LATANOPROST/TIMOLOL MYLAN 0,05 MG/ML + 5 MG/ML - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Latanoprost/Timolol Mylan 0,05 mg/ml + 5 mg/ml

oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje latanoprostum 50 mikrogramů a timololi maleas 6,83 mg, což odpovídá timololum 5 mg.

Jedna kapka roztoku obsahuje přibližne latanoprostum 1,5 mikrogramu a timololum 150 mikrogramů.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml roztoku obsahuje 0,2 mg benzalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok

Čirý a bezbarvý vodný roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1     Terapeutické indikace

Přípravek Latanoprost/Timolol Mylan je indikovaný ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku (IOP) u dospělých pacientů, kteří trpí glaukomem s otevřeným úhlem a okulární hypertenzí, u nichž nejsou dostatečně účinné přípravky s místně aplikovanými betablokátory nebo prostaglandinovými analogy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka pro dospělé (včetně starších pacientů):

Doporučuje se aplikovat jednu kapku do postiženého oka (očí) jedenkrát denně.

V případě vynechání jedné dávky má léčba pokračovat podáním další dávky dle původního rozpisu. Dávka nemá překročit jednu kapku do postiženého oka (očí) jednou denně.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Latanoprost/Timolol Mylan u dětí a dospívajících dosud nebyla stanovena.

Způsob podání

Před aplikací očních kapek je nutné vyjmout kontaktní čočky. Ty se pak mohou do očí opět vrátit po uplynutí 15 minut.

V případě používání několika přípravků aplikovaných do oka (očí) je třeba dodržet mezi jejich podáním minimálně pětiminutový interval.

Systémovou absorbci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Latanoprost/Timolol Mylan je kontraindikován u pacientů s:

• – hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – reaktivním onemocněním dýchacích cest, včetně průduškového astmatu nebo průduškového astmatu v anamnéze či těžkého chronického obstrukčního onemocnění plic;

• – sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatrialní blokádou, AV blok 2. nebo 3. stupně nekontrolovaný pacemakerem, klinicky zjevným srdečním selháním či kardiogenním šokem;

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Systémové účinky:

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i kombinace latanoprost/timolol absorbována systémově. Vzhledem k adrenergnímu účinku, timololu, se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Srdeční poruchy:

U pacientů s kardiovasku­lárními onemocněními (např. koronární onemocnění srdce, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a hypotenzí má být léčba betablokátory kriticky posouzena a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním musí být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.

Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas, se mají pacientům s AV blokem 1.stupně podávat betablokátory vždy s opatrností.

Po podání timololu byly hlášeny srdeční poruchy a vzácně i úmrtí ve spojitosti se srdečním selháním.

Cévní poruchy:

Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy:

U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být Latanoprost/Timolol Mylan používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možná rizika.

Hypoglykemie/di­abetes mellitus

Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykemie.

Betablokátory mohou také maskovat příznaky hypertyreózy.

Onemocnění rohovky

Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Proto se musí pacienti s onemocněním rohovky léčit s opatrností.

Další betablokátory:

U pacientů, kteří se již léčí systémovým betablokátorem, může podání přípravku Latanoprost/Timolol Mylan umocňovat jak účinky na nitrooční tlak, tak účinky na systémovou betablokádu. Reakce takových pacientů se má pečlivě sledovat. Použití dvou topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce:

Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem.

Odchlípení chorioidey

Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračních zákrocích při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např. timolol, acetazolamid) .

Chirurgická anestezie

Oftalmologické přípravky blokující beta-adrenergní receptory mohou blokovat účinek systémových beta-agonistů např. adrenalinu. Anesteziolog má být informován, pokud pacient dostává timolol.

Souběžná terapie:

Timolol může vykazovat interakce s jinými léky (viz bod 4.5).

Použití dvou lokálně působících betablokátorů nebo dvou lokálních prostaglandinů se nedoporučuje.

Oční účinky:

Latanoprost může postupně měnit zbarvení očí tím, že v oční duhovce zvyšuje množství hnědého pigmentu. Obdobně jako u očních kapek s latanoprostem byla zvýšená pigmentace duhovky pozorována u 16 – 20% všech pacientů léčených kombinací látek latanoprost/timolol po dobu až jednoho roku (doloženo fotografickou dokumentací). Tento efekt byl pozorován především u pacientů se smíšenou barvou duhovky, tzn. zelenohnědou, žlutohnědou nebo modro/šedohnědou, a je způsoben zvýšením obsahu melaninu v melanocytech stromatu oční duhovky. V typických případech se hnědá pigmentace okolo zornice koncentricky šíří do periferie postiženého oka a celá duhovka nebo některé její části mohou zhnědnout. U pacientů s homogenně modrýma, šedýma, zelenýma nebo hnědýma očima byla během dvouletého podávání přípravku v klinických studiích s latanoprostem změna pigmentace duhovky pozorována pouze vzácně.

Zabarvení duhovky se mění pomalu a nemusí být zjevné po dobu několik měsíců až let. Zabarvení nebylo doprovázeno žádnými příznaky ani patologickými změnami.

Po ukončení léčby nebylo pozorováno další přibývání hnědého pigmentu v duhovce, výsledná změna barvy duhovky však může být trvalá.

Léčba neovlivnila pigmentové névy duhovky ani pigmentové shluky na duhovce.

Nebyla pozorována akumulace pigmentu v oblasti trabekulární trámčiny ani jinde v přední oční komoře, ale pacienti mají být pravidelně sledováni a léčbu je možné podle klinické situace ukončit, jestliže se zjistí zvýšená pigmentace duhovky.

Před zahájením léčby mají být pacienti informováni o možnosti změny barvy očí. Léčba pouze jednoho oka může vést k trvalé heterochromii.

Neexistují žádné doložené zkušenosti s použitím latanoprostu u zánětlivého, neovaskulárního chronického glaukomu s uzavřeným úhlem nebo vrozeného glaukomu, glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového glaukomu.

Latanoprost nemá žádný nebo má jen malý vliv na zornici, neexistují však žádné doložené zkušenosti s jeho použitím u akutních záchvatů glaukomu s uzavřeným úhlem. Proto se doporučuje používat přípravek Latanoprost/Timolol Mylan u těchto stavů jen s opatrností, dokud nebude k dispozici více zkušeností.

Latanoprost má být používán s opatrností u pacientů s herpetickou keratitidou v anamnéze a jeho použití je třeba se vyhnout u pacientů s aktivní keratitidou typu herpes simplex a u pacientů s amanézou rekurentní herpetické keratitidy, zejména pokud byla spojena s prostaglandi­novými analogy.

V průběhu léčby latanoprostem se vyskytoval makulární edém, včetně cystoidního makulárního edému. Tyto údaje se většinou objevily u afakických pacientů, u pseudofakických pacientů s roztržením zadního pouzdra oční čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik makulárního edému. Přípravek Latanoprost/Timolol Mylan se má u takových pacientů používat s opatrností.

Použití kontaktních čoček:

Přípravek Latanoprost/Timolol Mylan, obsahuje benzalkonium-chlorid, který se běžně používá jako konzervační látka oftalmologických přípravků. V souvislosti s benzalkonium-chloridem byl hlášen výskyt tečkovité keratopatie a/nebo toxické ulcerativní keratopatie, může způsobit podráždění oka a je známo, že zabarvuje měkké kontaktní čočky. U pacientů se syndromem suchého oka nebo u stavů ohrožujících rohovku, kdy je přípravek Latanoprost/Timolol Mylan aplikován často nebo dlouho, je nutné pečlivé monitorování. Kontaktní čočky mohou benzalkonium-chlorid absorbovat, a proto je nutné čočky před aplikací přípravku Latanoprost/Timolol Mylan vyjmout, po 15 minutách je možné je opět vrátit do oka (viz bod 4.2).

Žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s kombinací latanoprost/timolol nebyly provedeny.

Po souběžném očním podání dvou analog prostaglandinu bylo hlášeno paradoxní zvýšení nitroočního tlaku. Proto se použití dvou a více prostaglandinů, analog prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu nedoporučuje.

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo výrazné bradykardii, jestliže se betablokátorové oční kapky podají souběžně s perorálními blokátory vápníkových kanálů, beta-adrenergními blokátory, antiarytmiky (včetně amiodaronu), digitalisovými glykosidy, parasympatomimetiky nebo guanethidinem.

Při kombinované léčbě inhibitory CYP2D6 (např. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem bylo hlášeno zesílení systémové betablokády (např. snížení srdeční frekvence, deprese).

U pacientů již léčených perorálním beta-adrenergním blokátorem může podávání přípravku Latanoprost/Timolol Mylan umocňovat jak účinky na nitrooční tlak, tak účinky na systémovou betablokádu. Použití dvou či více topických beta-adrenergních blokátorů se proto nedoporučuje.

Příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu s adrenalinem.

Při užívání betablokátorů může být zesílena hypertenzní reakce na náhlé vysazení klonidinu.

Betablokátory mohou zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik. Betablokátory mohou maskovat známky a příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Latanoprost:

Údaje o podávání latanoprostu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Timolol:

Nejsou k dispozici žádné nebo jsou k dispozici jen omezené údaje pro používání timololu u těhotných žen. Pokud to není jednoznačně nutné, nemá se timolol používat během těhotenství. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je latanoprost/timolol podáván matce až do doby porodu, novorozenci mají být v prvních dnech po narození pečlivě monitorováni.

Vzhledem k uvedeným skutečnostem se proto přípravek Latanoprost/Timolol Mylan během těhotenství nemá používat (viz bod 5.3).

Kojení

Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak, při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství účinné látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové betablokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Latanoprost a jeho metabolity mohou tpřecházet do mateřského mléka. Přípravek Latanoprost/Timolol Mylan se tudíž u kojících žen nemá používat.

Fertilita

Latanoprost ani timolol nemají dle studií na zvířatech prokazatelný vliv na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Podávání očních kapek může přechodně vyvolat rozmazané vidění. Dokud tyto účinky neodezní, pacienti nemají řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků se u latanoprostu vztahuje k oku. Na základě údajů z rozšířené fáze pivotních klinických studií s kombinací látek latanoprost/timolol se u 16–20 % ze všech pacientů objevuje zvýšená pigmentace duhovky, která může být trvalá. V otevřené pětileté studii bezpečnosti latanoprostu se pigmentace duhovky vyskytla u 33% pacientů (viz bod 4.4). Jiné oční nežádoucí účinky jsou obvykle přechodného charakteru a vyskytují se po aplikaci dávky. U timololu jsou nejzávažnější nežádoucí účinky systémového charakteru a zahrnují bradykardii, arytmii, městnavé srdeční selhání, bronchospasmus a alergické reakce.

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i timolol je absorbován do systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky související s léčbou, které byly pozorovány v klinických studiích s kombinací látek latanoprost/timolol jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu následovně

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy nervového systému:

Méně časté: bolest hlavy

Poruchy oka:

Velmi časté: zvýšená pigmentace duhovky

Časté: podráždění oka (včetně bodání, pálení a svědění), bolest oka

Méně časté: překrvení oka, konjunktivitida, rozmazané vidění, zvýšené slzení, blefaritida, poruchy

rohovky

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Méně časté: kožní vyrážka, svědění

Další nežádoucí účinky byly hlášeny pro jednotlivé složky tohoto léčivého přípravku buď v klinických studiích, ze spontánních hlášení, nebo z dostupné literatury.

Latanoprost:

Infekce a infestace

Herpetická keratitida

Poruchy nervového systému:

Závrať

Poruchy oka:

Změny na řasách a chloupcích očí (prodloužení, zesílení, pigmentace a nárůst množství), tečkovité epiteliální eroze, periorbitální edém, iritida/uveitida, makulární edém (u afakických, pseudofakických pacientů s roztržením zadního pouzdra oční čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro makulární edém), suché oko, keratitida, edém a eroze rohovky, špatný směr růstu očních řas vedoucí někdy k dráždění oka, cysta duhovky, fotofobie, periorbitální změny a změny očních víček vedoucí k prohloubení záhybu očního víčka.

Srdeční poruchy:

Zhoršení anginy pectoris u pacientů s již dříve existujícím onemocněním, palpitace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Asthma bronchiale, zhoršení astmatu, dyspnoe

Poruchy kůže a podkoží tkáně:

Ztmavnutí kůže očního víčka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Bolest kloubů, bolest svalů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Bolest na hrudi

Timolol:

Poruchy imunitního systému:

Systémové alergické reakce včetně angioedému, urtikarie, lokalizované nebo generalizované vyrážky, pruritu, anafylaktické reakce.

Poruchy metabolismu a výživy:

Hypoglykemie

Psychiatrické poruchy:

Nespavost, deprese, noční můry, ztráta paměti

Poruchy nervového systému:

Synkopa, cerebrovaskulární příhoda, mozková ischemie, zvýšený výskyt příznaků a známek myasthenie gravis, závratě, parestézie, bolest hlavy.

Poruchy oka:

Příznaky a známky podráždění očí (tj pálení, bodání, svědění, slzení, zarudnutí), blefaritida, keratitida, rozmazané vidění, odchlípení chorioidey, po filtračním zákroku (viz bod 4.4), snížená citlivost rohovky, suché oči, eroze rohovky, ptóza, diplopie.

Poruchy ucha a labyrintu

Tinitus

Srdeční poruchy:

Bradykardie, bolest na hrudi, palpitace, edém, arytmie, kongestivní srdeční selhání, atrioventrikulární blokáda, srdeční zástava, srdeční selhání.

Cévní poruchy:

Hypotenze, Raynaudův fenomén, syndrom studených rukou a nohou.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Bronchospasmus (především u pacientů s preexistující bronchospastickou chorobou), dušnost, kašel.

Gastrointestinální poruchy:

Dysgeuzie, nauzea, dyspepsie, průjem, sucho v ústech, bolest břicha, zvracení.

Poruchy kůže a podkoží tkáně:

Alopecie, psoriaziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy, kožní vyrážka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Myalgie

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Sexuální dysfunkce, snížené libido.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Astenie/únava.

Případy kalcifikace rohovky byly velmi vzácně hlášeny u některých pacientů s výrazně poškozenou rohovkou v souvislosti s používáním očních kapek s obsahem fosfátu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

O předávkování latanoprostem/ti­mololem u člověka nejsou k dispozici žádné informace.

Symptomy systémového předávkování timololem jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a srdeční zástava. Při těchto symptomech je léčba symptomatická a podpůrná. Studie ukázaly, že timolol nelze odstranit dialýzou.

Při předávkování latanoprostem nejsou kromě podráždění očí a překrvení spojivek známy žádné jiné oční nebo systémové nežádoucí účinky.

Při náhodném požití latanoprostu mohou být užitečné následující informace:

Léčba: V případě potřeby výplach žaludku, symptomatická léč­ba.

Latanoprost se extenzivně metabolizuje při prvním průchodu játry. Intravenózní infuze 3 ^g/kg zdravým dobrovolníkům nevyvolala žádné symptomy, ale dávka 5,5–10 ^g/kg způsobila nauzeu, bolest břicha, závrať, únavu, návaly horka a pocení. Tyto příhody byly mírné až středně závažné, odeznívaly bez jakékoliv léčby, a to do 4 hodin po ukončení infuze.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1     Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, antiglaukomatika a miotika, betablokátory – timolol, kombinace

ATC kód: S01E D51

Mechanizmus účinku:

Přípravek Latanoprost/Timolol Mylan obsahuje dvě léčivé látky: latanoprost a timolol-maleinát. Uvedené dvě látky snižují pomocí různých mechanizmů účinku zvýšený nitrooční tlak (IOP) a jejich kombinovaný účinek pak vede – ve srovnání s podáním jednotlivých látek samostatně – k aditivnímu snížení IOP.

Léčivá látka latanoprost, analog prostaglandinu F2alfa, je selektivní agonista prostanoidních FP receptorů, který snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku komorové vody z oka. Hlavní mechanizmus účinku látky je založen na zvýšení odtoku komorové vody uveosklerální cestou; kromě toho bylo u člověka zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížením trabekulární odtokové rezistence). Latanoprost nevykazuje žádný výrazný vliv na produkci komorové vody, neovlivňuje ani hemato-okulární bariéru a nitrooční krevní oběh. Chronické podávání latanoprostu opicím po extrakapsulární extrakci čočky nemělo žádný vliv na retinální cévy, jak bylo patrné z vyšetření fluorescenční angiografií. Při krátkodobé léčbě pseudofakických pacientů nevyvolával latanoprost únik fluoresceinu do zadního segmentu očí.

Timolol je beta-1 a beta-2 (neselektivní) blokátor adrenergních receptorů, který nemá významnější vnitřní sympatomimetickou aktivitu, přímý myokardiálně depresivní nebo membrány stabilizující účinek. Timolol snižuje nitrooční tlak snížením tvorby tekutiny v ciliárním epitelu.

Přesný mechanizmus jeho účinku není úplně stanoven, avšak pravděpodobně se jedná o inhibici zvýšené syntézy cyklického AMP způsobenou endogenní beta-adrenergní stimulací. Timolol výrazněji neovlivňuje propustnost hematookulární bariéry pro plazmatické proteiny. U králíků neměl timolol po dlouhodobé léčbě účinek na regionální krevní průtok okem.

Farmakodynamické účinky:

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve srovnání s podáváním samotného latanoprostu a timololu jednou denně vedlo podávání přípravku kombinace obou látek ve studiích za účelem stanovení dávky k signifikantně vyššímu poklesu průměrného diurnálního IOP. Ve dvou dobře kontrolovaných, dvojitě zaslepených, šestiměsíčních klinických studiích byl účinek na snižování IOP kombinovaného přípravku latanoprostu a timololu srovnáván s účinkem latanoprostu a timololu v rámci monoterapie u pacientů s IOP nejméně 25 mmHg nebo vyšším. Po 2–4 týdnech léčby timololem (kdy průměrný pokles IOP od zahájení studie činil 5 mmHg) byl po 6 měsících léčby kombinovaným přípravkem s latanoprostem a timololem (2× denně) pozorován další pokles průměrného IOP o 3,1 mm, 2,0 mm respektive 0,6 mmHg. Účinek kombinovaného přípravku latanoprostu a timololu na snížení IOP přetrvával i během šestiměsíční navazující otevřené studie.

Stávající údaje naznačují, že večerní podávání může být pro snižování IOP účinnější než podávání ranní. Avšak při úvahách, kterou z dávkovacích variant u daného pacienta zvolit, zda ranní či večerní, je dobré zohlednit jeho životní styl a pacientovu pravděpodobnou preferenci.

Je též třeba mít na paměti, že v případě nedostatečné účinnosti dané fixní kombinace může být dle výsledků příslušných studií efektivní podání samotného timololu 2× denně a latanoprostu jednou denně.

Účinek kombinovaného přípravku latanoprostu a timololu nastupuje do jedné hodiny a maximálního účinku je dosaženo do šesti až osmi hodin po podání. Odpovídající účinek z hlediska snížení IOP se pak při opakovaném podávání udržuje po dobu až 24 hodin po podání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost:

Absorpce

Latanoprost je isopropyl ester, který je předstupněm léčivé látky a sám o sobě není účinný. Biologickou účinnost však získává hydrolýzou esterázami v rohovce na kyselinu latanoprostovou. Tento předstupeň léčivé látky je dobře resorbován rohovkou a veškerá látka, jež se dostává do nitrooční tekutiny, se hydrolyzuje během svého průchodu rohovkou.

Distribuce

Studie u člověka svědčí o tom, že maximálních koncentrací v nitrooční tekutině, přibližně 15–30 ng/ml, je dosaženo za přibližně dvě hodiny po lokální aplikaci samotného latanoprostu. Po lokálním podání opicím se latanoprost distribuuje převážně do oblasti předního segmentu oka, do spojivek a očních víček.

Biotransformace

Kyselina latanoprostová má plazmatickou clearance 0,40 l/h/kg a malý distribuční objem 0,16 l/kg, z čehož vyplývá krátký biologický poločas v plazmě, 17 minut. Po lokálním očním podání je systémová biologická dostupnost kyseliny latanoprostové 45%. Kyselina latanoprostová se váže na bílkoviny v 87%.

Eliminace

V oku nedochází prakticky k žádnému metabolismu kyseliny latanoprostové. Látka se metabolizuje především v játrech. U hlavních metabolitů, kterými jsou 1,2-dinor a 1,2,3,4-tetranor-metabolity, nebyla ve studiích na zvířatech zjištěna žádná nebo jen velmi malá biologická aktivita. Tyto metabolity se vylučují převážně močí.

Timolol:

Absorpce

Část dávky se absorbuje systémově a maximální plazmatické koncentrace 1 ng/ml se dosahuje do 1020 minut po místním podání jedné kapky do každého oka jednou denně (300 mikrogra­mů/den).

Distribuce

Maximální koncentrace timololu v nitrooční tekutine se dosáhne přibližně 1 hodinu po lokálním podání očních kapek.

Biotransformace

Biologický poločas timololu v plazmě je přibližně 6 hodin.

Eliminace

Timolol se rozsáhle metabolizuje v játrech. Metabolity se vylučují do moče spolu s určitým množstvím nezměněného timololu.

Latanoprost/ti­molol:

Mezi latanoprostem a timololem nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce, i když byl po podání kombinovaného přípravku latanoprostu a timololu zjištěn za 1–4 hodiny po podání přibližně dvojnásobný nárůst koncentrace kyseliny latanoprostu v nitrooční tekutině v porovnání s monoterapií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní profil jednotlivých komponent, oční i systémový, je dobře znám. U králíků léčených lokálně fixní kombinací nebo současně podáváným latanoprostem a timololem v očním roztoku nebyly zjištěny nežádoucí oční a sysémové účinky. Farmakologické studie bezpečnosti, studie genotoxicity a karcinogenity prováděné s každou ze složek neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Latanoprost neovlivňoval hojení ran na rohovce oka králíků, zatímco timolol inhiboval tento proces u oka králíků a opic, pokud byl podán častěji než jednou denně.

U latanoprostu nebyl zjištěn účinek na samčí a samičí fertilitu u potkanů, ani teratogenní potenciál u potkanů a králíků. Po intravenózních dávkách až do 250 ^g/kg/den nebyla u potkanů pozorována embryotoxicita. Nicméně latanoprost vykazoval embryofetální toxicitu u králíků po intravenózní dávce 5 ^g/kg/den (přibližně 100násobek klinické dávky) a vyšší, která byla charakterizována zvýšeným výskytem pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu.

Timolol nevykazoval účinky na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u myší, potkanů a králíků.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Benzalkonium-chlorid

Monohydrát dihydrogenfos­forečnanu sodného

Hydrogenfosforečnan sodný

Voda na injekci

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že jestliže jsou s latanoprostem aplikovány oční kapky obsahující thiomersal, dochází k precipitaci. Při současném podávání takových léků s přípravkem Latanoprost/Timolol Mylan mají být jednotlivé oční kapky aplikovány v odstupu nejméně pěti minut.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 2 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření: 4 týdny

Podmínky uchovávání po prvním otevření: viz bod 6.4.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před prvním otevřením: Uchovávejte v chladničče (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po prvním otevření lahvičky: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Kulatá průsvitná lahvička z nízkohustotního polyethylenu (LDPE) s průsvitným LDPE kapátkem a žlutým šroubovacím uzávěrem z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s kroužkem originality. Lahvička obsahuje 2,5 ml očních kapek.

Přípravek Latanoprost/Timolol Mylan je k dispozici v následujících velikostech balení: 1, 3 nebo 6 lahviček o obsahu 2,5 ml očních kapek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

64/298/14-C

9.

Další informace o léčivu LATANOPROST/TIMOLOL MYLAN 0,05 MG/ML + 5 MG/ML

Jak se LATANOPROST/TIMOLOL MYLAN 0,05 MG/ML + 5 MG/ML podává: oční podání - oční kapky, roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Lahvička s kapacím zařízením
Velikost balení: 6X2,5ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Generics [UK] Limited, Potters Bar