně nezbytné. Je-li nutná dlouhodobá léčba s ohledem na povahu a závažnost nemoci, je vyžadováno důsledné a pravidelné sledování, zda a do jaké míry je další léčba nezbytná.

Pokud již pacient nepotřebuje léčbu opioidy, doporučuje se dávku postupně snižovat (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Stejně jako u mladších dospělých se má dávkování upravit podle intenzity bolesti a citlivosti jednotlivých pacientů.

Pacienti s poruchou funkce _ jater

Klinická studie prokázala, že plasmatické koncentrace oxykodonu a naloxonu se zvyšují u pacientů s poruchou funkce jater. Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než v případě oxykodonu (viz bod 5.2). Klinický význam relativně vysoké dávky naloxonu u pacientů s poruchou funkce jater není jasný. Je nutná opatrnost při podávání přípravku Noldoxen pacientům s mírnou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). U pacientů se střední a těžkou poruchou funkce jater je přípravek Noldoxen kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou _funkce ledvin

Klinická studie prokázala, že plasmatické koncentrace oxykodonu a naloxonu se zvyšují u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než v případě oxykodonu. Klinický význam relativně vysoké dávky naloxonu u pacientů s poruchou funkce ledvin není jasný. Je nutná opatrnost při podávání přípravku Noldoxen pacientům s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Noldoxen u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Noldoxen se užívá ve stanovených dávkách dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu.

Tablety s prodlouženým uvolňováním je možné užívat s jídlem nebo bez jídla a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety přípravku Noldoxen se musí polykat vcelku, nerozdělené, nerozlomené, nerozkousané a nerozdrcené.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Jakákoli situace, kde jsou kontraindikovány opioidy,

• – Závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií,

• – Závažná chronická obstrukční plicní nemoc,

• – Cor pulmonale,

• – Závažné bronchiální astma,

• – Paralytický ileus nevyvolaný opioidy,

• – Mírná až závažná porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hlavním rizikem nadměrné dávky opioidů je respirační deprese.

Opatrnost je nutná při podávání přípravku Noldoxen starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem způsobeným opioidy, pacientům se závažně zhoršenou funkcí plic, pacientům se spánkovou apnoí, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou chorobou (nedostatečnost kůry nadledvin), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, delirium tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy (vzhledem k riziku zvýšení intrakraniálního tlaku), epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím nebo pacientům, kteří užívají inhibitory MAO.

Zvýšená opatrnost je nutná také při podávání přípravku Noldoxen pacientům s mírnou poruchou funkce jater nebo ledvin. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je obzvlášť nutné pečlivé lékařské sledování.

Výskyt průjmu může být považován za možný důsledek působení naloxonu.

U pacientů léčených dlouhodobě opioidy ve vyšších dávkách může přechod na přípravek Noldoxen zpočátku vyvolat abstinenční příznaky. Takoví pacienti vyžadují zvýšenou pozornost.

Přípravek Noldoxen není vhodný k léčbě abstinenčních příznaků.

Během dlouhodobého podávání se může u pacienta vyvinout tolerance na lék a pacient tak bude vyžadovat vyšší dávky, aby bylo možné udržet požadovaný účinek. Dlouhodobé podávání přípravku Noldoxen může vést k fyzické závislosti. Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při okamžitém přerušení terapie. Pokud již léčba přípravkem Noldoxen není nutná, je žádoucí snižovat denní dávku postupně, aby se předešlo abstinenčním příznakům (viz bod 4.2).

Existuje možnost vzniku psychické závislosti (adikce) na opioidních analgetikách, včetně přípravku Noldoxen. Přípravek Noldoxen se má používat zvlášť opatrně u pacientů dříve závislých na alkoholu a drogách. Samotný oxykodon má podobný profil zneužívání jako jiné silné agonistické opioidy.

Aby se nezhoršilo prodloužené uvolňování, musí se tablety s prodlouženým uvolňováním užívat vcelku a nesmí se dělit, lámat, kousat ani drtit. Dělení, rozlámání, rozkousání nebo rozdrcení tablet s prodlouženým uvolňováním pro usnadnění spolknutí vede k rychlejšímu uvolnění léčivých látek a k absorpci možné letální dávky oxykodonu (viz bod 4.9).

Pacienti, u kterých se vyskytla somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení vozidel nebo obsluhy strojů. Dále je nutno zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením v kombinaci s přípravkem Noldoxen (viz body 4.5 a 4.7).

Souběžné požívání alkoholu a přípravku Noldoxen může zvýšit nežádoucí účinky přípravku Noldoxen. Je třeba se vyvarovat jejich souběžného požívání.

Neprováděly se studie bezpečnosti a účinnosti přípravku Noldoxen u dětí a dospívajících do 18 let. Proto se použití tohoto přípravku u dětí a dospívajících do 18 let nedoporučuje.

Neexistují klinické zkušenosti u pacientů s karcinomy ve spojení s peritoneální karcinomatózou nebo sub-okluzivním syndromem v pokročilém stádiu karcinomu trávicího traktu nebo pánve. Proto se používání přípravku Noldoxen u této populace nedoporučuje.

Přípravek Noldoxen se nedoporučuje pro předoperační použití ani pro pooperační použití prvních 12–24 hodin. Podle typu a rozsahu chirurgického zákroku, podle zvolené anestesie, další medikace a individuálního stavu pacienta závisí přesné načasování pro zahájení pooperačního léčení pomocí přípravku Noldoxen na pečlivém posouzení rizik a prospěchu u každého jednotlivého pacienta.

Jakémukoliv zneužití přípravku Noldoxen drogově závislými osobami má být zabráněno. Jsou-li tyto tablety zneužity parenterálně, intranasálně nebo perorálně osobami závislými na agonistech opioidních receptorů, jako je heroin, morfin nebo methadon, potom se očekává, že přípravek Noldoxen vyvolá výrazné abstinenční příznaky – kvůli charakteristice naloxonu jako antagonisty opioidních receptorů -nebo zintenzivní již existující abstinenční příznaky (viz bod 4.9).

Přípravek Noldoxen obsahuje dvojitou polymerovou matrici, určenou výhradně pro perorální podávání. Lze očekávat, že parenterální injekce složek tablet s prodlouženým uvolňováním (zejména mastku) budou mít za následek nekrózu místní tkáně a plicní granulomy nebo mohou vést k jiným závažným a případně letálním nežádoucím účinkům.

Prázdnou matrici tablet s prodlouženým uvolňováním je možné vidět ve stolici.

Používání přípravku Noldoxen se může projevit pozitivními výsledky při dopingových kontrolách. Používání přípravku Noldoxen jako dopingu může způsobit zdravotní rizika.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozenou nedostatečností laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by přípravek Noldoxen neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mají tlumivý účinek na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou zvyšovat tlumivý účinek přípravku Noldoxen na CNS (např. respirační deprese).

Alkohol může zesilovat farmakodynamické účinky přípravku Noldoxen; je třeba se vyvarovat jejich souběžného požívání.

Klinicky relevantní změny v mezinárodním normalizovaném poměru (INR nebo Quick-value) v obou směrech byly pozorovány u jednotlivců, pokud se společně aplikoval oxykodon a kumarinové antikoagulanty.

Oxykodon je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a částečně přes CYP2D6 (viz bod 5.2). Aktivita těchto metabolických cest může být inhibována nebo indukována současným podáváním různých léčiv nebo doplňků. Může být proto nutné upravit dávky přípravku Noldoxen.

Inhibitory CYP3A4, jako jsou makrolidová antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, telithromycin), azolová antimykotika (např. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibitory proteáz (např. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidin a grapefruitová šťáva, mohou způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrací oxykodonu v plazmě. Snížení dávek přípravku Noldoxen a následná úprava titrace může být nezbytná.

Induktory CYP3A4, jako jsou rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná, mohou indukovat metabolismus oxykodonu a způsobit zvýšení clearance léčiva, což má za následek snížení koncentrací oxykodonu v plazmě. Doporučuje se zvýšená opatrnost a může být nutná další titrace, aby bylo dosaženo odpovídající úrovně tlumení symptomů.

Teoreticky mohou léčivé přípravky, které inhibují aktivitu CYP2D6, jako jsou paroxetin, fluoxetin a chinidin, způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrace oxykodonu v plazmě. Souběžné podávání s CYP2D6 inhibitory mělo zanedbatelný vliv na eliminaci oxykodonu a také nemělo vliv na farmakodynamické účinky oxykodonu.

In vitro studie metabolismu ukazují, že nelze očekávat žádné klinicky významné interakce mezi oxykodonem a naloxonem.

Pravděpodobnost klinicky relevantních interakcí mezi paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou nebo naltrexonem a kombinací oxykodonu a naloxonu je v případě terapeutických koncentrací minimální.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné údaje o užívání přípravku Noldoxen těhotnými ženami a při porodu. Omezené údaje o užívání oxykodonu v těhotenství u člověka nepřinášejí důkaz o zvýšení rizika vrozených vad. O užívání naloxonu v těhotenství jsou k dispozici nedostatečná klinická data. Nicméně systémová expozice žen naloxonu po užívání přípravku Noldoxen je poměrně nízká (viz bod 5.2). Oxykodon i naloxon přecházejí do placenty. Studie kombinace oxykodonu a naloxonu na zvířatech nebyla provedena (viz bod 5.3). Studie oxykodonu nebo naloxonu podávaných samostatně zvířatům neprokázaly teratogenní ani embryotoxické účinky.

Dlouhodobé podávání oxykodonu v těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence. Pokud se podává při porodu, může oxykodon způsobit u novorozence respirační depresi. Přípravek Noldoxen se má užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky pro nenarozené dítě nebo novorozence.

Kojení

Oxykodon přechází do mateřského mléka. Byl naměřen poměr koncentrace mezi mlékem a plazmou 3,4:1, proto jsou možné účinky oxykodonu na kojence. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka. Nicméně po užití přípravku Noldoxen jsou systémové hladiny naloxonu velmi nízké (viz bod 5.2). Riziko pro kojence však nelze vyloučit, především po užití více dávek přípravku Noldoxen kojící matkou. Kojení má být přerušeno během léčby přípravkem Noldoxen.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádná data týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Noldoxen má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. To platí zejména na počátku léčby přípravkem Noldoxen, po zvýšení dávky nebo rotaci anebo v případě, že se přípravek Noldoxen kombinuje s jinými CNS depresanty. Pacienti, u nichž je konkrétní dávka stabilizována, nemusí být nutně omezováni. Proto se pacienti mají poradit se svým lékařem, zda mohou řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení přípravkem Noldoxen, u nichž se vyskytla somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být informováni, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo ostatní riziku vážného úrazu nebo smrti (např. při obsluze strojů), dokud tyto opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedené frekvence jsou podkladem pro posouzení nežádoucích účinků:

• – Velmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Velmi vzácné (< 1/10 000)

• – Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

U každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky při léčbě bolesti

• ¹ zvláště u pacientů s epilepsií nebo s predispozicí ke křečím

• ² zvláště u pacientů s ischemickou chorobou srdeční v anamnéze

U léčivé látky oxykodon-hydrochloridu jsou známy další nežádoucí účinky:

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem může oxykodon-hydrochlorid způsobit respirační depresi, miózu, bronchiální spasmy a spasmy hladkého svalstva a může potlačit kašlací reflex.

Nežádoucí účinky při léčbě v jiné indikaci

Níže uvedený přehled zahrnuje nežádoucí účinky pozorované u oxykodonu/na­loxonu ve 12týdenní, randomizované, placebem kontrolované klinické studii zahrnující celkem 150 pacientů užívajících oxykodon/naloxon a 154 pacientů užívajících placebo s denními dávkami mezi 10 mg/5 mg a 80 mg/40 mg oxykodon-hydrochloridu/na­loxon-hydrochloridu. Nežádoucí účinky spojené s oxykodonem/na­loxonem pozorované při léčbě bolesti, které nebyly pozorovány ve studii v jiné indikaci, byly přidány s frekvencí „není známo“.

• ¹ zvláště u pacientů s epilepsií nebo s predispozicí ke křečím

• ² zvláště u pacientů s anamnézou koronární nemoci

• ³ zvýšení alaninaminotran­sferázy, zvýšení gama-glutamyltransferázy

4.9 Předávkování

Symptomy

Podle anamnézy pacienta se předávkování přípravkem Noldoxen může projevit symptomy, které jsou způsobeny buď oxykodonem (agonista opioidních receptorů) nebo naloxonem (antagonista opioidních receptorů). Symptomy předávkování oxykodonem zahrnují miózu, respirační depresi, somnolenci přecházející do stuporu, ochablost kosterního svalstva, bradykardii a hypotenzi. V závažnějších případech se může vyskytnout kóma, nekardiogenní plicní edém a oběhové selhání, které mohou mít fatální následky.

Symptomy předávkování samotným naloxonem jsou nepravděpodobné.

Léčba

Abstinenční příznaky z předávkování naloxonem je třeba léčit symptomaticky v dobře kontrolovaném prostředí.

Klinické symptomy naznačující předávkování oxykodonem lze léčit podáním opioidních antagonistů (např. 0,4–2 mg naloxon-hydrochloridu intravenózně). Podání je třeba opakovat ve dvou až tříminutových intervalech dle klinické potřeby. Také je možné aplikovat infuzi 2 mg naloxon-hydrochloridu v 500 ml 0,9% chloridu sodného nebo 5% dextrózy (0,004 mg/ml naloxonu). Infuzi je třeba podat v poměru k dříve podaným dávkám bolusu a podle reakce pacienta.

Je třeba zvážit výplach žaludku.

V případě potřeby lze použít podpůrné prostředky (umělé dýchání, kyslík, vazopresory a infuze tekutin) pro zvládnutí oběhového šoku při předávkování. Při srdeční zástavě nebo arytmii je třeba provést srdeční masáž nebo defibrilaci. V případě potřeby je nutno provést umělé dýchání. Je třeba zachovat metabolismus tekutin a elektrolytů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidní analgetika (anodyna), přírodní opiové alkaloidy ATC kód: N02AA55.

Mechanismus účinku

Oxykodon a naloxon mají afinitu pro kappa, mí a delta receptory opiátů v mozku, páteři a v periferních orgánech (např. střevo). Oxykodon působí jako agonista opioidního receptoru na těchto receptorech a váže se na endogenní opioidní receptory v CNS. Naloxon je naopak čistý antagonista, působící na všechny typy opioidních receptorů.

Farmakodynamické účinky

Vzhledem k výraznému first-pass metabolismu je biologická dostupnost naloxonu po perorálním podání < 3%, a proto je klinicky relevantní systémový účinek nepravděpodobný. V důsledku lokálního kompetitivního antagonismu opioidním receptorem zprostředkovaného oxykodonového účinku naloxonu ve střevu snižuje naloxon poruchy funkce vyprazdňování, které jsou typické pro léčení opioidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Opioidy mohou ovlivnit hypotalamo-hypofyzárně-adrenální nebo gonadální osy. Ke sledovaným změnám patří zvýšení prolaktinu v séru a snížená hladina kortisolu a testosteronu v plazmě. Klinické příznaky se mohou vyskytnout jako důsledek těchto hormonálních změn.

Preklinické studie předkládají různé účinky přírodních opioidů na složky imunitního systému. Klinický význam těchto nálezů není znám. Není známo, zda oxykodon, polosyntetický opioid, má podobné účinky na imunitní systém, jako opioidy přírodní.

Analgesie

Dvanáctitýdenní paralelní skupinová dvojitě slepá studie provedená u 322 pacientů trpících zácpou způsobenou opioidy ukázala, že pacienti léčení kombinací oxykodon-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu měli v posledním týdnu léčby průměrně o jednu spontánní stolici (bez laxativ) více ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v užívání podobných dávek tablet oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním (p<0,0001). Užívání laxativ v prvních čtyřech týdnech bylo ve skupině léčené oxykodonem a naloxonem významně nižší než ve skupině léčené pouze oxykodonem (31 % oproti 55 %, p<0,0001). Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii provedené na 265 pacientech bez karcinomu, kteří užívali denní dávky oxykodon-hydrochloridu/na­loxon-hydrochloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg, ve srovnání s pacienty léčenými pouze oxykodon-hydrochloridem ve stejných dávkách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oxykodon-hydrochlorid

Absorpce

Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87 %.

Distribuce

Po absorpci je oxykodon rozváděn po celém těle. Přibližně 45 % je vázáno na plasmatické bílkoviny. Oxykodon rovněž prochází placentou a může být nalezen v mateřském mléce.

Biotransformace

Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé glukuronidové konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému cytochromu P450. Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění farmakodynamiky oxykodonu. Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek je nevýznamný.

Eliminace

Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí a stolicí.

Absorpce

Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost < 3%.

Distribuce

Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka.

Biotransformace a eliminace

Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Doba účinku závisí na dávce a cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je metabolizován v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6p-naloxol a jeho glukuronidy.

Farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické vztahy

Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z přípravku Noldoxen jsou ekvivalentní vlastnostem tablet oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním, podávanými společně s tabletami naloxon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním.

Vzájemná zaměnitelnost všech sil přípravku Noldoxen byla prokázána.

Po perorálním podání přípravku Noldoxen v maximální dávce zdravým subjektům jsou koncentrace naloxonu v plazmě tak nízké, že není možné provést farmakokinetickou analýzu. Je ovšem možné provést farmakokinetickou analýzu naloxon-3-glukuronidu jako markeru surogátu, protože jeho koncentrace v plazmě je dostatečně vysoká pro změření.

Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v plazmě (C max ) přibližně o 16 % a 30 % vyšší ve srovnání s podáním nalačno. To bylo hodnoceno jako klinicky irelevantní, a proto je možné užívat přípravek Noldoxen, tablety s prodlouženým uvolňováním, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

In vitro studie metabolismu léku ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s přípravkem Noldoxen je nepravděpodobný.

Oxykodon

U starších pacientů se hodnota AUC oxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 118 % (90% CI: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila průměrně na 114 % (90% CI: 102, 127). Hodnota Cmin oxykodonu se zvýšila průměrně na 128 % (90% CI: 107, 152).

Naloxon

U starších pacientů se hodnota AUC naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 182 % (90% CI: 123, 270). Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila průměrně na 173 % (90% CI: 107, 280). Hodnota Cmin naloxonu se zvýšila průměrně na 317 % (90% CI: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid

U starších pacientů se hodnota AUC naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 128 % (90% CI: 113, 147). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 127 % (90% CI: 112, 144). Hodnota Cmin naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125 % (90% CI: 105, 148).

Oxykodon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila průměrně na 143 % (90% CI: 111, 184), 319 % (90% CI: 248, 411) a 310 % (90% CI: 241, 398) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 120 % (90% CI: 99, 144), 201 % (90% CI: 166, 242) a 191 % (90% CI: 158, 231) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 108 % (90% CI: 70, 146), 176 % (90% CI: 138, 215) a 183 % (90% CI: 145, 221) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCt naloxonu zvýšila průměrně na 411 % (90% CI: 152, 1112), 11 518 % (90% CI: 4 259, 31 149) a 10 666 % (90% CI: 3 944, 28 847) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 193 % (90% CI: 115, 324), 5 292 % (90% CI: 3 148, 8 896) a 5 252% (90% CI: 3 124, 8 830) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3-glukuronid

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 157 % (90% CI: 89, 279), 128% (90% CI: 72, 227) a 125 % (90% CI: 71, 222) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 141 % (90% CI: 100, 197) a 118 % (90% CI: 84, 166) u pacientů s mírným a středním poškozením jater a u pacientů se závažným poškozením jater se snížila na 98 % (90% CI: 70, 137) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s mírným poškozením jater zvýšila průměrně na 117 % (90% CI: 72, 161) a u pacientů se středním a závažným poškozením jater se snížila na 77 % (90% CI: 32, 121) a 94 % (90% CI: 49, 139) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Oxykodon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila průměrně na 153 % (90% CI: 130, 182), 166 % (90% CI: 140, 196) a 224 % (90% CI: 190, 266) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 110 % (90% CI: 94, 129), 135 % (90% CI: 115, 159) a 167 % (90% CI: 142, 196) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 149 %, 123 % a 142 % ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCt naloxonu zvýšila průměrně na 2 850 % (90% CI: 369, 22 042), 3 910 % (90% CI: 506, 30 243) a 7 612% (90% CI: 984, 58 871) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 1 076% (90% CI: 154, 7 502), 858 % (90% CI: 123, 5 981) a 1 675 % (90% CI: 240, 11 676) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt. Poměry mohly být ovlivněny nemožností plně charakterizovat profily plazmy s naloxonem u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 220 % (90% CI: 148, 327), 370 % (90% CI: 249, 550) a 525 % (90% CI: 354, 781) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 148 % (90% CI: 110, 197), 202 % (90% CI: 151, 271) a 239 % (90% CI: 179, 320) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U hodnoty t1/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně mezi pacienty s poškozením ledvin a zdravými jedinci.

Aby se zabránilo narušení vlastnosti prodlouženého uvolňování tablet, nesmí se přípravek Noldoxen drtit, lámat na kousky ani kousat, protože to vede k rychlejšímu uvolňování léčivých látek. Kromě toho má naloxon pomalé vylučování, je-li podán intranasálně. Obě tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Noldoxen nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů závislých na oxykodonu vedlo intravenózní podání oxykodon-hydrochloridu/na­loxonu- hydrochloridu v poměru 2:1 k abstinenčním příznakům.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejsou k dispozici žádné údaje ze studií reprodukční toxicity pro kombinaci oxykodonu a naloxonu.

Studie provedené pro jednotlivé složky na samicích i samcích potkanů ukázaly, že oxykodon v dávkách do 8 mg/kg živé hmotnosti nemá vliv na plodnost a raný vývoj embrya a nezpůsobil malformace u potkanů v dávkách do 8 mg/kg a u králíků v dávkách 125 mg/kg živé hmotnosti. Ale u králíků bylo při statistickém hodnocení jednotlivých plodů pozorováno zvýšení vývojových změn v souvislosti s dávkou (zvýšený výskyt 27 obratlů před kostí křížovou, nadbytečné páry žeber). Při statistickém hodnocení těchto parametrů pomocí vrhů se zvýšil pouze výskyt 27 obratlů před kostí křížovou a pouze ve skupině, které byla podávána dávka 125 mg/kg, což je dávka, která vyvolala silné farmakotoxické účinky u březích zvířat. Studie prenatálního a postnatálního vývoje potkanů F1 ukázala, že tělesná hmotnost potkanů, kterým byla podávána denní dávka 6 mg/kg, byla nižší ve srovnání s tělesnou hmotností kontrolní skupiny při dávkách snižujících hmotnost matky a příjem potravy (NOAEL 2 mg/kg ž.hm.). Nebyl pozorován účinek na fyzické, reflexologické a smyslové vývojové parametry ani na indexy chování a reprodukce. Standardní studie perorální reprodukční toxicity naloxonu ukazují, že vysoké perorální dávky naloxonu nebyly teratogenní ani embryo/fetotoxické a nemají nepříznivý vliv na perinatální a postnatální vývoj. Naloxon ve velmi vysokých dávkách (800 mg/kg/den), které vyvolaly významnou toxicitu u samic potkanů (např. snížení tělesné hmotnosti, křeče), způsobil zvýšenou úmrtnost mláďat v období ihned po porodu. Ale u živých mláďat nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj nebo chování.

Dlouhodobé studie karcinogenity kombinace oxykodon/naloxon ani samostatného přípravku oxykodonu se neprováděly. U naloxonu se prováděla 24měsíční studie perorální karcinogenity na potkanech při dávkování až do 100 mg/kg/den. Výsledky ukazují, že naloxon není za těchto podmínek karcinogenní.

Oxykodon a naloxon jako samostatné přípravky vykazují klastogenní potenciál v případě in vitro studií. Žádné podobné účinky ovšem nebyly zjištěny za podmínek in vivo, a to ani při toxických dávkách. Výsledky naznačují, že mutagenní riziko přípravku Noldoxen je u lidí v případě terapeutických koncentrací považováno za nepravděpodobné a je to možné stanovit s odpovídající jistotou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Hyprolosa

Ethylcelulosa

Glyceroldistearát

Monohydrát laktosy

Mastek (E553b)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek (E553b)

Červený oxid železitý (E172) – pouze v tabletách 20 mg/10 mg

Žlutý oxid železitý (E172) – pouze v tabletách 40 mg/20 mg

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety s prodlouženým uvolňováním 10 mg/5 mg:

Dětský bezpečnostní blistr (bílý PVC/PVDC – papír/Al fólie): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 nebo 112 tablet s prodlouženým uvolňováním, v krabičce.

Perforovaný jednodávkový dětský bezpečnostní odlupovatelný blistr (bílý PVC/PVDC -PET/Al fólie): 10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100×1 nebo 112×1 tablet s prodlouženým uvolňováním, v krabičce.

Tablety s prodlouženým uvolňováním 20 mg/10 mg:

Dětský bezpečnostní blistr (bílý PVC/PVDC – papír/Al fólie): 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 nebo 112 tablet s prodlouženým uvolňováním, v krabičce.

Perforovaný jednodávkový dětský bezpečnostní odlupovatelný blistr (bílý PVC/PVDC -PET/Al fólie): 10×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100×1 nebo 112×1 tablet s prodlouženým uvolňováním, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Noldoxen 10 mg/5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/687/16-C

Noldoxen 20 mg/10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/688/16-C

Noldoxen 40 mg/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/689/16-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 9. 2018

Další informace o léčivu NOLDOXEN

Jak se NOLDOXEN podává: perorální podání - tableta s prodlouženým uvolňováním
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz