LINEZOLID KRKA 600 MG POTAHOVANÉ TABLETY - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linezolid Krka 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje linezolidum 600 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá až téměř bílá, oválná, mírně bikonvexní potahovaná tableta. Rozměr tablety: 18 × 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie

Komunitní pneumonie

Přípravek Linezolid Krka je indikován u dospělých k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, které jsou vyvolané grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na léčivou látku. Při určování vhodnosti léčby přípravkem Linezolid Krka je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné organismy viz bod 5.1).

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní patogeny prokázány nebo předpokládány, musí být současně zahájena specifická léčba proti gramnegativním organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4).

Přípravek Linezolid Krka je indikován u dospělých k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání pouze v případě, že bylo mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí na přípravek.

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou dostupné alternativní možnosti léčby (viz bod 4.4). Za těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba linezolidem má být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným odborníkem jako je mikrobiolog nebo infektolog.

Je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriál­ních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Linezolid Krka může být použit jako zahajovací léčba. Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na perorální formu, jakmile je to klinicky indikováno. V takových případech není nutné měnit dávku, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.

Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých:

Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na odpovědi pacienta na léčbu.

Následující doporučení odpovídají době trvání léčby užité v klinických studiích. U některých typů infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů nebyla stanovena (viz bod 4.4).

U infekcí se současnou bakteriemií není nutné zvýšení doporučené dávky nebo prodloužení doby trvání léčby.

Doporučená dávka pro potahované tablety je následující:

Pediatrická populace

K dispozici nejsou dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu nutné pro stanovení doporučené dávky u dětí a dospívajících do 18 let (viz body 5.1 a 5.2). Dokud nebudou tyto údaje k dispozici, používání linezolidu se v této věkové skupině nedoporučuje.

Starší pacienti

Není nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tzn. CLcr< 30 ml/min):

Není nutná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid používán se zvláštní opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Protože se zhruba 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté míry dialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko.

V současnosti nejsou zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální ambulantní peritoneální dialýze nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než hemodialýza).

Pacienti s poruchou funkce jater:

Není nutná úprava dávkování. Klinické údaje jsou však omezené, a proto se použití linezolidu u těchto pacientů doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Doporučená dávka linezolidu má být podána perorálně dvakrát denně.

Cesta podání: Perorální podání.

Potahované tablety se užívají nezávisle na jídle.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Linezolid nemá být podáván pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) a dva týdny po užití takových přípravků.

Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, linezolid nemá být podáván pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci níže uvedenými přípravky:

• – Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární afektivní poruchou, schizoafektivní poruchou a se stavy akutní zmatenosti.

• – Pacienti užívající některý z následujících léků: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva, agonisty serotoninových 5-HT1 receptorů (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanola­minu), vazopresiva (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů, kteří dostávali linezolid, byla pozorována myelosuprese (včetně anemie, leukopenie, pancytopenie a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, hematologické parametry vzrostly po vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Zdá se, že riziko výskytu těchto účinků je úměrné době léčby. Rizika krevní dyskrazie mohou být větší u starších pacientů léčených linezolidem než u pacientů mladších. Trombocytopenie se může vyskytnout mnohem častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, ať na dialýze nebo bez ní. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anemii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, snižovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat množství trombocytů nebo jejich funkci; mají těžkou poruchu funkce ledvin; jsou léčeni déle než 10–14 dní. Tito pacienti smí být léčeni linezolidem pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví výrazná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné použít vhodná léčebná opatření a nepřetržitě kontrolovat krevní obraz.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního rozpočtu leukocytů) týdně, nezávisle na krevním obraze při zahájení léčby.

Ve studiích „podávání ze soucitu“ (compassionate use) byl u pacientů používajících linezolid po dobu delší než maximálně doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anemie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anemie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž zaznamenány v postmarketin­gových hlášeních. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.

• V postmarketingovém sledování byly popsány případy sideroblastické anemie. U případů, kde byl znám čas jejího nástupu, byla většina pacientů léčena linezolidem déle než 28 dní. U většiny pacientů se po vysazení léčby linezolidem anemie plně či částečně znormalizovala s nebo bez léčby anemie.

Rozdíly v mortalitě v klinické studii, jíž se účastnili pacienti s grampozitivními infekcemi v krevním řečišti související se zavedením katetru

• V otevřené studii u pacientů léčených linezolidem se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla patrna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/di­kloxacilinem/o­xacilinem [78/363 (21,5 %) vs. 58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím poměr mortality byla výchozí grampozitivní infekce. Poměr mortality byl obdobný u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58–1,59), avšak byl významně vyšší (p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen (poměr rizik 2,48; 95% interval spolehlivosti: 1,38–4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení podávání hodnoceného léčiva. Během studie byla v rameni s linezolidem prokázána infekce vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.1). V těchto případech musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky

Pseudomembranózní kolitida byla pozorována v souvislosti s téměř všemi antibakteriálními látkami včetně linezolidu. Proto je důležité myslet na tuto diagnózu u pacientů s průjmem, který vznikl po podání jakéhokoliv antibiotika. V případě kolitidy prokazatelně způsobené antibiotiky nebo při podezření na ni může být opodstatněné přerušení léčby linezolidem a je nutné použít vhodná léčebná opatření.

Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolávaného bakterií Clostridium difficile, jsou zaznamenávány při podávání téměř všech antibiotik včetně linezolidu. Jejich závažnost se může různit od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Tuto diagnózu je proto důležité zvážit u pacientů, kteří trpí těžkým průjmem během používání linezolidu nebo po něm. V případě podezření na průjem či kolitidu související s antibiotiky nebo jejich potvrzení je třeba probíhající léčbu antibakteriálními přípravky včetně linezolidu vysadit a ihned zahájit vhodná léčebná opatření. V tomto případě jsou kontraindikovány přípravky inhibující peristaltiku.

Laktátová acidóza

Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení, bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky ošetřeni. Dojde-li k laktátové acidóze, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v porovnání s možnými riziky.

Porucha mitochondriální _ funkce

Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku toho může docházet k nežádoucím příhodám jako laktátové acidóze, anemii nebo neuropatii (optické i periferní). Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom

Byl hlášen také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném používání linezolidu a serotoninergních přípravků, včetně antidepresiv jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotoninergních přípravků kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně se serotoninergními přípravky naprosto nezbytné. V takových případech musejí být pacienti bedlivě sledováni, zda se u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky objeví, musí lékař zvážit vysazení jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení souběžně podávaného serotoninergního přípravku se mohou vyskytnout příznaky z vysazení.

Periferní a optická neuropatie

U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie a optická neuropatie a optické neuritidy progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.

Všem pacientům musí být doporučeno, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud jakýkoliv pacient užívá přípravek Linezolid Krka déle než doporučených 28 dní, musí být pravidelně kontrolovány jeho zrakové funkce.

Pokud se objeví periferní nebo optická neuropatie, další podávání přípravku Linezolid Krka musí být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.

Riziko neuropatií může být zvýšeno, když se linezolid používá u pacientů souběžně užívajících nebo nedávno užívajících antimykobakteriální léčiva v rámci léčby tuberkulózy.

Křeče

Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených přípravkem Linezolid Krka. Většina těchto pacientů měla záchvaty v anamnéze nebo u nich bylo hlášeno riziko záchvatu. Pacienti mají být instruováni o nutnosti informovat svého lékaře, pokud měli v minulosti záchvaty.

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), nicméně v dávkách použitých k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi omezené údaje z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se stavy, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO, nebo se současnou medikací, která by je mohla vystavit témuž riziku. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

Pacienti mají být upozorněni, že nemají požívat velké množství potravin bohatých na tyramin (viz bod 4.5).

Superinfekce

Účinek linezolidu na normální střevní mikroflóru nebyl v klinických studiích hodnocen.

Použití antibiotik může příležitostně způsobit přerůstání necitlivých mikroorganismů. Například přibližně 3 % pacientů léčených doporučenými dávkami linezolidu mělo v klinických studiích lékem způsobenou kandidózu. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést vhodná opatření.

Zvláštní populace

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid používán s velkou opatrností a pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se linezolid doporučuje pouze tehdy, když předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha fertility

Linezolid reverzibilně snižuje fertilitu a indukuje abnormální morfologii spermatu u dospělých potkaních samců při hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u lidí. Možné účinky na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinické studie

Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyla stanovena.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s diabetickými lézemi nohy, dekubity nebo ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se současnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné bedlivé sledování a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Potenciální interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku

U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Současné podání linezolidu s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolalo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku řádově o 30–40 mmHg, v porovnání s nárůstem o 11–15 mmHg u samotného linezolidu, 14–18 mmHg u pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8–11 mmHg u placeba. Obdobné studie u pacientů s hypertenzí nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy u léků s vasopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány současně s linezolidem.

Potenciální serotoninergní interakce

Potenciální léková interakce s dextrometorfanem byla studována u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným subjektům byl podán dextrometorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků používajících linezolid a dextrometorfan nebyly pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, pocení a hyperpyrexie).

Postmarketingové zkušenosti: byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném užívání linezolidu a dextrometorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu. Tyto účinky odezněly při přerušení podávání obou přípravků.

Během klinického použití linezolidu se seroteninergními látkami, včetně antidepresiv jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Přestože je jejich souběžné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.4 popsán návod, jak postupovat u pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními přípravky nezbytná.

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin

U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako zralé sýry, kvasnicové extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová omáčka).

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450

Linezolid není znatelně metabolizován prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Obdobně, linezolid neindukuje P450 izoenzymy u potkanů. Proto se neočekává interakce s CYP 450 indukovanými léky a linezolidem.

Rifampicin

Účinek rifampicinu na farmakokinetiku linezolidu byl zkoumán ve studii se šestnácti zdravými dospělými dobrovolníky mužského pohlaví, kterým bylo dvakrát denně po dobu 2,5 dne podáváno 600 mg linezolidu. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti 90%, 15,27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90%, 27,37]. Mechanismus této interakce ani její klinická významnost nejsou známy.

Warfarin

Pokud byl pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu podán warfarin, došlo k 10% snížení průměrné maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR) a 5% snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné údaje o pacientech, kteří užívali linezolid a warfarin.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající údaje o použití linezolidu u těhotných žen nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka existuje.

Linezolid se nemá užívat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, tzn. pouze, pokud předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Kojení

Údaje z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka. Proto se má kojení přerušit před podáním přípravku a během jeho užívání.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobuje snížení fertility (viz bod 5.3).

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků poruchy zraku (viz body 4.4 a 4.8) během léčby linezolidem a má jim být doporučeno neřídit motorová vozidla nebo neobsluhovat stroje, pokud se některý z těchto příznaků objeví.

4.8  Nežádoucí účinky

V následující tabulce je uveden přehled nežádoucích účinků s četností vycházející ze všech kauzálních dat z průběhu klinických studií, během nichž víc než 2 000 dospělých pacientů dostávalo doporučené dávky linezolidu až po dobu 28 dnů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %) a zvracení (4,0 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky se vztahem k přípravku, které vedly k přerušení léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků působených přípravkem zhruba 3 % pacientů přerušily léčbu.

Další nežádoucí účinky z postmarketin­gových hlášení jsou zahrnuty v tabulce s kategorií četnosti „není známo“, protože skutečnou četnost z dostupných údajů nelze určit.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby linezolidem s následující četností:

• – Velmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Velmi vzácné (< 1/10 000)

• – Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

  Třídy orgánových systémů	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)	Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)	Velmi vzácné (< 1/10 000)	Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)
  Infekce a infestace	kandidóza, orální kandidóza, vaginální kandidóza, mykotické infekce	vaginitida	kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembra nózní kolitidy*
  Poruchy krve a lymfatického systému	anemie*'	leukopenie*, neutropenie, trombocytopenie*, eosinofilie	pancytopenie*		myelosuprese*, sideroblastická anemie*
  Poruchy imunitního systému					anafylaxe
  Poruchy metabolismu a výživy		hyponatremie			laktátová acidóza*
  Psychiatrické poruchy	insomnie
  Poruchy nervového systému	bolest hlavy, poruchy chuti (kovová pachuť), závrať	křeče*, hypestezie, parestezie			serotoninový syndrom, periferní neuropatie*
  Poruchy oka		rozmazané vidění*	změny v zorném poli*		optická neuropatie*, optická neuritida*, ztráta zraku*, změny zrakové ostrosti , změny

  					barevného vidění
  Poruchy ucha a labyrintu		tinitus
  Srdeční poruchy		arytmie (tachykardie)
  Cévní poruchy	hypertenze	transitorní ischemické ataky, flebitida, tromboflebitida
  Gastrointestiná lní poruchy	průjem, nauzea, zvracení, lokalizovaná nebo generalizovaná bolest břicha, zácpa, dyspepsie	pankreatitida, gastritida, břišní distenze, sucho v ústech, glositida, řídká stolice, stomatitida, změna barvy nebo onemocnění jazyka	povrchové zabarvení zubů
  Poruchy jater a žlučových cest	abnormální jaterní testy, zvýšené hodnoty AST, ALT nebo alkalické fosfatázy	zvýšená hladina bilirubinu
  Poruchy kůže a podkožní tkáně	svědění, vyrážka	kopřivka, dermatitida, nadměrné pocení			bulózní kožní onemocnění, popisem odpovídající Stevens-Johnsonovu syndromu a toxické epidermální nekrolýze, angioedém, alopecie
  Poruchy ledvin a močových cest	zvýšená hodnota močoviny v krvi	selhání ledvin, zvýšená hladina kreatininu, polyurie
  Poruchy reprodukčního systému a prsu		vulvovaginální onemocnění
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	horečka, lokalizovaná bolest	zimnice, únava, bolest v místě vpichu, zvýšený pocit žízně
  Vyšetření	Biochemické	Biochemické
  	Zvýšení hladiny LDH, kreatinkinázy, lipázy, amylázy	Zvýšená hladina sodíku nebo vápníku. Snížení postprandiální

  	nebo postprandiální glykemie. Snížení celkové bílkoviny, albuminu, sodíku nebo vápníku. Zvýšení nebo snížení hladin draslíku nebo hydrogenuhličit a­nu. Hematologické	glykemie. Zvýšení nebo snížení chloridů. Hematologické
  		Zvýšení počtu retikulocytů. Pokles počtu neutrofilů.
  	Zvýšení počtu neutrofilů nebo eozinofilů. Pokles hemoglobinu, hematokritu nebo počtu erytrocytů. Zvýšení nebo snížení počtu trombocytů nebo leukocytů.

*Viz bod 4.4.

Viz body 4.3 a 4.5.

tViz níže

Následující nežádoucí účinky linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné: lokalizovaná bolest břicha, přechodná ischemická ataka a hypertenze.

t V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván nejvýše 28 dnů, byla anemie hlášena u 2,0 % pacientů. V klinickém programu použití ze soucitu (compassionate use) u pacientů s život ohrožujícími infekcemi a komorbiditami se anemie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1 326) při používání linezolidu po dobu <28 dnů oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná anemie vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně <28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených déle než 28 dnů.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti získané z klinických studií založených na více než 500 pediatrických pacientech (ve věku od narození do 17 let) nenaznačují, že by se bezpečnostní profil linezolidu pro pediatrické pacienty a pro dospělé pacienty lišil.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:

Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky linezolidu se odstraní po tříhodinové dialýze, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté míry odstranitelné hemodialýzou.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce linezolidu 3 000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů dávka 2 000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva; ATC kód: J01XX08.

Mechanismus účinku

Linezolid je syntetická antibakteriální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganismům. Linezolid selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanismem účinku. Linezolid se specificky váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.

Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny. Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 a 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentraci (MIC) infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC (Minimum inhibitory concentration – minimální inhibiční koncentrace) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou: citlivé

• < 4mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hraniční hodnoty pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou: citlivé

• < 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.

Citlivé organismy

Grampozitivní aeroby: Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus* koaguláza-negativní stafylokoky

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenesstrep­tokoky skupiny C streptokoky skupiny G

Grampozitivní anaeroby:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té, které je dosaženo u potahovaných tablet.

Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka [SD]) v rovnovážném stavu po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce

Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40 –50 l a přibližuje se celkové tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci. Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0, kdy se měření Cmax uskutečnilo v rovnovážném stavu. V malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace

Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají především dva neaktivní deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) a hydroxyethyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace

Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna mateřská látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je v průměru 5–7 hodin.

Na extrarenální clearance připadá přibližně na 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na zdánlivý eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný nárůst expozice dvěma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC mateřské látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do jisté míry odstranitelné dialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezené údaje vztahující se k bezpečnosti (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater: Dílčí údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142300 a PNU-142586 není ovlivněna u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by porucha jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolismus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace (< 18 let): Dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou k dispozici, a proto není doporučeno použití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let) svědčí o tom, že clearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin denně vede k expozici přibližující se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života prudce narůstá systémová clearance linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku 10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid 10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto použití linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového systému se nedoporučuje.

Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u starších pacientů ve věku 65 let a starších.

Ženy: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není nutná změna dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost potkaních samců při vystavení přibližně stejným hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené účinky na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zřejmé.

Studie reprodukční toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině 4× vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně ztráty celého vrhu, snížení tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých hladinách expozice 0,06 násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Je známo, že tento živočišný druh je citlivý na účinky antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a nalezené koncentrace v mléku byly vyšší než hladiny v plazmě matky.

Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u jednoho samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci. Bylo prováděno senzitivní morfologické hodnocení perfundovaných tkání s cílem prokázat degenerativní změnu optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla patrná u dvou ze tří samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto Souhrnu údajů o přípravku. Studie karcinogenity a onkogenicity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a nepřítomnosti genotoxicity ve standardní řadě studií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa,

Kukuřičný škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Čištěná hyprolosa (typ EF)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa 2910/3

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 6000

Mastek

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC/PVDC//Al): 10, 20, 30 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/532/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.10.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

29.10.2015

16

Rezistentní organismy Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species

Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených indikacích.

Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Rezistence

Zkřížená rezistence

Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin-a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organismům, které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.

Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.

Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena u enterokoků, Staphylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno s prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů. Pokud je prokázán výskyt organismů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, měl by být kladen důraz na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.

Údaje z klinických studií

Studie u pediatrické populace:

V otevřené studii byla účinnost linezolidu (10 mg/kg, každých 8 hodin) porovnávána s vankomycinem (10–15 mg/kg, každých 6–24 hodin) při léčbě infekcí se suspektními nebo prokázanými grampozitivními rezistentními patogeny (zahrnující nozokomiální pneumonii, komplikované infekce kůže a kožních struktur měkkých tkání, bakteriemii související s katetrem, bakteriemii neznámého původu, a další infekce), u dětí od narození do 11 let. Klinická úspěšnost léčby v klinicky hodnotitelné populaci byla 89,3 % (134/150) a 84,5 % (60/71) pro linezolid a vankomycin, v daném pořadí (95% IS: –4,9, 14,6).

Další informace o léčivu LINEZOLID KRKA 600 MG POTAHOVANÉ TABLETY

Jak se LINEZOLID KRKA 600 MG POTAHOVANÉ TABLETY podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 20

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz