1.

2.

1.

Letrozol Farmax 2,5 mg potahované tablety

2.

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. Terapeutické indikace

• – Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.

• – Prodloužená adjuvantní léčba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

• – První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze.

• – Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

• – Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka přípravku Letrozol Farmax je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba přípravkem Letrozol Farmax pokračovat, dokud není zřejmá progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba přípravkem Letrozol Farmax pokračovat 5 let, nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba přípravkem Letrozol Farmax pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba přípravkem Letrozol Farmax ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Přípravek Letrozol Farmax není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost letrozolu u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin

Není vyžadována žádná úprava dávky u pacientek s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu >10 ml/min.

Pro případy insuficience ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientek s lehkou až středně těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pugh A nebo B) není vyžadovaná úprava dávky přípravku Letrozol Farmax.

U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek Letrozol Farmax se podává perorálně a může se podávat s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka se má užít ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně pokud je to téměř v čase, kdy se má užít další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka se má vynechat a pacientka se má vrátit k pravidelnému dávkovacímu rozvrhu. Dávky se nesmějí zdvojnásobovat, protože při dávkování vyšším než doporučených 2,5 mg denně byla pozorována nadměrná systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• premenopauzální endokrinní stav
• těhotenství (viz bod 4.6)
• kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav

U pacientek s nejasným postmenopauzálním stavem se před zahájením léčby přípravkem Letrozol Farmax musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimu­lačního hormonu (FSH) a/nebo hladiny estradiolu. Přípravek Letrozol Farmax smí užívat pouze ženy v postmenopauzálním endokrinním stavu.

Porucha funkce ledvin

Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním přípravku Letrozol Farmax.

Porucha funkce jater

U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální poločas přibližně dvojnásobně oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň

Přípravek Letrozol Farmax významně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Podle potřeby má být zahájena a pečlivě monitorována léčba nebo profylaxe osteoporózy. Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Další upozornění

Souběžné podávání přípravku Letrozol Farmax s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Přípravek Letrozol Farmax obsahuje laktosu, Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku

Přípravek Letrozol Farmax má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nichž došlo během léčby letrozolem k obnovení funkce vaječníků navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

Na základě zkušeností s podáním u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy vrozených vad (splynutí labií, obojetné genitálie), může přípravek Letrozol Farmax způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Přípravek Letrozol Farmax je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Přípravek Letrozol Farmax je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatázy. U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Letrozol Farmax má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití letrozolu byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena spavost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholeste­rolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Další důležité nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání přípravku Letrozol Farmax, jsou: kostní příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky léků uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z postmarketin­gových zkušeností s letrozolem:

Tabulka 1

Nežádoucí účinky jsou řazené podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použití následující klasifikace: velmi časté >10 %, časté >1 % až <10 %, méně časté >0,1 % až <1 %, vzácné >0,01 % až <0,1 %, velmi vzácné <0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

¹ Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi. Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem -nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí příhody

Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina vyžadující operaci (1,0 % oproti 1,0 %); srdeční selhání (1,1 % oproti 0,6 %); hypertenze (5,6 % oproti 5,7 %); cévní mozková příhoda/tranzitorní ischemická ataka (2,1 % oproti 1,9 %).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická příhoda (0,9 % oproti 0,3 %); cévní mozková příhoda/tranzitorní ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kostní nežádoucí účinky

Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva: inhibitory aromatázy

ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky

V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů předpokladem pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75–78 %, respektive o 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48–78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75–95 % oproti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hladin estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem s denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu. Proto suplementační terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopau­zálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

Studie BIG 1–98

BIG 1–98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby:

• A. tamoxifen po dobu 5 let;

• B. letrozol po dobu 5 let;

• C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let;

• D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílovým parametrem bylo stanovení přežití bez příznaků onemocnění (DFS); sekundárními cílovými parametry účinnosti bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců

Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z ramen studie s monoterapií (skupiny A a B) a ze dvou ramen studie s převedením terapie (C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

¹Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

²DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)

Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedena v Tabulce 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití

¹Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

²DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

³Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)

Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1–98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

¹Definice dle protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu/za dva roky

² Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění (ITT STA-R populace)

• ¹ Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

• ² 626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce 2005

Studie D2407

Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická, postmarketingová bezpečnostní studie navržená k porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostní hmoty (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárním cílovém parametru; BMD lumbální páteře (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T-skóre –1,9) se objevila během léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky hodnoty BMD v celém proximálním femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo zachováno při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) bylo více než 5100 žen v postmenopauze s receptor-pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let), randomizováno do skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez příznaků onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav mízních uzlin. V celkové době přežití nebyl významný rozdíl: (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená, pacientkám v rameni s placebem bylo povoleno převedení na letrozol na dobu až5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo převedení na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které byly převedeny z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8 , Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

nebo kontralaterální karcinom prsu.

⁴Explorativní analýza, cenzurující v rameni s placebem doby následného sledování v datu převodu (pokud byl proveden).

⁵Medián sledování 62 měsíců.

⁶Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

• V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v BMD celého proximálního femuru (medián snížení u letrozolu o 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

• V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

• V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve fyzické ani mentální složce celkového skóre ani v žádné oblasti skóre stupnice SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace -návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba

Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo k léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0–2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyšetření mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

Léčba první linie

Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako léčba první linie u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu v parametru doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese onemocnění byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na opačné rameno léčby a převedení bylo v podstatě ukončeno do 36 měsíců. Medián doby do převedení byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem v první linii léčby pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající dávky 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (P = 0,07) významně odlišná.

Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % oproti 16 %, P = 0,04) a doby do selhání léčby (P = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (P = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (P = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (P = 0,008), doby do selhání léčby (P = 0,003) a celkového přežití (P = 0,002).

Karcinom prsu u mužů

Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměrná absolutní biologická dostupnost je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce

Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace

Hlavním způsobem vylučování letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na tento metabolit jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování močí a stolicí, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6 % radioaktivity zjištěno v moči a přibližně 3,8 ± 0,9 % ve stolici. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace

Zdánlivý terminální eliminační poločas v plazmě je asi 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7× vyšší než koncentrace naměřené po podání jedné dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2× vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, předpovídané z koncentrací naměřených po podání jedné dávky, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.

Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů. Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování (0,1–5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin

Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm renálních funkcí (24 hodinová clearance kreatininu 9–116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poškození funkce ledvin na letrozol byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (Clcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC: 10 až 180 ml/min] neprokázala statisticky významnou asociaci mezi plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na Clcr nebo poškození renálních funkcí.

Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin vyžadovaná úprava dávky (Clcr >10 ml/min). U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené množství informací.

Porucha funkce jater

V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm jaterních funkcí byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, ve srovnání s jedinci zdravými (N=8), kde byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 187 %. Proto se má letrozol u pacientek se závažnou poruchou funkce jater podávat s opatrností a po zvážení poměru prospěchu a rizika u konkrétní pacientky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na běžných zvířecích druzích nebyla prokázána žádná systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

• V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

• V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

• 4.3 a 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Potahová vrstva: potahová soustava Opadry 02B38014 žlutá: oxid titaničitý (E 171)

žlutý oxid železitý (E 172)

makrogol 4000

červený oxid železitý (E 172)

mastek

hypromelosa

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr.

Velikost balení: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 nebo 100 potahovaných ta­blet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SVUS Pharma a.s.,

Smetanovo nábřeží 1238/20a,

500 02 Hradec Králové,

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

9.

Další informace o léčivu LETROZOL FARMAX

Jak se LETROZOL FARMAX podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 90

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
SVUS Pharma a.s., Hradec Králové
E-mail: michal.pohl@yahoo.com
Telefon: +420 721 614 853