IZBA 30 mikrogramů/ml oční kapky, roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

IZBA 30 mikrogramů/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje travoprostum 30 mikrogramů.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml roztoku obsahuje 7,5 mg propylenglykolu a 2 mg hydrogenricinomakrogolu 2000 (viz bod 4.4.).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok (oční kapky).

Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Snížení zvýšeného nitroočního tlaku u dospělých pacientů s oční hypertenzí nebo glaukomem s otevřeným úhlem (viz bod 5.1).

Snížení zvýšeného nitroočního tlaku u pediatrických pacientů od 3 let do <18 let s oční hypertenzí nebo pediatrickým glaukomem (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých včetně starší populace

Dávku tvoří jedna kapka travoprostu do spojivkového vaku postiženého oka (postižených očí) jednou denně. Optimálního výsledku se dosahuje při podávání dávky večer.

Po aplikaci přípravku se doporučuje použití nazolakrimální okluze nebo zavření očního víčka. To může snížit systémovou absorpci léčivého přípravku podávaného do oka a vést ke snížení výskytu systémových nežádoucích účinků.

Při použití více než jednoho lokálního očního přípravku je třeba léčivé přípravky aplikovat s odstupem nejméně 5 minut.

Při vynechání dávky se má v léčbě pokračovat další dávkou podle plánu. Dávka nemá přesáhnout jednu kapku do postiženého oka (očí) denně.

Nahrazuje-li se jiný oční přípravek proti glaukomu léčivým přípravkem IZBA, má se léčba jiným léčivým přípravkem přerušit a léčba přípravkem IZBA zahájit následující den.

Porucha funkce jater a ledvin

S travoprostem o koncentraci 30 µg/ml nebyly provedeny žádné studie na pacientech s poruchou funkce jater nebo ledvin. Avšak travoprost o koncentraci 40 µg/ml byl hodnocen u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce jater a u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pouhých 14 ml/min). U těchto pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Z tohoto důvodu se nepředpokládá nutnost úpravy dávky při nižších koncentracích léčivé látky.

Pediatrická populace

Přípravek IZBA lze u pediatrických pacientů od 3 let do <18 let používat ve stejné dávce jako u dospělých pacientů (viz bod 5.1).

Bezpečnost a účinnost přípravku IZBA u dětí mladších 3 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Oční podání.

Informace pro pacienty používající kontaktní čočky jsou uvedeny v bodě 4.4.

Pacient má sejmout ochranný obal až těsně před prvním použitím. Aby se zabránilo kontaminaci hrotu kapátka a roztoku, je třeba dbát na to, aby se hrot kapátka lahvičky nedotkl očního víčka, okolních tkání nebo jiných povrchů.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Změna barvy oka

Přípravek IZBA může postupně měnit barvu oka zvyšováním počtu melanozomů (pigmentových granulí) v melanocytech. Před zahájením léčby musí být pacient informován o možnosti trvalé změny barvy oka. Jednostranná léčba může mít za následek trvalou heterochromii. Dlouhodobé účinky na melanocyty a možné následky nejsou v současné době známy. Ke změně barvy duhovky dochází pomalu a po celé měsíce nebo roky nemusí být patrná. Změna barvy oka byla převážně pozorována u pacientů s vícebarevnou duhovkou, např. modro-hnědě, šedo-hnědě, žluto-hnědě a zeleno-hnědě, objevila se však i u pacientů s hnědýma očima. V typickém případě se hnědá pigmentace kolem zornice rozšiřuje u postiženého oka rovnoměrně směrem k periferii, celá duhovka nebo její části však mohou získat nahnědlejší nádech. Po ukončení léčby nebyl pozorován již žádný vzestup hnědého pigmentu duhovky.

Periorbitální změny a změny očního víčka

V kontrolovaných klinických studiích bylo v souvislosti s používáním přípravku IZBA hlášeno u 0,2 % pacientů ztmavnutí kůže kolem oka a/nebo ztmavnutí kůže očního víčka.

U analog prostaglandinu byly pozorovány periorbitální změny a změny víčka zahrnující prohlubování záhybu očního víčka.

Přípravek IZBA může postupně měnit oční řasy léčeného oka (očí). Tyto změny byly pozorovány u zhruba poloviny pacientů v klinických studiích a zahrnují: prodloužení, ztluštění, zvýšení pigmentace a/nebo počtu řas. Mechanismus změn očních řas a jejich dlouhodobé následky nejsou v současné době známy.

S použitím přípravku IZBA při zánětlivých očních stavech nejsou žádné zkušenosti, stejně jako ani u neovaskulárního glaukomu, glaukomu s uzavřeným či úzkým úhlem nebo kongenitálního glaukomu. Pouze omezené jsou zkušenosti při onemocnění oka vyvolaného onemocněním štítné žlázy, u glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového nebo pseudoexfoliativního glaukomu. Přípravek IZBA má být proto používán s opatrností u pacientů s aktivním nitroočním zánětem.

Afakičtí pacienti

Během léčby analogy prostaglandinu F_2ɑ byl hlášen makulární edém. Při používání přípravku IZBA u afakických pacientů, pseudofakických pacientů s trhlinou v zadním pouzdru čočky nebo s předněkomorovými čočkami, nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro cystoidní makulární edém je třeba postupovat s opatrností.

Iritida/uveitida

U pacientů se známými predisponujícími rizikovými faktory pro iritidu či uveitidu se má přípravek IZBA používat pouze s opatrností.

Kontakt s kůží

Je nutné zabránit kontaktu přípravku IZBA s kůží, neboť u králíků byla prokázána transdermální absorpce travoprostu.

Prostaglandiny a analoga prostaglandinů jsou biologicky aktivní látky, které mohou být absorbovány kůží. Těhotné ženy nebo ženy, které se pokouší otěhotnět, mají být náležitě opatrné, aby se vyhnuly přímé expozici obsahu lahvičky. Pokud dojde k nežádoucímu kontaktu s větším množstvím obsahu lahvičky, důkladně omyjte okamžitě zasažené místo.

Kontaktní čočky

Pacienti musí být poučeni, aby si před aplikací přípravku IZBA vyjmuli kontaktní čočky a vyčkali po instilaci přípravku 15 minut, než si čočky opět nasadí.

Pomocné látky

Přípravek IZBA obsahuje propylenglykol, který může způsobit podráždění kůže. Přípravek IZBA obsahuje hydrogenricinomakrogol 2000, který může způsobit kožní reakce.

Pediatrická populace

Dlouhodobé údaje o bezpečnosti přípravku u pediatrické populace nejsou dostupné.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Travoprost nesmějí používat ženy ve fertilním věku / ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou přijata odpovídající antikoncepční opatření (viz bod 5.3).

Těhotenství

Travoprost má škodlivé farmakologické účinky na těhotenství a/nebo na plod/novorozence. Travoprost lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se travoprost z očních kapek vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování travoprostu a jeho metabolitů do mateřského mléka. Používání travoprostu kojícími ženami se nedoporučuje.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích travoprostu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech neprokázaly žádný účinek travoprostu na fertilitu při dávkách více než 250krát vyšších než maximální doporučená dávka k očnímu podání u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek IZBA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přechodně rozmazané vidění nebo jiné poruchy vidění mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se po instilaci přípravku objeví rozmazané vidění, musí pacient vyčkat, dokud se vidění neprojasní, a teprve potom může řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinické studii, která trvala 3 měsíce (N=442), byl přípravek IZBA podáván jako monoterapie. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem byla hyperemie oka (oka nebo spojivky), která byla hlášena u přibližně 12 % pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly vyhodnoceny jako související s monoterapií přípravkem IZBA a jsou uspořádány podle následující klasifikace: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině frekvence v tabulce 1 jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Travoprost 30 µg/ml oční kapky, roztok

Následující nežádoucí účinky byly vyhodnoceny jako související s travoprostem o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku (s konzervační látkou benzalkonim-chloridem [BAK] nebo poly(kvadium-chloridem)) a jsou rozděleny podle následující klasifikace: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence v tabulce 2 jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Travoprost 40 µg/ml oční kapky, roztok

Pediatrická populace

V 3měsíční studii fáze III a v 7denní farmakokinetické studii zahrnující 102 pediatrických pacientů exponovaných travoprostu o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku, byly typy a charakteristiky hlášených nežádoucích účinků podobné jako u dospělých pacientů. Krátkodobý bezpečnostní profil u různých pediatrických podskupin byl rovněž podobný (viz bod 5.1). Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pediatrických pacientů byly oční hyperemie (16,9 %) a růst očních řas (6,5 %). V podobné 3měsíční studii u dospělých pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytly v 11,4 %, resp. 0 %.

Další nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů v 3měsíční pediatrické studii (n=77) ve srovnání s podobnou studií u dospělých pacientů (n=185) zahrnující erytém očního víčka, keratitidu, zvýšenou tvorbu slz a fotofobii, byly všechny hlášeny ojediněle s incidencí 1,3 % versus 0,0 % u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není pravděpodobné lokální předávkování nebo jeho spojení s toxicitou. V případě lokálního předávkování travoprostem se má oko (se mají oči) vypláchnout vlažnou vodou. Při podezření na požití je léčba symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika; antiglaukomatika a miotika, ATC kód: S01EE04

Mechanismus účinku

Travoprost, analog prostaglandinu F_2α, je úplným agonistou, jenž je vysoce selektivní, má vysokou afinitu k receptoru prostaglandinu FP a snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku komorové vody přes trabekulární síť a uveosklerální cesty. Snížení nitroočního tlaku u člověka nastupuje zhruba 2 hodiny po podání a maximálního účinku je dosaženo po 12 hodinách. Významné snížení nitroočního tlaku lze udržet po období přesahující po podání jednorázové dávky 24 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinické studii bylo u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí, kteří byli léčeni přípravkem IZBA podávaným jednou denně večer, prokázáno snížení nitroočního tlaku odpovídající travoprostu o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku, při všech návštěvách v rámci léčby ve všech časových bodech (95% interval spolehlivosti [CI] ±1,0 mmHg). Průměrné snížení nitroočního tlaku (NOT) oproti výchozím hodnotám činilo 7,1 až 8,2 mmHg, jak je uvedeno v tabulce 3. Průměrné procentuální snížení NOT při každé návštěvě a ve všech časových bodech oproti výchozím hodnotám se pohybovalo od 28,4 % do 30,7 %.

Tabulka 3 Změna NOT oproti výchozím hodnotám (mmHg) při léčbě přípravkem IZBA

*U jednoho subjektu chybí údaje v 8 hod. v týdnu 6; u dalšího subjektu chybí údaje v 16 hod. v měsíci 3.

Zlepšení bezpečnostního profilu bylo pozorováno u přípravku IZBA v porovnání s travoprostem o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku, dostupném na trhu (s konzervační látkou benzalkonium-chloridem nebo poly(kvadium-chloridem)). Nejčastějším nežádoucím účinkem souvisejícím s podáváním přípravku IZBA i travoprostu o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku, je hyperemie. Hyperemie (oka nebo spojivky) byla pozorována u 11,8 % pacientů (N = 442) léčených přípravkem IZBA v porovnání s 14,5 % pacientů léčených travoprostem o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku s konzervační látkou benzalkonium-chloridem.

Sekundární farmakologie

Travoprost významně zvyšoval krevní zásobení slepé skvrny u králíků po sedmidenním lokálním očním podávání (1,4 mikrogramu, jednou denně).

Travoprost o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku s konzervační látkou poly(kvadium-chloridem) má minimální toxické účinky na povrchové vrstvy oka v porovnání s očními kapkami s konzervační látkou benzalkonium-chloridem na kultivovaných buňkách lidské rohovky a při lokálním očním podání králíkům.

Pediatrická populace

Přípravek IZBA nebyl specificky studován v klinických studiích zahrnujících pediatrické pacienty. Nicméně, na základě modelového postupu se dá očekávat ekvivalentní snížení NOT u pediatrických pacientů starších než 3 roky používajících jak přípravek IZBA, tak TRAVATAN (travoprost o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku). Studie použité v modelu byly studie fáze III s přípravkem IZBA a pediatrická studie s přípravkem TRAVATAN (travoprost o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku).

Účinnost přípravku TRAVATAN (travoprost o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku) u pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do <18 let byla prokázána v 12týdenní dvojitě maskované klinické studii porovnávající travoprost s timololem u 152 pacientů s diagnostikovanou oční hypertenzí nebo pediatrickým glaukomem. Pacienti dostávali buď 0,004% travoprost jednou denně nebo 0,5% timolol (nebo 0,25% u dětí mladších než 3 roky) dvakrát denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna nitroočního tlaku (NOT) od počátečního stavu do 12. týdne. Průměrné snížení NOT ve skupinách s travoprostem a timololem bylo podobné (viz tabulka 4).

Ve věkových skupinách od 3 do <12 let (n=36) a od 12 do <18 let (n=26) bylo průměrné snížení NOT ve 12. týdnu ve skupině s travoprostem podobné jako ve skupině s timololem. Průměrné snížení NOT ve 12. týdnu ve věkové skupině od 2 měsíců do <3 let bylo 1,8 mmHg ve skupině s travoprostem a 7,3 mmHg ve skupině s timololem. Snížení NOT v této věkové skupině bylo založeno na údajích pouze od 6 pacientů ve skupině s timololem a 9 pacientů ve skupině s travoprostem, přičemž u 4 pacientů ve skupině s travoprostem a u žádného pacienta ve skupině s timololem nedošlo ve

1. 12. týdnu k významnému snížení NOT. U dětí mladších než 2 měsíce nejsou dostupné žádné údaje.

Účinek na NOT byl pozorován po druhém týdnu léčby a konzistentně přetrvával během 12týdenního období studie ve všech věkových skupinách.

Tabulka 4 Srovnání průměrné hodnoty změny NOT od počátečního stavu do 12. týdne

Travoprost Timolol

N Průměr (SE) N Průměr (SE)

Průměrný

rozdíl^a (95 % CI)

53 -6,4

(1,05)

60 -5,8

(0,96)

-0,5 (-2,1; 1,0)

SE = směrodatná odchylka; CI = interval spolehlivosti

^a Průměrný rozdíl travoprost-timolol. Odhady na základě průměrů nejmenších čtverců odvozené ze statistického modelu, který odpovídá za korelovaná měření NOT u pacienta, kde základní diagnóza a výchozí měření NOT jsou v rámci tohoto modelu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Travoprost je esterové proléčivo. Absorbuje se rohovkou, kde se izopropylester hydrolyzuje na aktivní volnou kyselinu. Studie na králících prokázaly vrcholové koncentrace 20 ng/g volné kyseliny v komorové vodě jednu až dvě hodiny po lokálním podání travoprostu o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku. Koncentrace v komorové vodě klesaly s poločasem přibližně 1,5 hodiny.

Distribuce

Po lokálním očním podání travoprostu o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku, zdravým dobrovolníkům byla prokázána nízká systémová expozice aktivní volnou kyselinou. Nejvyšší koncentrace aktivní volné kyseliny v plazmě ve výši 25 pg/ml nebo méně byla pozorována v době od 10 do 30 minut po podání dávky. Poté plazmatické hladiny rychle klesaly na hodnoty pod kvantitativním limitem analýzy 10 pg/ml dříve než jednu hodinu po podání. Vzhledem k nízkým koncentracím v plazmě a rychlé eliminaci po lokálním podání nemohl být poločas eliminace aktivní volné kyseliny u člověka stanoven.

Biotransformace

Metabolismus je hlavní cestou eliminace jak travoprostu, tak aktivní volné kyseliny. Systémové metabolické cesty jsou paralelní s cestami endogenního prostaglandinu F_2α, jež jsou charakterizovány redukcí dvojité vazby C13-C14, oxidací 15-hydroxylu a β-oxidativním štěpením horního postranního řetězce.

Eliminace

Volná kyselina travoprostová a její metabolity se vylučují převážně ledvinami. Studie s očními kapkami, roztokem s travoprostem o koncentraci 40 µg/ml byly prováděny u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce jater a u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pouze 14 ml/min). U těchto pacientů není nutná žádná úprava dávky.

Pediatrická populace

Farmakokinetická studie s přípravkem TRAVATAN (travoprost o koncentraci 40 µg/ml ve formě očních kapek, roztoku) u pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do <18 let prokázala nízkou koncentraci volné kyseliny v plazmě v rozmezí od koncentrace pod kvantitativním limitem analýzy 10 pg/ml do koncentrace 54,5 pg/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie oční toxicity na opicích prokázaly, že podávání travoprostu v dávce 0,45 mikrogramů dvakrát denně rozšiřuje oční štěrbinu. Lokální oční podávání travoprostu opicím v koncentracích až 0,012 % do pravého oka dvakrát denně po dobu jednoho roku nevykázalo žádnou systémovou toxicitu.

Rozšíření oční štěrbiny pozorované u opic nebylo zjištěno u králíků ani v klinických studiích s přípravky obsahujícími travoprost a je považováno za druhově specifické.

Na potkanech, myších a králících byly provedeny studie reprodukční toxicity po systémovém podání. Výsledky jsou spojeny s agonistickým účinkem na receptor FP v děloze s časnou embryoletalitou, postimplantační ztrátou, fetotoxicitou. U březích potkaních samic mělo systémové podání travoprostu v průběhu organogeneze v dávkách převyšujících více než 200krát klinickou dávku za následek zvýšenou incidenci malformací. V plodové vodě a tkáních plodu březích potkaních samic, jimž byl podán travoprost značený ³H, byly naměřeny nízké hladiny radioaktivity. Reprodukční a vývojové studie prokázaly silný účinek na ztrátu plodu s vysokou četností u potkanů a myší (180 pg/ml, resp. 30 pg/ml plazmy) při expozicích 1,2 až 6krát převyšujících klinickou expozici (až 25 pg/ml).

Posouzení rizika pro životní prostředí

Travoprost je považován za perzistentní, bioakumulativní a toxickou (PBT) látku. Proto, i přes velmi malé množství travoprostu používaného pacienty v očních kapkách, nelze riziko pro životní prostředí vyloučit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Poly(kvadium-chlorid)

Hydrogenricinomakrogol 2000

Kyselina boritá (E 284)

Mannitol (E 421)

Chlorid sodný

Propylenglykol (E 1520)

Hydroxid sodný a/nebo kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Zlikvidujte 4 týdny po prvním otevření.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek IZBA je balen v 4 ml oválné lahvičce ze syndiotaktického polypropylenu (sPP) s kapacím hrotem a uzávěrem z polypropylenu (PP), opatřenou ochranným obalem. Jedna 4ml lahvička obsahuje 2,5 ml roztoku.

Krabička obsahuje 1 nebo 3 lahvičky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Je nutné myslet na to, že travoprost je považován za PBT látku (viz bod 5.3).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/905/001-002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. února 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 14. listopadu 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.