METFORMIN AUROVITAS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metformin Aurovitas 1000 mg potahované tablety

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"

Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 1000 mg, což odpovídá metforminum 780 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta s „A“ vyraženým na jedné straně a „62“ vyraženým na druhé straně. Tableta má půlicí rýhu. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikace

Léčba diabetes mellitus 2. typu zvláště u pacientů s nadváhou, kde samotná dietní opatření a cvičení nestačí k adekvátní kontrole glykémie.

• U dospělých se může Metformin Aurovitas potahované tablety užívat v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.
• U dětí starších deseti let a u dospívajících se může Metformin Aurovitas potahované tablety užívat

v monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem.

Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u obézních dospělých pacientů s diabetem 2. typu léčených metforminem v léčbě první volby po selhání dietních opatření (viz bod 5.1).

4.2  Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR > 90 ml/min)

• Obvyklá zahajovací dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu 2× až 3× denně v průběhu jídla nebo po něm.

Po 10 až 15 dnech má být dávka upravena podle hladiny glykemie. Pomalé navyšování dávky vede k lepší gastrointestinální snášenlivosti.

Maximální doporučovaná dávka metformin-hydrochloridu jsou 3 g denně ve 3 dílčích dávkách.

Pokud se zvažuje převedení z jiného perorálního antidiabetika, je třeba přerušit jeho užívání a zahájit léčbu metforminem v dávkách uvedených výše.

Pro dosažení lepší kontroly glykémie se mohou metformin-hydrochlorid a inzulín podávat v kombinaci. Metformin-hydrochlorid se podává v obvyklé zahajovací dávce 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu 2× nebo 3× denně, zatímco dávkování inzulínu se upravuje podle výsledků hladiny glykemie.

Starší pacienti:

Vzhledem k možnému zhoršení funkce ledvin u starších pacientů se dávkování metforminu upravuje podle renální funkce. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Pediatrická populace

Monoterapie a kombinace s inzulínem

• Přípravek Metformin Aurovitas potahované tablety se může používat u dětí od 10 let a u dospívajících.
• Obvyklá zahajovací dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně podávaná během jídla či po něm.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na metformin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Diabetické prekóma.
• Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
• Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min)
• Akutní stavy vyvolávající potenciálně změnu renálních funkcí jako:

• – dehydratace,

• – těžká infekce,

• – šok,

• – intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4)

• Akutní nebo chronická onemocnění, která mohou vyvolávat hypoxii tkání jako:

• – srdeční nebo respirační selhání,

• – nedávno prodělaný infarkt myokardu,

• – šok.

• Jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus.
• Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

• V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Podávání jodových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Renální funkce

Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.

Operace

Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Pediatrická populace

Před zahájením léčby pomocí metforminu musí být potvrzena diagnóza diabetes mellitus 2. typu.

• V kontrolovaných klinických studiích trvajících jeden rok nebyl prokázán žádný účinek metforminu na růst a pubertu, avšak nejsou k dispozici dlouhodobější údaje týkající se těchto specifických účinků. Proto je tedy doporučováno pečlivé sledování vlivu metforminu na tyto parametry u dětí léčených metforminem, zvláště u dětí v prepubertě.

Děti ve věku od 10 do 12 let

Do kontrolovaných klinických studií provedených u dětí a dospívajících bylo zařazeno pouze 15 jedinců ve věku 10 – 12 let. Ačkoli účinnost a bezpečnost metforminu u dětí do 12 let se nelišila od účinnosti a bezpečnosti metforminu u starších dětí a dospívajících, je doporučována zvláštní opatrnost při předepisování metforminu dětem ve věku mezi 10 – 12 lety.

Všichni pacienti mají pokračovat v dodržování své diety s pravidelným rozložením příjmu sacharidů během dne. Pacienti s nadváhou musejí i nadále dodržovat svou dietu s omezeným obsahem energie. Pravidelně se musí provádět obvyklé laboratorní vyšetření zaměřené na monitorování diabetu.

Samotný metformin hypoglykémii nevyvolává, ale je nutná opatrnost při jeho užívání v kombinaci s inzulínem nebo sulfonylmočovinou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné použití se nedoporučuje

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.4.

Kombinace vyžadující opatrnost při užívání

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy (k systémovému nebo místnímu podání), beta-2-agonisté a diuretika zvyšují hyperglykemickou aktivitu. Pacient by o tom měl být informován a mělo by být prováděno častější monitorování hladin glykémie, zvláště na počátku léčby. Pokud je to nutné, upravuje se dávkování metforminu během léčby a po skončení léčby těmito léčivými přípravky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (gestační nebo trvalý) je spojený se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.

Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen neukazuje na zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují žádné škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Metformin není doporučen pro léčbu diabetu, pokud má pacientka v úmyslu otěhotnět a v průběhu těhotenství. Pro udržení hladiny krevního cukru co nejblíže normálu se má použít inzulín, aby se minimalizovalo riziko malformace plodu.

Kojení

Metformin je vylučován do lidského mateřského mléka. U kojených novorozenců/dětí nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Protože však jsou k dispozici pouze omezené údaje, není kojení doporučeno během léčby metforminem. Rozhodnutí, zda přerušit kojení, má být provedeno po zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků pro dítě.

Fertilita

Fertilita samců a samic potkanů nebyla ovlivněna metforminem, který byl podáván v dávkách dosahující 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální denní dávky pro člověka vztažené k povrchu lidského těla.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Monoterapie metforminem nevyvolává hypoglykémii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Avšak pacienti by měli být upozorněni na nebezpečí hypoglykémie při užívání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetickými léčivými přípravky (deriváty sulfonylmočoviny, inzulín nebo meglitinidy).

4.8 Nežádoucí účinky

Při zahájení léčby jsou nejčastějšími vedlejšími účinky nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu, které ve většině případů ustupují samovolně. K prevenci těchto účinků se doporučuje užívat metformin ve 2 až 3 dílčích denních dávkách a pomalu zvyšovat dávku.

Během léčby metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Frekvence výskytu je definována následujícím způsobem:

velmi časté (> 1/10)

časté (> 1/100 až < 1/10)

méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

velmi vzácné (< 1/10 000)

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Poruchy nervového systému:

Časté: poruchy chuti.

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: gastrointestinální poruchy jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji při zahájení léčby a ve většině případů ustupují samovolně. K prevenci těchto účinků se doporučuje užívat metformin ve 2 až 3 dílčích denních dávkách s jídlem nebo po jídle. Postupné zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální toleranci.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Velmi vzácné: kožní reakce jako erytém, svědění a kopřivka.

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi vzácné: laktátová acidóza (viz bod 4.4).

Pokles vstřebávání vitaminu B12 s poklesem sérových hladin při dlouhodobém užívání metforminu. O dané etiologii se doporučuje uvažovat, pokud se u pacienta rozvine megaloblastická anémie.

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné: izolované případy abnormálních hodnot jaterních testů nebo hepatitida ustupující po vysazení metforminu.

Ve zveřejněných a postmarketingových údajích a v kontrolovaných klinických studiích u omezené pediatrické populace ve věku 10 až 16 let, léčené po dobu 1 roku, odpovídaly nežádoucí případy svojí povahou a závažností těm, které byly pozorovány i u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Hypoglykémie nebyla zaznamenána, pokud byl metformin podáván v dávkách do 85 g, a to i přestože laktátová acidóza se za podobných okolností vyskytovala. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje akutní lékařskou pomoc a musí se léčit v nemocnici. Nejúčinnějším způsobem odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perorální antidiabetika, ATC kód: A10BA02

Metformin-hydrochlorid je biguanid s antihypergly­kemickými účinky snižující jak bazální, tak postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu, a proto nevede ke vzniku hypoglykémie.

Metformin-hydrochlorid může působit třemi mechanizmy účinku:

• (1) snížením produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;

• (2) ve svalu zvyšením citlivost na inzulín zlepšuje periferní vychytávání a využití glukózy; a

• (3) zpomalením absorpce glukózy ve střevě.

Metformin-hydrochlorid stimuluje nitrobuněčnou syntézu glykogenu tím, že působí na glykogensyntázu.

Metformin-hydrochlorid zvyšuje transportní kapacitu všech známých typů membránových transportérů glukózy (GLUT).

U lidí, nezávisle na jeho působení na glykemii, má metformin příznivý vliv na metabolismus lipidů. To bylo u léčebných dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Klinická účinnost:

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobou výhodu intenzivní kontroly krevního cukru u dospělých pacientů trpících diabetem II. typu.

Analýza výsledků u pacientů s nadváhou, léčených pomocí metforminu po selhání samotné diety, prokázala:

• výrazné snížení absolutního rizika vzniku komplikací ve spojitosti s diabetem ve skupině metforminu (29,8 případů / 1 000 pacientů za rok) proti samotné dietě (43,3 případů / 1 000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti skupinám léčeným kombinací monoterapií deriváty sulfonylurey a inzulínem (40,1 případů / 1 000 pacientů za rok), p=0,0034;
• výrazné snížení absolutního rizika úmrtí ve spojitosti s diabetem: metformin 7,5 případů / 1 000 pacientů za rok, samotná dieta 12,7 případů / 1 000 pacientů za rok, p = 0,017;
• výrazné snížení absolutního rizika celkových úmrtí: metformin 13,5 případů / 1 000 pacientů za rok proti samotné dietě 20,6 případů / 1 000 pacientů za rok (p =0,011) a proti skupinám léčeným kombinací monoterapií deriváty sulfonylurey a inzulínem 18,9 případů / 1 000 pacientů za rok (p=0,021);
• výrazné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 případů / 1 000 pacientů za rok, samotná dieta 18 případů / 1 000 pacientů za rok (p=0,01).

Kontrolované klinické studie u omezené pediatrické populace ve věku 10–16 let léčené po dobu jednoho roku prokázala podobnou odezvu glykemické kontroly jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Po perorálním podání dávky metformin-hydrochloridu je Tmax dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost u tablet 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu činí u zdravých jedinců přibližně 50–60 %. Po perorálním podání představuje neabsorbovaná část, která se vylučuje ve stolici, 20–30 %.

Při perorálním podání je absorpce metformin-hydrochloridu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika vstřebávání metformin-hydrochloridu není lineární.

Při doporučovaných dávkách a doporučeném dávkovacím režimu metformin-hydrochloridu je ustálených rovnovážných koncentrací v plazmě dosaženo během 24 až 48 hodin a obvykle jsou nižší než 1 ^g/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovaly maximální plazmatické hladiny metformin-hydrochloridu (Cmax) hodnotu 4 ^g/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Jídlem se rozsah vstřebávání metformin-hydrochloridu snižuje a mírně zpožďuje. Po podání dávky 850 mg byla zjištěna o 40 % nižší maximální plazmatická koncentrace, o 25 % nižší AUC (plocha pod křivkou) a prodloužení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Distribuce

Vazba na proteiny krevní plazmy je zanedbatelná. Metformin-hydrochlorid vstupuje do erytrocytů. Maximum v krvi je menší než maximum v plazmě a dochází k nim přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty představují s velkou pravděpodobností sekundární kompartment distribuce. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohyboval mezi 63 – 276 litry.

Biotransformace

Metformin-hydrochlorid se vylučuje v nezměněné formě močí. U člověka nebyly zjištěny žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metformin-hydrochloridu je > 400 ml/min, což svědčí o skutečnosti, že se metformin-hydrochlorid vylučuje glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny.

Při zhoršení ledvinových funkcí se renální clearance snižuje úměrně ke kreatininu, a proto se eliminační poločas prodlužuje, což vede ke zvýšeným hladinám metformin-hydrochloridu v plazmě.

Studie s jednorázovými dávkami: Po podání jednorázové dávky 500 mg metformin-hydrochloridu pediatrickým pacientům byl prokázán podobný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých jedinců.

Studie s opakovanými dávkami: Údaje jsou omezeny pouze na jednu studii. Po opakovaných dávkách 500 mg podávaných dvakrát denně po dobu 7 dní u pediatrických pacientů se maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a systémová expozice (AUC0-t) ve srovnání s diabetiky léčenými opakovanými dávkami 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní snižovaly přibližně o 33 % (Cmax) a 40 % (AUC0-t). Protože se dávka individuálně titruje podle glykemické kontroly, nemá toto zjištění žádný zásadní klinický význam.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Povidon

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa 2910/5

Makrogol 400

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC / PVdC / Al blistr

PVC / Al blistr

20, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 80, 90, 98, 100, 120 nebo 180 potahovaných tablet v balení, každý blistr obsahuje 10 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

Sokratesa 13D/27

01–909 Varšava

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/162/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 4. 2014

Další informace o léčivu METFORMIN AUROVITAS

Jak se METFORMIN AUROVITAS podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 20 II

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o., Warszawa
E-mail: vpois@pharmazet.com
Telefon: +420 774 695 209, 281 910 140