1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LEVERETTE 0,15 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

21 žlutých potahovaných tablet (aktivních)

Jedna potahovaná tableta obsahuje: Levonorgestrelum 0,15 mg a Ethinylestradiolum 0,03 mg Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 84,32 mg monohydrátu laktózy

7 bílých placebo (neaktivních) potahovaných tablet

Tablety neobsahují léčivé látky

Pomocné látky se známým účinkem: každá tableta obsahuje 89,50 mg laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Aktivní tablety: žluté, kulaté tablety s průměrem 6 mm a tloušťkou méně než 4 mm.

Placebo tablety: bílé, kulaté tablety s průměrem 6 mm a tloušťkou 3 – 4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Leverette má být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE) a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Leverette v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání perorální podání

Dávkování

Jak užívat přípravek Leverette

Tablety se užívají v naznačeném pořadí každý den přibližně ve stejnou dobu, zapíjejí se podle potřeby tekutinou. Během 28 po sobě následujících dnech se užívá jedna tableta denně. Užívání z nového blistru začíná následující den po ukončení 7 denního užívání placebo tablet z předchozího balení, během něhož se obvykle objeví krvácení z vysazení. To nastává obvykle za 2 – 3 dny po užití poslední aktivní tablety a nemusí být ukončeno před zahájením užívání z dalšího blistru.

Jak začít užívat přípravek Leverette

• Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci):
• Přechod z jiného kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC), vaginálního kroužku, transdermálních náplastí
• Přechod z antikoncepční metody obsahující pouze progestagen (tableta obsahující jen progesteron, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)
• Užívání po potratu v prvním trimestru
• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Žena má zahájit užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud žena zahájí užívání později, je třeba ženě doporučit, aby použila navíc doplňkovou nehormonální (bariérovou) metodu antikoncepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení.

Postup při vynechání tablet

Vynechané tablety z poslední řady blistru jsou tabletami placeba, a proto se nemusí brát v úvahu. Je však nutné je zlikvidovat, aby se předešlo prodloužení fáze užívání tablet placeba.

Následující pokyny se týkají pouze vynechaných tablet s účinnou látkou (řady 1 až 3 v blistru):

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není antikoncepční ochrana narušena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, antikoncepční ochrana může být snížena. Další opatření se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:

• 1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

• 2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

• V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

• 1. týden
• 2. týden
• 3. týden

• 1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu až do využívání všech aktivních tablet. 7 tablet z poslední řady (tablety placeba) je nutné zlikvidovat. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.

• 2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání aktivních tablet ze stávajícího blistru. Žena zahájí užívání tablet z poslední řady (placebo tablety) až po dobu následujících 7 dnů včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání z dalšího blistru.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointesti­nálních obtíží

• V případě závažnějších gastrointesti­nálních obtíží (např. zvracení, průjem) nemusí dojít k úplnému vstřebání a je nutné používat další antikoncepční metody.

Dojde-li během 3 – 4 hodin po užití aktivní tablety ke zvracení nebo závažnému průjmu, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní) tabletu. Nová tableta se má, pokud možno, užít do 12 hodin od obvyklé doby užívání. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v odstavci „Postup při vynechání tablet“. Jestliže žena nechce měnit svůj normální harmonogram užívání tablet, musí si vzít tabletu(y) navíc z dalšího blistru.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Leverette bez užívání placebo tablet. Tak lze pokračovat v oddálení krvácení podle potřeby až do využívání druhého blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. V pravidelném užívání přípravku Leverette pak žena opět pokračuje po fázi užívání tablet placeba.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval užívání placebo tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval užívání placebo tablet, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Doplňující informace pro zvláštní skupiny pacientů

Děti a dospívající

Přípravek Leverette je indikován pouze po menarche.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) se nesmí podávat ženám v případech uvedených níže. Pokud se některý z následujících stavů poprvé objeví během užívání CHC, užívání přípravku musí být ihned ukončeno.

o Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

• – Žilní tromboembolismus – současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]);

• – Známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S;

• – Velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4);

• – Vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4).

• – Arteriální tromboembolismus – současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);

• – Cerebrovaskulární onemocnění – současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);

• – Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocyste­inémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans);

• – Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;

• – Vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

• diabetes mellitus s cévními příznaky
• závažná hypertenze
• závažná dyslipoproteinémie
• Existující onemocnění jater, kdy hladiny jaterních enzymů doposud nejsou v normě,
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní),
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně,
• Vaginální krvácení s nediagnosti­kovanou příčinou,
• Přecitlivělost na účinnou látku levonorgestrel nebo ethinylestradiol nebo na jakoukoliv pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1
• Užívání přípravku Leverette je kontraindikováno při současném užívání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir (viz body 4.4 a 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost přípravku Leverette s ženou prodiskutována.

• V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoliv z těchto rizikových faktorů se žena má obrátit na svého lékaře, aby rozhodnul, jestli se má užívání přípravku Leverette ukončit.
• V případě podezření nebo potvrzení VTE nebo ATE má být užívání CHC přerušeno. V případě zahájení antikoagulační terapie je potřeba zahájit alternativní kontracepční opatření vzhledem k teratogenitě antikoagulační léčby (kumariny).
• Poruchy oběhového systému

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, jako je Leverette, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Rozhodnutí používat přípravek Leverette, má být učiněno pouze po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Leverette, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 6¹ vyvine VTE během jednoho roku.

Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu. VTE může být fatální v 1–2 % případů.

Počet případů VTE na 10 000 žen za rok

¹ Střední bod rozmezí 5–7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Leverette je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertlitě, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• – jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

• – bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

• – zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

• – náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• – náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• – ostrou bolest na hrudi;

• – těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Leverette je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

• – náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• – náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• – náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• – náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• – náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy bez známé příčiny;

• – ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

• – bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• – nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• – pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• – pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• – extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Tumory

• V některých epidemiologických studiích bylo uváděno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla u dlouhodobých (> 5 let) uživatelek COC, ale stále se vedou spory, do jaké míry lze tento výsledek připsat na vrub matoucím účinkům sexuálního chování a dalším faktorům, jakým je například míra výskytu infekce human papilloma virus (HPV).

• V ojedinělých případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. Vzácně byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení.

Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Zvýšení hladiny ALT

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) (viz body 4.3 a 4.5).

U žen, které trpí hypertriglyce­ridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC hlášeno malé zvýšení krevního tlaku, klinicky významná zvýšení jsou vzácná. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno přerušení užívání COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC musí být vysazeno. Pokud se to bude považovat za vhodné, lze používání COC obnovit, jestliže lze pomocí antihypertenzní terapie dosáhnout normotenzních hodnot.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím tak užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis a ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat či zhoršit příznaky angioedému.

Akutní či chronické poruchy funkce jater si mohou vynutit přerušení používání COC, dokud se markery jaterní funkce nevrátí k normálním hodnotám. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo vyrážky spojené s cholestázou, která se poprvé objevila během těhotenství nebo během předchozího použití pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení užívání COC.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (obsahující <0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné měnit terapeutický režim pro diabetes. Během užívání COC je však zapotřebí diabetičky pečlivě sledovat, zejména v časném stádium používání COC.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.

Příležitostně se může objevit chloasma, a to zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

Před prvním užíváním nebo znovuzahájením užívání LEVERETTE je třeba sepsat s pacientkou zdravotní anamnézu (včetně rodinné anamnézy) a vyloučit možné těhotenství. Měl by být změřen krevní tlak a má být provedeno celkové vyšetření pacientky s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Leverette v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Ženy mají být poučeny, aby si pečlivě přečetly příbalovou informaci a řídily se v ní uvedenými pokyny. Frekvence a povaha těchto vyšetření by měly být založeny na zavedených praktických postupech a individuálně přizpůsobeny každé ženě.

Ženy je třeba upozornit, že hormonální kontraceptiva je nechrání před HIV infekcí (AIDS) ani dalšími pohlavně přenosnými chorobami.

Účinnost kombinovaného perorálního kontraceptiva Leverette může být snížena:

• při vynechání tablety s účinnou látkou (viz bod 4.2)
• v případě gastrointesti­nálních poruch (viz bod 4.2)
• nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5)

Při užívání kteréhokoliv kombinovaného orálního kontraceptiva (COC) se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu užívání placebo tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktózy, Lappovou laktázovou nedostatečností nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmí tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LEVERETTE 0,15 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

21 žlutých potahovaných tablet (aktivních)

Jedna potahovaná tableta obsahuje: Levonorgestrelum 0,15 mg a Ethinylestradiolum 0,03 mg Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 84,32 mg monohydrátu laktózy

7 bílých placebo (neaktivních) potahovaných tablet

Tablety neobsahují léčivé látky

Pomocné látky se známým účinkem: každá tableta obsahuje 89,50 mg laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Aktivní tablety: žluté, kulaté tablety s průměrem 6 mm a tloušťkou méně než 4 mm.

Placebo tablety: bílé, kulaté tablety s průměrem 6 mm a tloušťkou 3 – 4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Leverette má být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE) a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Leverette v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání perorální podání

Dávkování

Jak užívat přípravek Leverette

Tablety se užívají v naznačeném pořadí každý den přibližně ve stejnou dobu, zapíjejí se podle potřeby tekutinou. Během 28 po sobě následujících dnech se užívá jedna tableta denně. Užívání z nového blistru začíná následující den po ukončení 7 denního užívání placebo tablet z předchozího balení, během něhož se obvykle objeví krvácení z vysazení. To nastává obvykle za 2 – 3 dny po užití poslední aktivní tablety a nemusí být ukončeno před zahájením užívání z dalšího blistru.

Jak začít užívat přípravek Leverette

• Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci):
• Přechod z jiného kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC), vaginálního kroužku, transdermálních náplastí
• Přechod z antikoncepční metody obsahující pouze progestagen (tableta obsahující jen progesteron, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)
• Užívání po potratu v prvním trimestru
• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Žena má zahájit užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud žena zahájí užívání později, je třeba ženě doporučit, aby použila navíc doplňkovou nehormonální (bariérovou) metodu antikoncepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení.

Postup při vynechání tablet

Vynechané tablety z poslední řady blistru jsou tabletami placeba, a proto se nemusí brát v úvahu. Je však nutné je zlikvidovat, aby se předešlo prodloužení fáze užívání tablet placeba.

Následující pokyny se týkají pouze vynechaných tablet s účinnou látkou (řady 1 až 3 v blistru):

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není antikoncepční ochrana narušena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, antikoncepční ochrana může být snížena. Další opatření se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:

• 1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

• 2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

• V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

• 1. týden
• 2. týden
• 3. týden

• 1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu až do využívání všech aktivních tablet. 7 tablet z poslední řady (tablety placeba) je nutné zlikvidovat. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.

• 2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání aktivních tablet ze stávajícího blistru. Žena zahájí užívání tablet z poslední řady (placebo tablety) až po dobu následujících 7 dnů včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání z dalšího blistru.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointesti­nálních obtíží

• V případě závažnějších gastrointesti­nálních obtíží (např. zvracení, průjem) nemusí dojít k úplnému vstřebání a je nutné používat další antikoncepční metody.

Dojde-li během 3 – 4 hodin po užití aktivní tablety ke zvracení nebo závažnému průjmu, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní) tabletu. Nová tableta se má, pokud možno, užít do 12 hodin od obvyklé doby užívání. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v odstavci „Postup při vynechání tablet“. Jestliže žena nechce měnit svůj normální harmonogram užívání tablet, musí si vzít tabletu(y) navíc z dalšího blistru.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Leverette bez užívání placebo tablet. Tak lze pokračovat v oddálení krvácení podle potřeby až do využívání druhého blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. V pravidelném užívání přípravku Leverette pak žena opět pokračuje po fázi užívání tablet placeba.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval užívání placebo tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval užívání placebo tablet, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Doplňující informace pro zvláštní skupiny pacientů

Děti a dospívající

Přípravek Leverette je indikován pouze po menarche.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) se nesmí podávat ženám v případech uvedených níže. Pokud se některý z následujících stavů poprvé objeví během užívání CHC, užívání přípravku musí být ihned ukončeno.

o Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

• – Žilní tromboembolismus – současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]);

• – Známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S;

• – Velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4);

• – Vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4).

• – Arteriální tromboembolismus – současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);

• – Cerebrovaskulární onemocnění – současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);

• – Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocyste­inémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans);

• – Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;

• – Vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

• diabetes mellitus s cévními příznaky
• závažná hypertenze
• závažná dyslipoproteinémie
• Existující onemocnění jater, kdy hladiny jaterních enzymů doposud nejsou v normě,
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní),
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně,
• Vaginální krvácení s nediagnosti­kovanou příčinou,
• Přecitlivělost na účinnou látku levonorgestrel nebo ethinylestradiol nebo na jakoukoliv pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1
• Užívání přípravku Leverette je kontraindikováno při současném užívání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir (viz body 4.4 a 4.5)
• V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoliv z těchto rizikových faktorů se žena má obrátit na svého lékaře, aby rozhodnul, jestli se má užívání přípravku Leverette ukončit.
• V případě podezření nebo potvrzení VTE nebo ATE má být užívání CHC přerušeno. V případě zahájení antikoagulační terapie je potřeba zahájit alternativní kontracepční opatření vzhledem k teratogenitě antikoagulační léčby (kumariny).
• Poruchy oběhového systému

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, jako je Leverette, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Rozhodnutí používat přípravek Leverette, má být učiněno pouze po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Leverette, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 6¹ vyvine VTE během jednoho roku.

Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu. VTE může být fatální v 1–2 % případů.

Počet případů VTE na 10 000 žen za rok

¹ Střední bod rozmezí 5–7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Leverette je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertlitě, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• – jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

• – bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

• – zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

• – náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• – náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• – ostrou bolest na hrudi;

• – těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Leverette je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

Příznaky ATE

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

• – náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• – náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• – náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• – náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• – náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy bez známé příčiny;

• – ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

• – bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• – nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• – pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• – pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• – extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Tumory

• V některých epidemiologických studiích bylo uváděno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla u dlouhodobých (> 5 let) uživatelek COC, ale stále se vedou spory, do jaké míry lze tento výsledek připsat na vrub matoucím účinkům sexuálního chování a dalším faktorům, jakým je například míra výskytu infekce human papilloma virus (HPV).

• V ojedinělých případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. Vzácně byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení.

Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Zvýšení hladiny ALT

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) (viz body 4.3 a 4.5).

Jiná onemocnění

U žen, které trpí hypertriglyce­ridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC hlášeno malé zvýšení krevního tlaku, klinicky významná zvýšení jsou vzácná. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno přerušení užívání COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC musí být vysazeno. Pokud se to bude považovat za vhodné, lze používání COC obnovit, jestliže lze pomocí antihypertenzní terapie dosáhnout normotenzních hodnot.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím tak užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis a ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat či zhoršit příznaky angioedému.

Akutní či chronické poruchy funkce jater si mohou vynutit přerušení používání COC, dokud se markery jaterní funkce nevrátí k normálním hodnotám. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo vyrážky spojené s cholestázou, která se poprvé objevila během těhotenství nebo během předchozího použití pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení užívání COC.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (obsahující <0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné měnit terapeutický režim pro diabetes. Během užívání COC je však zapotřebí diabetičky pečlivě sledovat, zejména v časném stádium používání COC.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.

Příležitostně se může objevit chloasma, a to zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

Lékařské vyšetření/kon­zultace

Před prvním užíváním nebo znovuzahájením užívání LEVERETTE je třeba sepsat s pacientkou zdravotní anamnézu (včetně rodinné anamnézy) a vyloučit možné těhotenství. Měl by být změřen krevní tlak a má být provedeno celkové vyšetření pacientky s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Leverette v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Ženy mají být poučeny, aby si pečlivě přečetly příbalovou informaci a řídily se v ní uvedenými pokyny. Frekvence a povaha těchto vyšetření by měly být založeny na zavedených praktických postupech a individuálně přizpůsobeny každé ženě.

Ženy je třeba upozornit, že hormonální kontraceptiva je nechrání před HIV infekcí (AIDS) ani dalšími pohlavně přenosnými chorobami.

Snížená účinnost

Účinnost kombinovaného perorálního kontraceptiva Leverette může být snížena:

• při vynechání tablety s účinnou látkou (viz bod 4.2)
• v případě gastrointesti­nálních poruch (viz bod 4.2)
• nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5)

Snížení kontroly cyklu

Při užívání kteréhokoliv kombinovaného orálního kontraceptiva (COC) se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu užívání placebo tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktózy, Lappovou laktázovou nedostatečností nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmí tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: Informace o předepisování souběžné podávaných léků je nutno konzultovat, aby se rozpoznaly potenciální interakce.

Farmakodynamické interakce

Současné podávání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu může zvýšit riziko zvýšení hladiny ALT (viz body 4.3 a 4.4). Proto je třeba uživatelky přípravku Leverette před zahájením léčby tímto kombinovaným léčebným režimem převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen progestagen nebo nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Leverette je možné znovu začít užívat 2 týdny po ukončení léčby tímto kombinovaným léčebným režimem.

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání antikoncepce.

Postup

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu přibližně 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy léčené léčivými látkami indukujícími enzymy by měly dočasně používat navíc k COC bariérovou metodu kontracepce nebo jiný způsob kontracepce. Po celou dobu léčby souběžně podávaným přípravkem a následujících 28 dnů po ukončení léčby musí být používána bariérová metoda kontracepce. Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání aktivních tablet COC ze stávajícího blistru, placebo tablety musí být vyřazeny a ihned má být zahájeno užívání dalšího blistru COC.

Dlouhodobá léčba

Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivými látkami indukujícími enzymy, doporučuje se používat jinou spolehlivou nehormonální metodu kontracepce.

V literatuře byly uvedeny tyto nežádoucí účinky:

Látky, které zvyšují clearance COC (snižující účinky COC enzymovou indukcí), např.:

Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV – ritonavir, nevirapin a efavirenz a pravděpodobně také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Látky s variabilními účinky na clearance COC

Při současném užívání s COC, mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV inhibitory může zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace estrogenu nebo progestinů. V některých případech může být účinek těchto změn klinicky významný.

Proto je třeba prostudovat informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány potenciální lékové interakce a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochybností by navíc ženy léčené inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy měly používat bariérovou metodu kontracepce.

Látky snižující clearance COC (enzymové induktory):

Klinická relevance potenciální interakce s enzymovými induktory zůstává neznámá.

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace estrogenu nebo progesteronu, nebo obou.

Bylo prokázáno, že etorikoxib v dávce 60 až 120 mg/denně zvyšuje plazmatickou koncentraci ethinylestradiolu 1,4 – 1,6násobně, zejména, je-li zároveň podávána kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující 0,035 mg ethinylestradiolu.

Perorální kontraceptiva mohou ovlivnit metabolismus jiných účinných látek. Tudíž mohou být buď zvýšeny (např. cyklosporin) nebo sníženy (např. lamotrigin) jejich plasmatické a tkáňové koncentrace. Klinická data naznačují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2 vedoucí k mírnému (např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) zvýšení jejich plazmatické koncentrace.

• Laboratorní vyšetření

Užívání antikoncepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických hladin (vazebných) proteinů (např. globulinu vážícího kortikosteroid a lipidové/lipo­proteinové frakce), parametry metabolismu uhlovodanů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Leverette není během těhotenství indikován.

Pokud během užívání přípravku Leverette žena otěhotní, další užívání musí být okamžitě ukončeno. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím CHC před otěhotněním, ani teratogenní vliv kombinovaných perorálních kontraceptiv nezáměrně užívaných v časném těhotenství.

Při znovuzahájení užívání přípravku Leverette je třeba brát v úvahu zvýšené riziko VTE během poporodního období (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být ovlivněno kombinovanými perorálními kontraceptivy, která mohou snižovat množství a měnit složení mateřského mléka. Z toho důvodu se užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Malé množství antikoncepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do mléka. Tato množství mohou mít vliv na dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek LEVERETTE nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Během užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradi­ol/levonorges­trel byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie, které jsou podrobněji popsány v bodě 4.4.

Nežádoucí účinky s velmi nízkou frekvencí výskytu, nebo s opožděným výskytem příznaků, které byly popsány u žen užívajících kombinovaná perorální kontraceptiva, jsou uvedeny níže (viz také body 4.3 a 4.4):

Tumory

• U uživatelek perorálních kontraceptiv je lehce zvýšena frekvence diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je u žen pod 40 let věku vzácná, je navýšení počtu případů malé ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah s CHC není znám. Další informace viz body 4.3 a 4.4.
• Jaterní tumory (benigní a maligní)

Další stavy

• Zvýšené riziko pankreatitidy u žen s hypertrigly­ceridémií
• Hypertenze
• Výskyt nebo zhoršení stavů, u nichž není prokázána spojitost s užíváním CHC: žloutenka a/nebo svědění spojené s cholestázou; vznik žlučových kamenů; porfýrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; otoskleróza spojená se ztrátou sluchu
• U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat či zhoršit příznaky angioedému
• Poruchy funkce ledvin
• Změny glukózové tolerance nebo účinek na periferní inzulínovou rezistenci
• Crohnova choroba, ulcerativní kolitida
• Chloasma

4.9 Předávkování

Doposud nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Na základě zkušeností s ostatními perorálními kombinovanými kontraceptivy by se v tomto případě mohly vyskytnout tyto příznaky: nauzea, zvracení; u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Není k dispozici specifické antidotum. Léčba je symptomatická

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestageny a estrogeny, fixní kombinace

ATC kód: G03AA07

Celkový Pearl Index (selhání metody + selhání pacientky): 0,59 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 0,85).

Antikoncepční účinek kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) je založen na spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je inhibice ovulace a změna v cervikální sekreci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo 100 pg/ml je dosaženo během 1 – 1,5 hodiny po podání 30 mikrogramů ethinylestradiolu. Během absorpce a během prvního průchodu játry je ethinylestradiol extenzivně metabolizován, což má za následek průměrnou perorální biologickou dostupnost mezi 40–60% (velká interindividuální variabilita).

Distribuce

Ethinylestradiol je vysoce (zhruba 98%), ale nespecificky vázán na sérový albumin a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG. Absolutní distribuční objem ethinylestradiolu je 5 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve stěně tenkého střeva, tak v játrech. Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance je 5 ml/min/kg.

Eliminace

Hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou dispozičních fázích charakterizované poločasy okolo 1–2 hodin a zhruba 20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Po opakovaném denním podávání tablet obsahujících 150 mikrogramů levonorgestrelu a 30 mikrogramů ethinylestradiolu stoupá koncentrace ethinylestradiolu zhruba o 40%. Vzhledem k variabilnímu poločasu závěrečné dispoziční fáze a vzhledem k denní aplikaci, je rovnovážného stavu ethinylestradiolu v séru dosaženo asi za 5 dnů.

Levonorgestrel

Absorpce

Levonorgestrel je rychle a kompletně absorbován. Maximální sérové hladiny asi 3–4 ng/ml je dosaženo zhruba za 1 hodinu po požití jednotlivé dávky 150 mikrogramů. Levonorgestrel je téměř 100% biologicky dostupný po perorálním podání.

Distribuce

Levonorgestrel je vázán na sérový albumin a na sex hormone binding globulin (SHBG). Pouze 1,5 % celkové sérové hladiny látky je přítomno ve formě volného steroidu, 65% je specificky vázáno na SHBG a okolo 35% nespecificky na albumin. Ethinylestradiolem zapříčiněné zvýšení koncentrace SHBG ovlivňuje relativní distribuci levonorgestrelu do různých proteinových frakcí. Po indukci vážícího proteinu SHBG-vázaná frakce stoupá, zatímco albumin-vázaná frakce klesá.

Biotransformace

Levonorgestrel je kompletně metabolizován obvyklou cestou metabolismu steroidů. Rychlost metabolické clearance ze séra je asi 1,5 ml/min/kg.

Eliminace

Hladina levonorgestrelu klesá ve dvou fázích. Závěrečná fáze je charakterizována poločasem přibližně 20 hodin. Levonorgestrel je před vyloučením metabolizován. Metabolity levonorgestrelu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru přibližně 1 : 1. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Po opakovaném denním podávání přípravku Leverette koncentrace levonorgestrelu stoupá zhruba čtyřikrát, rovnovážného stavu je dosaženo ve druhé polovině léčebného cyklu. Farmakokinetika levonorgestrelu je ovlivněna hladinou SHBG v plasmě, která se zvyšuje asi 1,7 krát po každodenní perorální dávce kombinované perorální kontracepce obsahující estradiol. Tento efekt vede ke snížení clearance na 0,7 ml/min/kg v rovnovážném sta­vu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinická data pro ethinylestradiol a levonorgestrel založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách, studiích genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity, neodhalila žádná zvláštní rizika než ta, která mohou být vysvětlena známým hormonálním profilem ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Stále je však nutné vzít v úvahu, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Aktivní (žluté) potahované tablety:

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy

Povidon K30

Krospovidon (Typ A)

Magnesium-stearát

Částečně hydrolyzovaný polyvinyl alkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Placebo (bílé) potahované tablety:

Jádro tablety:

Laktóza

Povidon K30

Magnesium-stearát

Částečně hydrolyzovaný polyvinyl alkohol,

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Al/PVC/PVDC blistr

Velikost balení:

1× 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba)

3× 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba)

6× 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba)

13× 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Exeltis Czech s.r.o., Želetavská 1449/9, 140 00 Praha 4 – Michle

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/400/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 10. 2013

Další informace o léčivu LEVERETTE

Jak se LEVERETTE podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 1X28(21+7)

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Exeltis Czech s.r.o., Praha
E-mail: info.czech@exeltis.com
Telefon: +420 241 480 900