1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mirena 52 mg intrauterinní inzert

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jeden intrauterinní inzert obsahuje levonorgestrelum 52 mg.

Počáteční rychlost uvolňování je 20 gg/24 hodin

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Intrauterinní inzert

Levonorgestrelový intrauterinní inzert je tvořen z bílého až téměř bílého jádra krytého neprůhlednou membránou, umístěného na vertikální části tělíska ve tvaru T. Bílé tělísko ve tvaru T má na jednom konci smyčku, na druhém konci dvě horizontální raménka. Ke smyčce jsou připojena hnědá vlákna pro vyjmutí. T-tělo přípravku Mirena obsahuje síran barnatý, který umožňuje jeho viditelnost při rentgenovém vyšetření. Vertikální část intrauterinního systému je umístěna v zaváděcí trubičce na konci zavaděče. Systém a zavaděč neobsahují viditelné nečistoty.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kontracepce

Idiopatická menoragie

Ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny.

4.2 Dávkování a způsob podání

4.2.2.1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mirena 52 mg intrauterinní inzert

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jeden intrauterinní inzert obsahuje levonorgestrelum 52 mg.

Počáteční rychlost uvolňování je 20 gg/24 hodin

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Intrauterinní inzert

Levonorgestrelový intrauterinní inzert je tvořen z bílého až téměř bílého jádra krytého neprůhlednou membránou, umístěného na vertikální části tělíska ve tvaru T. Bílé tělísko ve tvaru T má na jednom konci smyčku, na druhém konci dvě horizontální raménka. Ke smyčce jsou připojena hnědá vlákna pro vyjmutí. T-tělo přípravku Mirena obsahuje síran barnatý, který umožňuje jeho viditelnost při rentgenovém vyšetření. Vertikální část intrauterinního systému je umístěna v zaváděcí trubičce na konci zavaděče. Systém a zavaděč neobsahují viditelné nečistoty.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kontracepce

Idiopatická menoragie

Ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Mirena zavedená do děložní dutiny (viz 6.6) je účinná po dobu 5 let.

Počáteční rychlost uvolňování levonorgestrelu po zavedení je přibližně 20 gg/24 hodin a po 1 roce klesne přibližně na 18 p.g/24 hodin a po pěti letech na 10 gg/24 hodin. Průměrná rychlost uvolňování v průběhu pěti let je 15 gg/24 hodin.

U žen, které užívají hormonální substituční terapii, může být Mirena kombinována s perorálními nebo transdermálními estrogenovými přípravky bez progestagenů.

Pokud je Mirena zavedena přesně podle Pokynů pro zavedení, pohybuje se její selhání okolo 0,2 % za 1 rok a kumulativní četnost selhání je přibližně 0,7 % za 5 let.

U fertilních žen se má Mirena zavést do děložní dutiny během prvních sedmi dnů od začátku menstruace.

Systém lze nahradit novým kdykoli během cyklu. Systém lze rovněž zavést ihned po interupci provedené v I. trimestru těhotenství.

Po porodu je nutno odložit zavedení až po kompletní involuci dělohy, vždy však až po ukončení šestinedělí. Jestliže dochází k involuci dělohy pomaleji, je nutno zvážit odložení zavedení až na 12. týden po porodu.

V případě obtížného zavádění a/nebo neobvyklé bolesti či krvácení během nebo následně po zavedení, má být zvážena možnost perforace a mají být přijaty vhodné kroky jako je fyzikální vyšetření a ultrazvuk. K vyloučení částečné perforace nemusí být samotné fyzikální vyšetření (včetně kontroly vláken) dostačující.

Při použití v indikaci ochrany endometria během substituční terapie estrogeny, může být Mirena u nemenstruujících žen zavedena kdykoliv, jinak během posledních dnů menstruačního krvácení nebo krvácení z odnětí.

Důrazně se doporučuje, aby přípravek Mirena aplikoval pouze lékař, který má již zkušenosti s jejím zaváděním a/nebo lékař v této oblasti dostatečně proškolený.

Mirena se odstraňuje jemným tahem za vlákna pomocí kleští. Nejsou-li vlákna viditelná a systém je v děloze, pak jej lze vyjmout pomocí úzkého peánu, což si může vyžádat dilataci děložního hrdla nebo jiný chirurgický zásah.

Systém se musí odstranit po 5 letech. Pokud si pacientka přeje i nadále tuto metodu kontracepce používat, lze současně zavést nový systém.

Pokud si pacientka nepřeje otěhotnět, vyjmutí systému by mělo být provedeno u fertilních žen do 7 dnů od začátku menstruace, pokud má žena pravidelnou menstruaci. Jestliže se systém odstraní v jiné části cyklu nebo má žena nepravidelnou menstruaci a dotyčná žena měla během předcházejícího týdne pohlavní styk, potom vzniká možnost otěhotnění. Pro zajištění kontinuální antikoncepce má být okamžitě zaveden nový systém nebo má být zahájena alternativní antikoncepční metoda.

Po vyjmutí Mireny je třeba zkontrolovat, zda je celý systém intaktní. Při obtížném vyjmutí bylo ojediněle pozorováno, že váleček obsahující hormon sklouzne přes horizontální raménka tělíska, která jsou takto ukrytá uvnitř válečku. Pokud je ověřeno, že systém je kompletní, není v této situaci třeba žádný další zásah. Hrbolky na konci ramének obvykle zabrání kompletnímu oddělení válečku od T-těla systému.

• Návod k použití přípravku a zacházení s ním

• 4.2.2 Další informace o použití u zvláštní populace

4.2.2.1

Nejsou žádné relevantní indikace pro použití přípravku Mirena před nástupem menstruace.

4.2.2.2 Starší osoby

Použití přípravku Mirena u žen starších než 65 let nebylo studováno.

4.2.2.3 Pacientky s poruchou funkce jater

Mirena je u žen s akutním jaterním onemocněním nebo s nádory jater kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindi­kace).

4.2.2.4 Pacientky s poruchou funkce ledvin

Použití přípravku Mirena nebylo u žen s poruchou funkce ledvin studováno.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství nebo předpokládané těhotenství
• Progestagen-dependentní nádory, např. karcinom prsu
• Současné nebo rekurentní infekce v oblasti pánve
• Cervicitida
• Záněty v oblasti genitálu
• Poporodní endometritida
• Infikovaný potrat během posledních 3 měsíců
• Stavy vedoucí ke zvýšené náchylnosti k infekcím
• Cervikální dysplazie
• Zhoubné bujení dělohy nebo děložního hrdla
• Diagnosticky neobjasněné abnormální děložní krvácení
• Vrozené nebo získané anomálie dělohy včetně fibroidů, pokud deformují děložní dutinu
• Akutní onemocnění jater nebo tumory jater
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mirena 52 mg intrauterinní inzert

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jeden intrauterinní inzert obsahuje levonorgestrelum 52 mg.

Počáteční rychlost uvolňování je 20 gg/24 hodin

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Intrauterinní inzert

Levonorgestrelový intrauterinní inzert je tvořen z bílého až téměř bílého jádra krytého neprůhlednou membránou, umístěného na vertikální části tělíska ve tvaru T. Bílé tělísko ve tvaru T má na jednom konci smyčku, na druhém konci dvě horizontální raménka. Ke smyčce jsou připojena hnědá vlákna pro vyjmutí. T-tělo přípravku Mirena obsahuje síran barnatý, který umožňuje jeho viditelnost při rentgenovém vyšetření. Vertikální část intrauterinního systému je umístěna v zaváděcí trubičce na konci zavaděče. Systém a zavaděč neobsahují viditelné nečistoty.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kontracepce

Idiopatická menoragie

Ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Mirena zavedená do děložní dutiny (viz 6.6) je účinná po dobu 5 let.

Počáteční rychlost uvolňování levonorgestrelu po zavedení je přibližně 20 gg/24 hodin a po 1 roce klesne přibližně na 18 p.g/24 hodin a po pěti letech na 10 gg/24 hodin. Průměrná rychlost uvolňování v průběhu pěti let je 15 gg/24 hodin.

U žen, které užívají hormonální substituční terapii, může být Mirena kombinována s perorálními nebo transdermálními estrogenovými přípravky bez progestagenů.

Pokud je Mirena zavedena přesně podle Pokynů pro zavedení, pohybuje se její selhání okolo 0,2 % za 1 rok a kumulativní četnost selhání je přibližně 0,7 % za 5 let.

U fertilních žen se má Mirena zavést do děložní dutiny během prvních sedmi dnů od začátku menstruace.

Systém lze nahradit novým kdykoli během cyklu. Systém lze rovněž zavést ihned po interupci provedené v I. trimestru těhotenství.

Po porodu je nutno odložit zavedení až po kompletní involuci dělohy, vždy však až po ukončení šestinedělí. Jestliže dochází k involuci dělohy pomaleji, je nutno zvážit odložení zavedení až na 12. týden po porodu.

V případě obtížného zavádění a/nebo neobvyklé bolesti či krvácení během nebo následně po zavedení, má být zvážena možnost perforace a mají být přijaty vhodné kroky jako je fyzikální vyšetření a ultrazvuk. K vyloučení částečné perforace nemusí být samotné fyzikální vyšetření (včetně kontroly vláken) dostačující.

Při použití v indikaci ochrany endometria během substituční terapie estrogeny, může být Mirena u nemenstruujících žen zavedena kdykoliv, jinak během posledních dnů menstruačního krvácení nebo krvácení z odnětí.

Důrazně se doporučuje, aby přípravek Mirena aplikoval pouze lékař, který má již zkušenosti s jejím zaváděním a/nebo lékař v této oblasti dostatečně proškolený.

Mirena se odstraňuje jemným tahem za vlákna pomocí kleští. Nejsou-li vlákna viditelná a systém je v děloze, pak jej lze vyjmout pomocí úzkého peánu, což si může vyžádat dilataci děložního hrdla nebo jiný chirurgický zásah.

Systém se musí odstranit po 5 letech. Pokud si pacientka přeje i nadále tuto metodu kontracepce používat, lze současně zavést nový systém.

Pokud si pacientka nepřeje otěhotnět, vyjmutí systému by mělo být provedeno u fertilních žen do 7 dnů od začátku menstruace, pokud má žena pravidelnou menstruaci. Jestliže se systém odstraní v jiné části cyklu nebo má žena nepravidelnou menstruaci a dotyčná žena měla během předcházejícího týdne pohlavní styk, potom vzniká možnost otěhotnění. Pro zajištění kontinuální antikoncepce má být okamžitě zaveden nový systém nebo má být zahájena alternativní antikoncepční metoda.

Po vyjmutí Mireny je třeba zkontrolovat, zda je celý systém intaktní. Při obtížném vyjmutí bylo ojediněle pozorováno, že váleček obsahující hormon sklouzne přes horizontální raménka tělíska, která jsou takto ukrytá uvnitř válečku. Pokud je ověřeno, že systém je kompletní, není v této situaci třeba žádný další zásah. Hrbolky na konci ramének obvykle zabrání kompletnímu oddělení válečku od T-těla systému.

• Návod k použití přípravku a zacházení s ním

• 4.2.2 Další informace o použití u zvláštní populace

4.2.2.1

Nejsou žádné relevantní indikace pro použití přípravku Mirena před nástupem menstruace.

4.2.2.2 Starší osoby

Použití přípravku Mirena u žen starších než 65 let nebylo studováno.

4.2.2.3 Pacientky s poruchou funkce jater

Mirena je u žen s akutním jaterním onemocněním nebo s nádory jater kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindi­kace).

4.2.2.4 Pacientky s poruchou funkce ledvin

Použití přípravku Mirena nebylo u žen s poruchou funkce ledvin studováno.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství nebo předpokládané těhotenství
• Progestagen-dependentní nádory, např. karcinom prsu
• Současné nebo rekurentní infekce v oblasti pánve
• Cervicitida
• Záněty v oblasti genitálu
• Poporodní endometritida
• Infikovaný potrat během posledních 3 měsíců
• Stavy vedoucí ke zvýšené náchylnosti k infekcím
• Cervikální dysplazie
• Zhoubné bujení dělohy nebo děložního hrdla
• Diagnosticky neobjasněné abnormální děložní krvácení
• Vrozené nebo získané anomálie dělohy včetně fibroidů, pokud deformují děložní dutinu
• Akutní onemocnění jater nebo tumory jater
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – migréna, fokální migrenózní záchvaty s asymetrickou ztrátou zorného pole nebo jiné symptomy tranzitorní mozkové ischemie

• – neobvykle silná bolest hlavy

• – žloutenka

• – výrazné zvýšení krevního tlaku

• – závažná arteriální onemocnění jako například cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu

• – akutní žilní tromboembolismus

• Lékařské vyšetření / sledování
• Oligomenorea/a­menorea
• Infekční onemocnění v oblasti pánve
• Expulze tělíska
• Perforace
• Karcinom prsu
• Ztracená vlákna

Tělo Mireny ve tvaru T obsahuje síran barnatý, který tak činí tělísko viditelné při rentgenovém vyšetření.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: je třeba se seznámit s informacemi o přípravku současně užívaných léků na předpis, aby se identifikovaly potenciální interakce.

Interakce mohou nastat u léčiv, která indukují nebo inhibují mikrozomální enzymy, což může vést ke zvýšení nebo snížení clearance pohlavních hormonů.

Látky zvyšující clearance levonorgestrelu, např.:

Fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a možná také oxkarbazepin, topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou.

Vliv těchto léků na účinnost přípravku Mirena není znám, ale není považován za velmi důležitý z důvodu lokálního mechanizmu účinku.

Látky s různými účinky na clearance levonorgestrelu:

Při současném podávání s pohlavními hormony může mnoho inhibitorů proteázy HIV / HCV a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci progestinu.

Látky, které snižují clearance levonorgestrelu (enzymové inhibitory), nap­ř.:

Silné a střední inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin, erythromycin), diltiazem a grapefruitový džus mohou zvýšit plasmatickou koncentraci progestinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mirena 52 mg intrauterinní inzert

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jeden intrauterinní inzert obsahuje levonorgestrelum 52 mg.

Počáteční rychlost uvolňování je 20 gg/24 hodin

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Intrauterinní inzert

Levonorgestrelový intrauterinní inzert je tvořen z bílého až téměř bílého jádra krytého neprůhlednou membránou, umístěného na vertikální části tělíska ve tvaru T. Bílé tělísko ve tvaru T má na jednom konci smyčku, na druhém konci dvě horizontální raménka. Ke smyčce jsou připojena hnědá vlákna pro vyjmutí. T-tělo přípravku Mirena obsahuje síran barnatý, který umožňuje jeho viditelnost při rentgenovém vyšetření. Vertikální část intrauterinního systému je umístěna v zaváděcí trubičce na konci zavaděče. Systém a zavaděč neobsahují viditelné nečistoty.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kontracepce

Idiopatická menoragie

Ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Mirena zavedená do děložní dutiny (viz 6.6) je účinná po dobu 5 let.

Počáteční rychlost uvolňování levonorgestrelu po zavedení je přibližně 20 gg/24 hodin a po 1 roce klesne přibližně na 18 p.g/24 hodin a po pěti letech na 10 gg/24 hodin. Průměrná rychlost uvolňování v průběhu pěti let je 15 gg/24 hodin.

U žen, které užívají hormonální substituční terapii, může být Mirena kombinována s perorálními nebo transdermálními estrogenovými přípravky bez progestagenů.

Pokud je Mirena zavedena přesně podle Pokynů pro zavedení, pohybuje se její selhání okolo 0,2 % za 1 rok a kumulativní četnost selhání je přibližně 0,7 % za 5 let.

U fertilních žen se má Mirena zavést do děložní dutiny během prvních sedmi dnů od začátku menstruace.

Systém lze nahradit novým kdykoli během cyklu. Systém lze rovněž zavést ihned po interupci provedené v I. trimestru těhotenství.

Po porodu je nutno odložit zavedení až po kompletní involuci dělohy, vždy však až po ukončení šestinedělí. Jestliže dochází k involuci dělohy pomaleji, je nutno zvážit odložení zavedení až na 12. týden po porodu.

V případě obtížného zavádění a/nebo neobvyklé bolesti či krvácení během nebo následně po zavedení, má být zvážena možnost perforace a mají být přijaty vhodné kroky jako je fyzikální vyšetření a ultrazvuk. K vyloučení částečné perforace nemusí být samotné fyzikální vyšetření (včetně kontroly vláken) dostačující.

Při použití v indikaci ochrany endometria během substituční terapie estrogeny, může být Mirena u nemenstruujících žen zavedena kdykoliv, jinak během posledních dnů menstruačního krvácení nebo krvácení z odnětí.

Důrazně se doporučuje, aby přípravek Mirena aplikoval pouze lékař, který má již zkušenosti s jejím zaváděním a/nebo lékař v této oblasti dostatečně proškolený.

Mirena se odstraňuje jemným tahem za vlákna pomocí kleští. Nejsou-li vlákna viditelná a systém je v děloze, pak jej lze vyjmout pomocí úzkého peánu, což si může vyžádat dilataci děložního hrdla nebo jiný chirurgický zásah.

Systém se musí odstranit po 5 letech. Pokud si pacientka přeje i nadále tuto metodu kontracepce používat, lze současně zavést nový systém.

Pokud si pacientka nepřeje otěhotnět, vyjmutí systému by mělo být provedeno u fertilních žen do 7 dnů od začátku menstruace, pokud má žena pravidelnou menstruaci. Jestliže se systém odstraní v jiné části cyklu nebo má žena nepravidelnou menstruaci a dotyčná žena měla během předcházejícího týdne pohlavní styk, potom vzniká možnost otěhotnění. Pro zajištění kontinuální antikoncepce má být okamžitě zaveden nový systém nebo má být zahájena alternativní antikoncepční metoda.

Po vyjmutí Mireny je třeba zkontrolovat, zda je celý systém intaktní. Při obtížném vyjmutí bylo ojediněle pozorováno, že váleček obsahující hormon sklouzne přes horizontální raménka tělíska, která jsou takto ukrytá uvnitř válečku. Pokud je ověřeno, že systém je kompletní, není v této situaci třeba žádný další zásah. Hrbolky na konci ramének obvykle zabrání kompletnímu oddělení válečku od T-těla systému.

• Návod k použití přípravku a zacházení s ním

• 4.2.2 Další informace o použití u zvláštní populace

4.2.2.1

Nejsou žádné relevantní indikace pro použití přípravku Mirena před nástupem menstruace.

4.2.2.2 Starší osoby

Použití přípravku Mirena u žen starších než 65 let nebylo studováno.

4.2.2.3 Pacientky s poruchou funkce jater

Mirena je u žen s akutním jaterním onemocněním nebo s nádory jater kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindi­kace).

4.2.2.4 Pacientky s poruchou funkce ledvin

Použití přípravku Mirena nebylo u žen s poruchou funkce ledvin studováno.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství nebo předpokládané těhotenství
• Progestagen-dependentní nádory, např. karcinom prsu
• Současné nebo rekurentní infekce v oblasti pánve
• Cervicitida
• Záněty v oblasti genitálu
• Poporodní endometritida
• Infikovaný potrat během posledních 3 měsíců
• Stavy vedoucí ke zvýšené náchylnosti k infekcím
• Cervikální dysplazie
• Zhoubné bujení dělohy nebo děložního hrdla
• Diagnosticky neobjasněné abnormální děložní krvácení
• Vrozené nebo získané anomálie dělohy včetně fibroidů, pokud deformují děložní dutinu
• Akutní onemocnění jater nebo tumory jater
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – migréna, fokální migrenózní záchvaty s asymetrickou ztrátou zorného pole nebo jiné symptomy tranzitorní mozkové ischemie

• – neobvykle silná bolest hlavy

• – žloutenka

• – výrazné zvýšení krevního tlaku

• – závažná arteriální onemocnění jako například cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu

• – akutní žilní tromboembolismus

• Lékařské vyšetření / sledování
• Oligomenorea/a­menorea
• Infekční onemocnění v oblasti pánve
• Expulze tělíska
• Perforace
• Karcinom prsu
• Ztracená vlákna

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie hodnotící vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

4.8.1 Shrnutí bezpečnostního profilu

Po zavedení Mireny se u většiny žen objevují změny menstruačního krvácení. Během prvních 90 dní po pomenstruačním zavedení Mireny se u 22 % žen vyskytuje prodloužené krvácení a u 67 % žen nepravidelné krvácení, na konci prvního roku po zavedení se výskyt prodlouženého krvácení snižuje na 3 %, nepravidelného krvácení na 19 %. Současně během prvních 90 dní ženy trpí amenoreou v 0 % a méně častým krvácením v11 %, na konci prvního roku po zavedení se výskyt amenorey zvyšuje na 16 % a v případě méně častého krvácení na 57 %.

Při použití Mireny v kombinaci s kontinuální estrogenovou substituční terapií postupně přestane většina žen během prvního roku menstruovat.

4.8.2 Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Frekvence nežádoucích účinků hlášených po zavedení Mireny jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až < 1/100), vzácné (>1/10 000 až < 1/1000) a není známo. Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky podle MedDRA tříd orgánových systémů (MedDRA SOCs). Frekvence je vyjádřením hrubého výskytu událostí pozorovaných v klinických studiích v indikaci kontracepce a idiopatická menoragie / silné menstruační krvácení, zahrnující 5091 žen a 13 320 žen-rok.

Nežádoucí účinky v klinických studiích v indikaci ochrana před endometriální hyperplazií během estrogenové substituční terapie (zahrnující 511 žen a 1218,9 žen-rok) byly pozorovány s podobnou frekvencí, pokud není v poznámce pod čarou uvedeno jinak.

Tabulka2: Nežádoucí účinky

Pro popis určitých reakcí, jejich synonym a příbuzných stavů jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA.

*Studie ochrany endometria: časté

Studie ochrany endometria: velmi časté

Tato frekvence je založena na rozsáhlé prospektivní srovnávací neintervenční kohortové studii u uživatelek IUD, která ukázala, že zavedení v období kojení a do 36 týdnů po porodu jsou nezávislé rizikové faktory pro perforaci (viz bod 4.4.). V klinických studiích s přípravkem Mirena, kde byly vyloučeny kojící ženy, byla frekvence perforace “vzácná”.

4.8.3 Popis vybraných nežádoucích účinků

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím:

Pokud žena otěhotní se zavedenou Mirenou, relativní riziko mimoděložního těhotenství je zvýšeno (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Partner může během pohlavního styku cítit vlákna pro vyjmutí systému.

Poruchy prsu:

Riziko rakoviny prsu není známo, pokud je Mirena používána v indikaci ochrana před endometriální hyperplazií během estrogenové substituční terapie. Byly hlášeny případy rakoviny prsu (frekvence není známa, viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Poranění, otravy a procedurální komplikace:

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s procesem zavádění nebo vyjímání Mireny:

Procedurální bolest, procedurální krvácení, vazovagální reakce související se zaváděním se závratí nebo synkopou. Proces může u pacientek s epilepsií vyvolat epileptický záchvat.

Infekce a infestace:

Po zavedení IUD byly hlášeny případy sepse (včetně sepse způsobené streptokoky skupiny A) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Není relevantní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: G02BA03

Farmakoterapeutická skupina: nitroděložní tělísko s progestinem

Levonorgestrel je progestagen s anti-estrogenní aktivitou, který se v gynekologické praxi používá různým způsobem: jako progestagenová složka perorálních antikoncepčních prostředků, při hormonální substituční terapii nebo samostatně ve formě progestagenových antikoncepčních pilulek a podkožních implantátů. Levonorgestrel lze aplikovat také přímo do děložní dutiny pomocí nitroděložního tělíska, což umožňuje podávání velmi malých denních dávek, protože se hormon uvolňuje přímo do cílového orgánu.

Mirena má převážně lokální progestagenní účinek v dutině děložní. Vysoká koncentrace levonorgestrelu v endometriu tlumí endometriální estrogenové a progesteronové receptory, snižují tak citlivost endometria vůči cirkulujícímu estradiolu. Výsledný efekt je silně antiproliferativní. V endometriu jsou patrné morfologické změny a mírná reakce na cizí těleso. Zahuštění cervikálního hlenu brání průniku spermií cervikálním kanálem. Místní prostředí uvnitř dělohy a vejcovodů inhibuje mobilitu a funkci spermií a brání tak oplodnění. U některých žen dochází k inhibici ovulace.

Kontracepční účinnost Mireny byla sledována v 5 velkých klinických studiích s 3330 ženami používajících Mirenu. Četnost selhání (Pearl index) byla přibližně 0,2 % za rok a kumulativní četnost selhání za 5 let byla přibližně 0,7 %. Četnost selhání zahrnuje i těhotenství způsobená nepozorovanou expulzí nebo perforací. Podobná kontracepční účinnost byla pozorována ve velké post-marketingové studii s více než 17000 uživatelkami Mireny. Protože používání Mireny nevyžaduje denní aktivní spolupráci ženy, je četnost těhotenství při „běžném použití“ podobná četnosti, která byla pozorována v kontrolovaných klinických studiích („perfektní použití“).

Aplikace Mireny neovlivňuje budoucí fertilitu. Přibližně 80 % pacientek, které si přály otěhotnět, počaly během 12 měsíců po vyjmutí systému.

Průběh menstruačního cyklu je výsledkem přímého působení levonorgestrelu na endometrium a není obrazem ovariálního cyklu. U žen s různým průběhem krvácení není zřejmý rozdíl ve vývoji folikulů, v ovulaci nebo v tvorbě estradiolu a progesteronu. V procesu inaktivace proliferace endometria může stoupnout počet dní špinění v prvních měsících používání. Poté má výrazná suprese endometria za následek redukci délky a intenzity menstruačního krvácení během používání Mireny. Slabé krvácení často přejde až v oligomenoreu nebo amenoreu. Ovariální funkce je normální a hladiny estradiolu se udržují dokonce i u žen s amenoreou.

Mirenu lze úspěšně využít při léčbě idiopatické menoragie. U žen s menoragií jsou na konci třetího měsíce menstruační ztráty krve sníženy o 62 – 94 % a na konci šestého měsíce používání nižší o 71 – 95 %. Ve srovnání s endometriální ablací nebo resekcí byla u Mireny prokázána stejná účinnost na snížení menstruační ztráty krve až do dvou let. U menoragie vyvolané submukózními fibroidy však může být reakce méně příznivá. Díky slabšímu krvácení stoupá koncentrace krevního hemoglobinu. Mirena také zmírňuje obtíže při dysmenoree.

Účinnost Mireny v prevenci endometriální hyperplazie během kontinuální terapie estrogeny je stejně dobrá jak při orální aplikaci estrogenů, tak při transdermální aplikaci. Frekvence hyperplazie pozorovaná při léčbě samotnými estrogeny je až 20 %. V klinických studiích, kterých se zúčastnilo celkem 634 perimenopau­zálních a postmenopauzálních uživatelek Mireny, nebyl pozorován žádný případ endometriální hyperplazie během sledování trvajícího od jednoho až do pěti let.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Léčivou látkou Mireny je levonorgestrel. Levonorgestrel je uvolňován přímo do děložní dutiny. V tabulce 3 jsou uvedeny odhadované rychlosti uvolňování in vivo pro různé časové úseky.

Tabulka 3. Odhadované rychlosti uvolňování in vivo u přípravku Mirena

Na základě měření sérových koncentrací se po zavedení levonorgestrel ihned uvolňuje do děložní dutiny. Více než 90 % uvolněného levonorgestrelu je systémově dostupných.

Po zavedení Mireny je levonorgestrel zjistitelný v séru za 1 hodinu. Maximální koncentrace v séru je dosažena během 2 týdnů po zavedení. V souladu s klesajícím uvolňováním se snižuje i průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu z 206 pg/ml (25. až 75. percentil: 151 pg /ml až 264 pg/ml) za 6 měsíců na 194 pg/ml (146 pg/ml až 266 pg/ml) za 12 měsíců a 131 pg/ml (113 pg/ml až 161 pg/ml) za 60 měsíců u žen v reprodukčním věku s hmotností okolo 55 kg.

Vysoká koncentrace látky v děložní dutině vede k vysokému koncentračnímu gradientu přes endometrium do myometria (více než 100násobný koncentrační spád endometrium-myometrium) a k nízké koncentraci levonorgestrelu v séru (koncentrační spád endometrium-sérum více než 1000).

U postmenopau­zálních žen se zavedenou Mirenou současně používající ne perorální estrogenovou léčbu, průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu klesá z 257 pg/ml (25. až 75. percentil: 186 pg/ml až 326 pg/ml) za 12 měsíců na 149 pg/ml (122 pg/ml až 180 pg/ml) za 60 měsíců. Pokud je Mirena používána současně s perorální estrogenovou léčbou, je sérová koncentrace levonorgestrelu za 12 měsíců zvýšena asi na 478 pg/ml (25. až 75. percentil: 341 pg/ml až 655 pg/ml) vzhledem k indukci SHBG perorálními estrogeny.

Levonorgestrel se nespecificky váže na sérový albumin a specificky na globulin vázající hormony pohlavních hormonů (SHBG). Méně než 2 % cirkulujícího levonorgestrelu je přítomno jako volný steroid. Levonorgestrel se váže s vysokou afinitou k SHBG. Proto změny koncentrace SHBG v séru vedou ke zvýšení (při vyšších koncentracích SHBG) nebo ke snížení (u nižších koncentrací SHBG) celkové koncentrace levonorgestrelu v séru. Koncentrace SHBG klesla v průměru zhruba o 20–30 % během prvního měsíce po zavedení Mireny, zůstala stabilní během prvního roku a poté se mírně zvýšila. Průměrný distribuční objem levonorgestrelu je asi 106 l.

Tělesná hmotnost a sérová koncentrace SHBG ovlivňují systémovou koncentraci levonorgestrelu, to znamená, že nižší tělesná hmotnost a/nebo vyšší hladina SHBG zvyšují koncentraci levonorgestrelu. U žen ve fertilním věku s nižší tělesnou hmotností (37 až 55 kg) je průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu asi 1,5krát vyšší.

Levonorgestrel je v rozsáhlé míře metabolizován. Nejdůležitějšími metabolickými cestami jsou redukce A4–3-oxo skupiny a hydroxylace v polohách 2a, ip a 16p, následovaná konjugací. CYP3A4 je hlavní enzym podílející se na oxidativním metabolismu LNG. Dostupné údaje in vitro naznačují, že CYP zprostředkované biotransformační reakce mohou mít menší význam pro LNG ve srovnání s redukcí a konjugací.

Celková clearance levonorgestrelu z plasmy je přibližně 1,0 ml/min/kg. Pouze stopové množství levonorgestrelu se vylučuje v nezměněné formě. Metabolity jsou vyučovány stolicí a močí ve vylučovacím poměru 1. Poločas exkrece, reprezentovanými převážně metabolity je přibližně 1 den.

Farmakokinetika levonorgestrelu závisí na koncentraci SHBG, která je ovlivněna estrogeny a androgeny. Snížení koncentrace SHBG vede ke snížení celkové koncentrace levonorgestrelu v séru, což ukazuje na nelineární farmakokinetiku levonorgestrelu s ohledem na čas. Na základě zejména lokálního účinku Mireny se neočekává žádný vliv na účinnost Mireny.

5.3 Předklinické údaje vztahujících se k bezpečnosti

Předklinická hodnocení bezpečnosti, založená na studiích farmakologické bezpečnosti, pharmakokinetiky, toxicity, genotoxicity a studiích kancerogenního potenciálu levonorgestrelu, neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka.

Levonorgestrel je osvědčený a dobře známý progestagen. Bezpečnostní profil při systémové aplikaci je spolehlivě doložen. Studie na opicích, jimž bylo na 9 až 12 měsíců zavedeno tělísko s levonorgestrelem, potvrdila místní farmakologický účinek s dobrou lokální tolerancí a nepopsala žádné známky systémové toxicity. U králíků po nitroděložní aplikaci levonorgestrelu nebyla popsána žádná embryotoxicita. Bezpečnost elastomeru tvořícího rezervoár hormonu, polyethylenového materiálu a kombinace eleastomeru a levonorgestrelu byla testována z hlediska genetické toxikologie ve standardních testovacích systémech in vitro i in vivo. Biokompatibilita byla testována na myších, potkanech, morčatech a králících a v in vitro testu. V žádném případě nebyla prokázána bio-inkompatibilita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek:

Polyethylen, síran barnatý, hnědý oxid železitý, dimetikon.

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Systém spolu s doplňky je zataven ve sterilním blistru PE/APET nebo PE/PETG, který je uložen v krabičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Konkrétní pokyny pro zavádění jsou přiloženy v balení. Další informace jsou uvedeny také v bodě 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“, odstavec Zavedení a odstranění/výměna.

Protože technika zavádění je odlišná od ostatních IUD, je kladen zvláštní důraz na její správné nacvičení.

Jakýkoliv nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG,

Kaiser-Wilhelm-Allee 1,

51373 Leverkusen,

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/372/97-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14.5.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 11.4.2007

Další informace o léčivu MIRENA

Jak se MIRENA podává: intrauterinní podání - intrauterinní inzert
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Bayer B.V., Mijdrecht