IRINOTECAN KABI 20 MG/ML - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Kabi 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což je ekvivalentní irinotecanum 17,33 mg

Jedna injekční lahvička s obsahem 2 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg.

Jedna injekční lahvička s obsahem 5 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg.

Jedna injekční lahvička s obsahem 15 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300 mg.

Jedna injekční lahvička s obsahem 25 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 500 mg.

Přídavné látky se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje 45 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Světle žlutě zbarvený roztok.

pH: 3,0 – 3,7

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotekan je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:

• – v kombinaci s 5-fluoruracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění

• – jako samostatný léčivý přípravek u pacientů, u nichž došlo k selhání předchozí léčby obsahující 5-fluoruracil

Irinotecan v kombinaci s cetuximabem je indikován u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR, Epidermal Growth factor receptor) a vykazujícím gen KRAS divokého typu, kteří jsou bez předchozí léčby metastatického onemocnění či u nichž selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan (prosím, viz bod 5.1).

Irinotecan v kombinaci s 5-fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je terapie první volby v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

Irinotecan v kombinaci s kapecitabinem s nebo bez bevacizumabu je indikován jako lék první volby v léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Zředěný infuzní roztok irinotekanu se aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování

V monoterapii (pro dříve léčeného pacienta)

Doporučené dávkování irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 350 mg/m² podané jako nitrožilní infuze po dobu 30 až 90 minut každé tři týdny (viz body 4.4 a 6.6).

• V kombinované terapii (pro dosud neléčené pacienty)

Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluoruracilem (5FU) a kyselinou folinovou byly hodnoceny s následujícím schématem (viz bod 5.1):

• – Irinotekan s 5FU/FA každé 2 týdny

Irinotekan se má podávat po odpovídající úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0 nebo 1 stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a poté, co průjem související s léčbou zcela ustoupí.

Na začátku následné infuzní terapie má být dávka irinotekanu a případně 5FU snížena dle nejhoršího stupně nežádoucích účinků pozorovaných při předchozí infuzi. Léčba se má odložit o 1 až 2 týdny, aby se umožnila rekonvalescence z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

S následujícími nežádoucími účinky je třeba snížit dávku o 15 až 20 % u irinotekan hydrochlorid trihydrátu a/nebo případně u 5FU:

• – hematologická toxicita (neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3 až 4 a teplota stupeň 2 až 4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)),

• – nehematologická toxicita (stupeň 3 až 4).

Doporučené dávkování cetuximabemu pokud je podáván současně s irinotekanem se musí řídit informacemi uvedenými v SmPC daného přípravku.

• V kombinaci s kapecitabinem je pro pacienty starší 65 let (včetně) dle souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin doporučeno snížení zahajovací dávky kapecitabinu na 800 mg/m² dvakrát denně. Viz také doporučení pro úpravu dávky při podávání v kombinovaném režimu v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Léčba přípravkem Irinotecan Kabi má pokračovat do vymizení objektivních známek progrese choroby nebo neakceptovatelné toxicity.

Pacienti s poruchou funkce jater: V monoterapii: Hladina bilirubinu v krvi (až 3-násobek horní hranice normy (HHN)) u pacientů se stavem tělesné výkonnosti 2 by měla určit výchozí dávku přípravku Irinotecan Kabi. U těchto pacientů s hyperbiliru­binemií a protrombinovým časem delším než 50% je clearance irinotekanu snížená (viz bod 5.2), a proto je riziko hematologické toxicity zvýšené. U této populace pacientů je proto třeba provádět týdenní sledování úplného krevního obrazu.

• – U pacientů s hladinou bilirubinu až 1,5 násobku horní hranice normy (HHN) je doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu 350 mg/m2.

• – U pacientů s hladinou bilirubinu od 1,5 do 3 násobku horní hranice normy je doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu 200 mg/m2.

• – Pacienti s hladinou bilirubinu nad 3 násobkem horní hranice normy nemají být irinotekanem léčeni (viz bod 4.3 a bod 4.4).

Nejsou k dispozici data týkající se pacientů s poruchou funkce jater léčených přípravkem Irinotecan Kabi v kombinaci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Irinotekan není doporučen pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz bod 4.4 a bod 5.2).

Starší lidé: U starších osob nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie. Dávka však má být zvolena u této populace opatrně vzhledem k jejich vyšší frekvenci snížených biologických funkcí. Tato populace má být intenzivněji sledována (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

• – Chronické zánětlivé onemocnění střev anebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).

• – Anamnéza těžkých reakcí přecitlivělosti na trihydrát irinotekan-hydrochloridu nebo na některou z

• – Kojení (viz bod 4.4 a bod 4.6).

• – Bilirubin > 3-násobek horní hranice normy (viz bod 4.4).

• – Těžké selhání kostní dřeně.

• – Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace

• – Současné používání třezalky (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití přípravku Irinotekan Kabi má být omezeno na zařízení specializované v podávání cytotoxické chemoterapie a má se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v použití protinádorové chemoterapie.

Dle charakteru a incidence nežádoucích účinků bude přípravek Irinotecan Kabi předepsán pouze v následujících případech po zvážení očekávaného přínosu proti možným terapeutickým rizikům:

• – u pacientů s rizikovým faktorem, zejména těch se stavem tělesné výkonnosti dle WHO = 2.

• – u několika vzácných případů, kde pacienti pravděpodobně nebudou dodržovat doporučení týkající se nežádoucích účinků (potřeba okamžité a dlouhodobější léčby průjmu v kombinaci s vysokým příjmem tekutin při vzniku pozdního průjmu). Pro takové pacienty je doporučen striktní nemocniční dohled.

Je-li přípravek Irinotecan Kabi používán v monoterapii, je obvykle předepsán podle třítýdenního dávkovacího režimu. Nicméně týdenní dávkovací režim (viz bod 5) je možné zvážit u pacientů, kteří mohou potřebovat důkladnější sledování nebo kteří jsou vystaveni obzvlášť velkému riziku těžké neutropenie.

Pacienti by měli znát rizika pozdního průjmu, který se objevuje více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Kabi a kdykoliv před následujícím cyklem. V monoterapii byl střední čas do objevení první tekuté stolice 5 dnů po infuzi přípravku Irinotecan Kabi. Pacienti by měli rychle informovat svého lékaře o jeho vzniku a okamžitě začít odpovídající terapii.

Pacienti se zvýšeným rizikem průjmu jsou ti, kteří podstoupili radioterapii abdominální nebo pánevní oblasti, pacienti s výchozí hyperleukocytózou, pacienti se stavem tělesné výkonnosti dle WHO > 2 a ženy. Pokud není správně léčen, může být průjem život ohrožující, zejména v případě, že se jedná současně o pacienty s neutropenií.

Jakmile se objeví první tekutá stolice, musí pacienti začít pít velké množství nápojů obsahujících elektrolyty a musí být okamžitě zahájena odpovídající protiprůjmová léčba. Tato protiprůjmová léčba bude předepsána oddělením, kde byl přípravek Irinotecan Kabi předepsán. Po propuštění z nemocnice mají pacienti obdržet předepsaný léčivý přípravek, aby mohli léčit průjem okamžitě, jakmile se objeví. Dále musí informovat svého lékaře nebo oddělení podávající přípravek Irinotecan Kabi, pokud se průjem objeví.

Současně podávaná doporučená léčba proti průjmu se skládá z vysokých dávek loperamidu (4 mg první dávka a pak 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba má pokračovat po dobu 12 hodin po poslední tekuté stolici a nemá se upravovat. Za žádných okolností se nemá loperamid podávat více než 48 následujících hodin v těchto dávkách, z důvodu nebezpečí vzniku paralytického ileu, ani ne méně než 12 hodin.

Kromě protiprůjmové léčby je třeba podávat profylakticky širokospektrá antibiotika v případě průjmu spojeného s těžkou neutropenií (počet neutrofilů <500 buněk/mm³).

Vedle antibiotické terapie je doporučena hospitalizace pro léčbu průjmu v následujících případech:

• – průjem spojený s teplotou,

• – těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci),

• – průjem trvající déle než 48 hodin po úvodní vysokodávkové léčbě loperamidem.

Loperamid se nemá podávat profylakticky, dokonce ani u pacientů, u niž se objevil pozdní průjem v předchozích cyklech.

U pacientů, kteří trpí těžkým průjmem, se doporučuje snížit dávku v následných cyklech (viz bod 4.2).

V klinických studiích, frekvence NCI CTC stupně 3 a 4 byla neutropenie významně vyšší u pacientů, kteří předtím prodělali pánevní/břišní ozařování, než u těch, kteří nebyli tomuto ozáření podrobeni. U pacientů se základními hladinami celkového bilirubinu v séru 1,0 mg/dl nebo více, je také významně vyšší pravděpodobnost výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 v prvním cyklu, než u pacientů, u kterých hladina bilirubinu byla menší než 1,0 mg/dl.

Během léčby přípravkem Irinotecan Kabi je doporučeno pravidelné týdenní monitorování úplného krevního obrazu. Pacienti by měli znát riziko neutropenie a význam teploty. Febrilní neutropenie (teplota >38 °C a počet neutrofilů <1,000 buněk/mm³) má být urgentně léčena v nemocnici pomocí širokospektrých intravenózních antibiotik.

U pacientů, kteří trpí těžkou hematologickou poruchou, se doporučuje snížit dávku při následném podání (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity. U pacientů s těžkým průjmem je třeba provést kompletní vyšetření krevního obrazu.

Na začátku a před každým cyklem se mají provést jaterní testy.

U pacientů s hladinou bilirubinu 1,5 až 3 násobek normy je třeba provádět každý týden kompletní vyšetření krevního obrazu vzhledem k poklesu clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a tím zvýšeného rizika hematologické toxicity v této populaci. Ohledně pacientů s hladinou bilirubinu nad 3-násobek horní hranice normy viz bod 4.3.

Před každou léčbou přípravkem Irinotecan Kabi je doporučena profylaktická léčba antiemetiky. Nevolnost a zvracení byly udávány velmi často. Pacienti se zvracením spojeným s pozdním průjmem mají být hospitalizováni z důvodu léčby co nejdříve.

Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné příznaky a symptomy, jako je pocení, abdominální křeče, mióza a salivace), je třeba aplikovat atropinsulfát (0,25 mg subkutánně), pokud neexistuje klinická kontraindikace (viz bod 4.8).

Tyto symptomy mohou být pozorovány během nebo krátce po podání infuze irinotekanu a souvisejí s anticholines­terázovou aktivitou irinotekanu mateřské sloučeniny, a očekává se, že se vyskytují častěji při vyšších dávkách irinotekanu.

U pacientů s astmatem je třeba opatrnosti. U pacientů, u nichž se vyskytl akutní a těžký cholinergní syndrom, je doporučeno profylaktické podání atropinsulfátu spolu s následnými dávkami irinotekanu.

Intersticiální plicní choroba prezentující se jako plicní infiltráty je během léčby irinotekanem vzácná. Intersticiální plicní choroba může být fatální. Rizikové faktory, které jsou možná spojené s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují použití pneumotoxických léčivých přípravků, radioterapie a kolonie stimulujících faktorů. Pacienti s rizikovými faktory mají být důkladně sledováni s ohledem na respirační příznaky před a během léčby irinotekanem.

Ačkoli není známo, že by irinotekan způsoboval tvorbu puchýřů, je nutné dávat pozor, aby se zabránilo extravazaci. V místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Pokud se objeví známky extravazace, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem.

Vzhledem k vyšší frekvenci snížených biologických funkcí, zejména jaterní funkce, u starších pacientů, má být volba dávky irinotekanu u této populace opatrná (viz bod 4.2).

Pacienti nesmí být léčeni pomocí irinotekanu do ústupu střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi. Byly případy akutního selhání ledvin. Tyto události byly obecně připisovány komplikacím, jako je infekce nebo dehydratace vztahující se k nevolnosti, zvracení nebo průjmu. Vzácně byly také hlášeny případy poruchy funkce ledvin v důsledku syndromu nádorového rozpadu.

Pacienti, kteří dříve prodělali pánevní/břišní ozařování jsou vystaveni zvýšenému riziku myelosuprese po podání irinotekanu. Lékaři musí být opatrní při léčbě pacientů, kteří byli rozsáhle ozařováni (např. > 25 % kostní dřeně ozářené během 6 týdnů před zahájením léčby s irinotekanem). U této populace může být potřeba upravit dávku (viz bod 4.2).

Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory pro srdeční poruchy nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a mají být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Irinotekan byla vzácně spojován s tromboembolické příhody (plicní embolie, žilní trombózy a arteriální tromboembolické nemoci) u pacientů s několika rizikových faktorů kromě základních nádor.

Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromi­tovaným podáním chemoterapeutických látek včetně irinotekanu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinaci živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být oslabená.

Vzhledem k tomu, že tento lék obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat. Vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo cirkulačního selhání byly pozorovány u pacientů, u nichž se objevily epizody dehydratace spojené s průjmem anebo zvracením nebo sepsí.

Antikoncepční opatření je třeba používat během a minimálně tři měsíce po ukončení léčby.

Současné podávání irinotekanu spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem enzymu CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se jí vyhnout (viz bod 4.5)

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory není možné vyloučit. Vzhledem k tomu, že má irinotekan anticholineste­rázovou aktivitu, léky s anticholines­terázovou aktivitou mohou prodloužit neuromuskulární blokádu suxamethonia a neuromuskulární blokádu nedepolarizujících léčivých přípravků může být antagonizována.

Mnohé studie ukázaly, že současné podávání CYP3A-indukujících antikonvulziv (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede k snížené expozici irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a sníženým farmakodynamickým účinkům. Účinky takových antikonvulziv se odrazily snížením plochy pod křivkou SN-38 a SN-38G o 50% nebo více. Indukce enzymů cytochromu P450 3A, zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece pak mohou hrát dále úlohu ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitům.

Studie ukázala, že současné podávání ketokonazolu vedlo ve snížení plochy pod křivkou APC o 87% a zvýšení plochy pod křivkou u SN-38 o 109% ve srovnání se samostatným podáváním irinotekanu.

Opatrnosti je třeba u pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které inhibují (např. ketokonazol) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) lékový metabolismus cestou cytochromu P450 3A4. Současné podávání irinotekanu spolu s inhibitory/in­duktory této metabolické cesty může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se jí vyhnout (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n=5), v níž byl irinotekan 350 mg/m² podáván současně s třezalkou (Hypericum perforatum) 900 mg byl pozorován 42 % pokles plazmatické koncentrace účinného metabolitu irinotekanu, SN-38.

Třezalka snižuje plazmatické hladiny SN-38. Z tohoto důvodu nemá být třezalka podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluoruracilu/ky­seliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Atanazavir- sulfát: Současné podání atanazavir- sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, má potenciál ke zvýšení systémové expozice aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Lékař to má vzít v úvahu při současném podávání těchto léků.

Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků

Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolických příhod je u nádorových onemocnění používání antikoagulancií běžné. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je vyžadována zvýšená frekvence sledování INR (International Normalised Ratio), vzhledem k jejich úzkému terapeutickému oknu, vysoké individuální variabilitě v trombogenicitě krve a možným interakcím mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.

Současné podání je kontraindikováno:

– Vakcína žluté zimnice: riziko fatální generalizované reakce na vakcínu.

Současné podání se nedoporučuje:

• – Živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémových, možná fatálních onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u pacientů imunokompromi­tovaných již základním onemocněním.

• – Fenytoin: Riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížení absorpce fenytoinu trávicím ústrojím způsobené cytotoxickými léky nebo riziko zvýšené toxicity v důsledku zvýšeného metabolismu fenytoinu v játrech.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

• – Cyklosporin, takrolimus: masívní imunosuprese s rizikem lymfoproliferace

Nejsou k dispozici údaje o tom, že bezpečnost irinotekanu je ovlivněna cetuximabem nebo naopak.

Výsledky ze studie lékové interakce neukázaly žádný signifikantní vliv bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38. Nicméně to nevylučuje zvýšení toxicity vzhledem k farmakologickým vlastnostem obou přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku a muži musí po dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení užívat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Neexistují údaje o použití irinotecanu u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek irinotekanu. Na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být tato léčivá látka podávána v průběhu těhotenství, zvlášť během prvního trimestru, pokud není jednoznačně nezbytné.

Kojení

U laktujících potkanů byl ¹⁴C-irinotekan detekován v mléce. Není známo, je-li irinotekan vylučován do lidského mléka. Z důvodu možnosti nežádoucích účinků u kojenců je proto třeba kojení přerušit v průběhu léčby přípravkem Irinotecan Kabi (viz bod 4.3).

Fertilita

Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být varováni na možnost závratí nebo poruch zraku, které se mohou objevovat do 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Kabi, a mají být poučeni, aby neřídili a nepoužívali stroje v případě, že se tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve studiích metastatického kolorektálního karcinomu byla ve velkém rozsahu shromažďována data o nežádoucích účincích, jejichž frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky pro jiné indikace jsou podobné jako u kolorektálního karcinomu.

Velmi časté (>1/10), nežádoucí účinky limitující dávku irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anemii a trombocytopenii.

Neutropenie představuje toxicitu limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nekumulativní, střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní bez ohledu na použití v monoterapii či v kombinované terapii.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom.

Hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé další symptomy jako bolest břicha, pocení, mióza a zvýšené slinění, které se vyskytnou během prvních 24 hodin po infuzi irinotekanu. Symptomy ustupují po podání atropinu (viz bod 4.4).

MONOTERAPIE

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekanu, byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m² v monoterapii. V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny od nejzávažnějších k méně závažným. Frekvence výskytu je definována následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000).

Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v monoterapii (350 mg/m2podá­vané každé 3 týdny)

Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Střední doba nástupu první tekuté stolice byla pátý den po infuzi irinotekanu.

Nauzea a zvracení byly závažné u přibližně 10 % pacientů léčených antiemetiky.

Zácpa byla pozorována u méně než 10 % pacientů.

Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů <500 buněk/mm3) u 22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm3, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů <500 buněk/mm3. Úplné normalizace bylo dosaženo do 22 dnů.

Horečka se závažnou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů z 1,7 % léčebných cyklů.

Infekční epizody se vyskytly přibližně u 10,3 % pacientů (2,5 % léčebných cyklů), byly spojeny se závažnou neutropenií přibližně u 5,3 % pacientů (1,1 % léčebných cyklů) a ve 2 případech skončily smrtí.

Anemie byla hlášena přibližně u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu <8 g/l a 0,9 % s hodnotou hemoglobinu < 6,5 g/l).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm3) byla pozorována u 7,4 % pacientů a 1,8 % cyklů, u 0,9 % pacientů s trombocyty <50 000 buněk/mm3 a 0,2 % cyklů.

Téměř u všech pacientů bylo dosaženo úplné normalizace do 22 dnů.

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v monoterapii.

Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl jednoznačně prokázán. Horečka bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů v monoterapii.

V monoterapii byl pozorován přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérové hladiny buď transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 %, resp. 1,8 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.

Přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérových hladin kreatininu byly pozorován u 7,3 % pacientů.

KOMBINOVANÁ TERAPIE

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se týkají irinotekanu.

Neexistuje důkaz pro to, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny navíc nežádoucí účinky očekávané u cetuximabu (jako je akneformní vyrážka 88 %). Pro informaci o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem viz také příslušné souhrny údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků, pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem, byly nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem tyto: velmi časté, všechny stupně nežádoucích účinků: trombóza/embolie; časté, všechny stupně nežádoucích účinků: hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt; časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: febrilní neutropenie. Pro úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu viz jeho souhrn údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků stupně 3 a 4 hlášených u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, byly nežádoucí účinky pozorované při monoterapii kapecitabinem nebo pozorované ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem tyto: časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt. Pro úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu viz jejich souhrny údajů o přípravku.

Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu irinotekanu/5-FU/FA. Kromě toho nastalo při tomto režimu mírné zvýšení nežádoucích účinků chemoterapie stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie ve srovnání s pacienty, kteří dostali samotný bolus irinotekanu/5-FU/FA. Pro ostatní údaje o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem viz jeho souhrn údajů o přípravku.

Irinotekan byl studován v kombinaci s 5-FU a FA u metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Bezpečnostní data o nežádoucích účincích z klinických studií ukazují velmi často pozorované nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI s možnou či pravděpodobnou kauzalitou, a to v oblasti poruch krve a lymfatického systému, gastrointesti­nálních poruch a poruch kůže a podkožní tkáně podle tříd orgánových systémů MedDRA.

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekanu, byly hlášeny u 145 pacientů léčených doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/m² v kombinaci s 5FU/FA podávané každé 2 týdny.

Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.

Byl pozorován nižší výskyt těžké nauzey a zvracení (2,1 respektive 2,8 % pacientů).

Vyskytla se zácpa způsobená irinotekanem a/nebo loperamidem u 3,4 % pacientů.

Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) u 9,8 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm3, včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm3. Úplné normalizace bylo obvykle dosaženo během 7–8 dnů.

Horečka se závažnou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % léčebných cyklů.

Infekční epizody se vyskytly přibližně u 2 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů), byly spojeny se závažnou neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů) a v 1 případě skončily smrtí.

Anemie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu < 8 g/dl).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm3) byla pozorována u 32,6 % pacientů a 21,8 % cyklů. Závažná trombocytopenie (< 50 000 buněk /mm3) nebyla hlášena.

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů v kombinované terapii.

Astenie byla závažná u 6,2 % pacientů v kombinované terapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl jednoznačně prokázán.

Horečka bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů v kombinované terapii.

Byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT, AST, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 %, resp. 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz. Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 %, resp. 1 % pacientů. Stupeň 4 nebyl pozorován.

Velmi vzácně byl hlášen vzestup amylázy a/nebo lipázy.

Vzácně byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

Následující nežádoucí účinky byly také hlášeny v klinických studiích s irinotekanem: bolest, sepse, rektální poruchy, GI moniliáza, hypomagnesemie, vyrážka, kožní příznaky, abnormální chůze, zmatenost, bolest hlavy, synkopa, návaly horka, bradykardie, infekce močového ústrojí, bolest prsů, zvýšení GGTP (gamaglutamyl­transferáza), extravazace a syndrom nádorového rozpadu, kardiovaskulární poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu, periferní vaskulární porucha, vaskulární porucha) a tromboembolické příhody (arteriální trombóza, mozkový infarkt, cerebrovaskulární příhoda, tromboflebitida hlubokých žil, embolus v dolní končetině, plicní embolus, tromboflebitida, trombóza a náhlá smrt). (Viz bod 4.4.)

POSTMARKETINGOVÉ ZKUŠENOSTI

Frekvence nežádoucích účinků z postmarketin­gového sledování nejsou známé (z dostupných dat je nelze odhadnout).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 Webové stránky:

4.9 Předávkování

Vyskytly se zprávy o předávkování při dávce, přibližně do dvojnásobku doporučené terapeutické dávky, které může být fatální. Nejvýznamnější hlášené nežádoucí reakce byly těžká neutropenie a těžký průjem. Neexistuje žádné specifické antidotum pro irinotekan. Maximální podpůrná léčba má být zavedena pro prevenci dehydratace v důsledku průjmu a pro léčbu jakékoliv infekční komplikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Inhibitor cytostatické topoizomerázy I.

ATC kód: L01XX19

Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jde o protinádorovou látku, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, o němž bylo zjištěno, že je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a má výraznější cytotoxický účinek než irinotekan proti různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím. Inhibice DNA topoisomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje léze jednořetězcové DNA, které blokují DNA replikační vidlici a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je nezávislá na čase a že je specifická pro S fázi.

In vitro nebylo zjištěno, že by irinotekan a SN-38 byly významně rozpoznávány P- glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické aktivity proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má dále širokou protinádorovou účinnost in vivo proti myším nádorovým modelům (duktální adenokarcinom pankreatu P03, adenokarcinom prsu MA16/C, adenokarcinom tlustého střeva C38 a C51) a proti lidským xenoimplantátům (adenokarcinom tlustého střeva Co-4, adenokarcinom prsu Mx-1, adenokarcinomy žaludku ST-15 a SC-16). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-glykoprotein MDR (vincristin a doxorubicin rezistentní P388 leukemie).

Vedle protinádorové aktivity irinotekanu je nejvýznamnější farmakologický účinek irinotekanu inhibice acetylcholines­terázy.

Klinické údaje.

• V kombinované terapii první volby metastazujícího kolorektálního karcinomu

• V kombinované terapii s folinovou kyselinou a 5-fluoruracilem

Klinická studie fáze III byla provedena na 385 dosud neléčených pacientech s mestastazujícím kolorektálním karcinomem, léčených buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl 1. den podáván irinotekan v dávce 180 mg/m² každé 2 týdny a poté následovala infuze kyseliny folinové (intravenózní infuze 200 mg/m² po dobu 2 hodin) a 5-fluoruracilu (intravenózní bolus 400 mg/m² následovaný intravenózní infuzí 600 mg/m² po dobu 22 hodin). 2. den byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluoruracil ve stejném schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m^{2 a} následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m² fermou 2 hodinové intravenózní infuze) a pak 5-fluoruracilem (2300 mg/m² podáno jako 24 hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.

Ve studii kombinované terapie s 2 režimy popsanými výše byla účinnost přípravku irinotekan hodnocena u 198 léčených pacientů:

5FU: 5-fluoruracil

FA: kyselina folinová

NS: nevýznamné

* dle protokolu populační analýzy

U týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA oproti 25,6 % pacientů léčených samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (počet neutrophilů <500 buněk/mm³) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených samotným 5FU/FA.

Dále pak, medián doby do trvalého zhoršení celkového stavu byl významně vyšší u skupiny pacientů léčených irinotekanem než u skupiny léčené samostatnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).

Kvalita života byla hodnocena v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Čas do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní stav/kvalita života bylo trochu lepší u skupiny s irinotekanem, i když nebyl významný a ukazoval, že účinnost irinotecknu v kombinaci je efektivní, aniž by ovlivňovala kvalitu života.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastázujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5FU/FA vedlo ke statisticky signifikantnímu zvýšení celkové doby přežití.Klinický přínos, měřený jako celkové přežití byl viditelný u všech předem vybraných podskupin pacientů, včetně pacientů definovaných podle věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního nádoru, počtu postižených orgánů a trvání metastátického onemocnění. Více informací je také uvedeno v Souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab. Výsledky Studie AVF2107g jsou shrnuty v tabulce níže.

^a 5 mg/kg každé 2 týdny

^b relativní ke kontrolnímu rameni

V kombinované terapii s cetuximabem: EMR 62 202 – 013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastáztázujícím kolorektálním karcinomem, u kterých metastazující choroba dosud nebyla léčena, porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu plus infuze 5-fluoruracilu/ky­seliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64%. Údaje o účinnosti v této studii jsou shrnuty v tabulce níže:

(pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS = progresivní-volná doba přežití

Data z randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu v zahajovací dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem jako léčbu v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kteří dostávali buď sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinací kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii. Kombinovaná léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) kombinovaným s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) a kapecitabinem (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) a oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) v druhé linii. Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. Při léčbě v první linii byl medián doby přežití bez progrese u populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population) 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti, 5,1 až 6,2 měsíce) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti, 7,0 až 8,3 měsíce) u XELIRI (p=0,0002).

Data z předběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu v zahajovací dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem bylo randomizováno 115 pacientů: kapecitabin (800 mg/m²dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), irinotekan (200 mg/m² ve formě 30minutové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny); celkem 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), oxaliplatina (130 mg/m² ve formě 2hodinové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě bylo u populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population) 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluoruracilem. Účinnost irinotekanu byla hodnocena na 765 pacientech s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie.

NA: neuplatňuje se

*Statisticky signifikantní rozdíly

Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů ve třítýdenním dávkovacím režimu, bylo přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě 30% a medián přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese byl 18 měsíců.

Navíc, byly provedeny nekomparativní studie fáze II zahrnující 304 pacientů léčených týdenním dávkovacím režimu v dávce 125 mg/m² podávané intravenózní infuzí po dobu 90 minut 4 po sobě jdoucí týdny, následované dvoutýdenní přestávkou v léčbě. V těchto studiích byl medián doby do progrese 17 týdnů a medián doby přežití byl 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován u týdenního dávkovacího schematu u 193 pacientů při počáteční dávce 125 mg/m², ve srovnání s třítýdenním dávkovacím schématem. Medián doby do nástupu první tekuté stolice byl 11 dní.

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor ( EGFR), u nichž v nedavné době selhala cytotoxická terapie zahrnující iritotekan a kteří měli stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 60, nicméně většina z nich měla tělesné výkonnosti podle Karnofskyho >80.

EMR 62 202–07: v této randomizované studii byla porovnána kombinace cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabu (111 pacientů).

IMCL CP02–9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

V tabulce uvedené dále jsou shrnuty údaje o účinnosti těchto studií:

nebo stabilizovaná choroba po dobu nejméně 6 týdnů), ORR= míra objektivní odpovědi na léčbu ( pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí), , OS= Celková doba přežití, PFS= doba přežití bez progrese choroby

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska míry objektivní odpovědi (ORR), míry kontroly choroby (DCR), a doby přežití bez progrese choroby (PFC). V randomizované studii nebyl prokázán žádny efekt na celkovou dobu přežití (procenta rizika 0,91, p=0,48).

Intenzita hlavních toxických účinků, které se objevují u irinotekanu (např. leukoneutropenie a průjem) souvisí s expozicí (AUC) výchozímu léku a metabolitu SN-38. Významné vztahy byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů v nejnižších hodnotách) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN- 38 v monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1

Uridin difosfát-glukuronosyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38 G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což způsobuje různé metabolické schopnosti jednotlivců. Jedna konkrétní varianta genu UGT1A1 obsahuje polymorfismus v promotorové oblasti známé jako UGT1A1 *28 varianta. Tato varianta a jiné vrozené nedostatky v UGT1A1 expresi (např. Crigler-Najjar a Gilbertův syndrom) jsou spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Data z meta analýzy naznačují, že jedinci s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2), nebo ti, kteří jsou homozygotní pro alelu UGT1A1 * 28 (Gilbertův syndrom), mají zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu při středních nebo vysokých dávkách (> 150 mg/m²). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmů vyvolaných irinotekanem nebyl prokázán.

U pacientů, kteří jsou známí homozygoti pro UGT1A1 * 28 se má podávat normálně indikovaná počáteční dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být pečlivě sledováni pro hematologickou toxicitu. Snížená počáteční dávka irinotekanu má být zvažována u pacientů, u kterých se již vyskytla hematologická toxicita při předchozí léčbě. Přesné snížení počáteční dávky u této skupiny pacientů nebylo dosud stanoveno a jakákoli následná úprava dávky má být založena na toleranci pacienta k léčbě. (viz body 4.2 a 4.4)

V současné době není dostatek údajů k vytvoření závěru o klinické prospěšnosti genotypu UGT1A1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve fázi I studie u 60 pacientů s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 mg/m² až 750 mg/m² každé tři týdny ukázal irinotekan bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m² a distribuční objem v ustáleném stavu (Vss): 157 l/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze trifázického modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 vykazuje bifázický eliminační profil se středním poločasem eliminace konečné fáze 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m² byly průměrná vrcholová plazmatická koncentrace irinotekanu a SN-38 7,7 |ig/ml, respektive 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou (AUC) byla 34 |ig.h/ml, respektive 451 ng.h/ml. Velká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů je obecně pozorována u SN-38.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem léčeným různými schématy a při různých dávkách ve studii fáze II. Farmakokinetické parametry odhadované pomocí tříkompartmentového modelu byly podobné s těmi, které byly pozorovány ve studii fáze I. Všechny studie ukázaly, že se expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 zvyšuje proporcionálně s podanou dávkou CPT- 11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a plánu podání.

In vitro byla vazba irinotekanu a SN-38 na plazmatické proteiny přibližně 65 %, respektive 95 %.

Studie hmotnostního vyvážení a metabolismu s 14 C-značeným léčivým přípravkem ukázaly, že více než 50 % nitrožilně podané dávky irinotekanu je vylučováno v nezměněné podobě, 33 % stolicí, hlavně žlučí a 22 % močí.

Dvě metabolické cesty jsou zodpovědné každá minimálně za 12% dávky:

– Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, SN-38 je eliminován hlavně glukuronidací a dále biliární a renální exkrecí (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). N- 38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevě.

• – Oxidace závislá na enzymu cytochrom P450 3A vedoucí k otevření zevního piperidinového kruhu se vznikem APC (derivát kyseliny aminopentanoové) a NPC (primární aminový derivát) (viz bod 4.5).

• – Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě a je následovaný APC, SN-38 glukuronidem a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearance přípravku Irinotecan Kabi je snížená asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5 a 3 násobkem horní hranice normy. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m² k plazmatické expozici léku srovnatelné s pozorovanou při dávce 350 mg/m² u pacientů s rakovinou s normálními jaterními parametry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 byly mutagenní in vitro v testu chromozomálních aberací na buňkách CHO a také v in vivo testu mikrojader u myší.

Nicméně bylo prokázáno, že postrádají jakýkoliv mutagenní potenciál v Amesově testu.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů s maximální dávkou 150 mg/m² (což je méně než polovina doporučené dávky pro člověka) nebyly hlášeny žádné nádory související s léčbou 91 týdnů po ukončení léčby.

Studie toxicity jednorázové nebo opakované dávky s irinotekanem byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány na hematopoetický a lymfatický systém. U psů byl zaznamenán pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů byla současně pozorována alopecie. Závažnost těchto účinků byla závislá na dávce a příznaky byly reverzibilní.

Reprodukce

Irinotekan byl teratogenní u potkanů a králíků v dávkách nižších než terapeutická dávka pro člověka. U potkanů prokazovala mláďata s externími abnormalitami narozená léčeným zvířatům pokles fertility. To nebylo pozorováno u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů došlo ke snížení hmotnosti placenty a u mláďat ke snížení životaschopnosti plodu a zvýšení abnormálního chování.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E420)

kyselina mléčná

voda na injekci

hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s ostatními léčivými přípravky mimo těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti neotevřené lahvičky je 2 roky.

Po naředění:

Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku po naředění byla prokázána po 24 hodin při teplotě do 25 °C a po 48 hodin při teplotě 2 °C-8 °C.

Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek použít ihned. Není-li přípravek použit ihned, doba a způsob uchování před dalším použitím jsou na odpovědnosti uživatele a neměly by být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C-8 °C, pokud naředění nebylo prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání rozpuštěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml a 100 mg/5 ml, koncentrát pro infuzní roztok: hnědé 6ml lahvičky z tubulárního skla typu I, uzavřené 20 mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip-off".

Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml, koncentrát pro infuzní roztok: hnědé 20ml lahvičky z tubulárního skla typu I, uzavřené 20 mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip-off".

Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml, koncentrát pro infuzní roztok: hnědé 30ml lahvičky z tubulárního skla typu I, uzavřené 20 mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip-off".

Velikost balení:

1× 100 mg/5 ml

1× 40 mg/2 ml

1× 300 mg/15 ml

1× 500 mg/25 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci

Stejně jako u dalších protinádorových přípravků je třeba dbát opatrnosti při manipulaci s přípravkem Irinotecan Kabi. Je zapotřebí používat brýle, masku a rukavice. Roztok může přenášet za aseptických podmínek vyškolený personál v určené zóně. Je třeba dbát bezpečnostních opatření, aby nedošlo ke kontaktu koncentrátu s pokožkou nebo sliznicemi.

Irinotekan hydrochlorid je třeba připravovat a zacházet s ním s opatrností, podobně jako v případě jiných protinádorových léků. Je nutné používat brýle, masku a rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku irinotekanu nebo infuzního roztoku s kůží, okamžitě ji opláchněte a omyjte důkladně vodou a mýdlem. Pokud dojde ke kontaktu roztoku nebo infuze irinotekanu se sliznicemi, okamžitě je opláchněte vodou.

Podobně jako v případě jiných injekčních léků, MUSÍ BÝT ROZTOK IRINOTEKANU NAŘEDÉN ASEPTICKY (viz bod 6.3).

Instrukce pro ředění

Irinotecan Kabi "20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok je určený pro podávání nitrožilní infuzí po naředění v doporučených prostředcích, buď v 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuze nebo v 5% roztoku glukózy pro infuze. Asepticky odeberte požadované množství koncentrát pro infuzní roztok irinotekan z lahvičky pomocí kalibrované stříkačky a vstříkněte jej do infuzní lahve nebo infuzního vaku o objemu 250 ml. Infuzi je třeba řádně promíchat ručním otáčením.

Konečný roztok je čirý, bezbarvý až světle žluté barvy a bez viditelných částic.

Pokud se objeví jakékoliv usazeniny v lahvičkách nebo po rekonstituci, je třeba přípravek zlikvidovat v souladu se standardními postupy pro cytotoxické prostředky.

Bezpečnostní pokyny pro přípravu infuzního roztoku přípravku Irinotecan Kabi.

• 1. Je třeba používat ochranné rukavice, mít na sobě ochranný plášť a používat ochrannou komoru. Pokud nemáte ochrannou komoru, je zapotřebí použít ochrannou ústní roušku a ochranné brýle.

• 2. Otevřené nádoby, jako jsou injekční lahvičky a infuzní láhve a použité kanyly, injekční stříkačky, katetry, trubičky a zbytky cytostatik jsou považovány za nebezpečný materiál podléhají likvidaci v souladu s místními předpisy pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

• 3. V případě rozlití postupujte následovně:

– noste ochranný oděv

• – rozbité sklo posbírejte a umístěte do nádoby určené pro NEBEZPEČNÝ ODPAD

• – kontaminované povrchy řádně omyjte velkým množstvím studené vody

• – omyté povrchy řádně vytřete a materiál použitý k vytírání zlikvidujte jako NEBEZPEČNÝ ODPAD

• 4. V případě že dojde ke kontaktu přípravku Irinotecan Kabi s pokožkou, je třeba postižené místo opláchnou pod tekoucí vodou a omýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicí omyjte postižené místo řádně vodou. Pokud máte nějaké potíže, navštivte lékaře.

• 5. V případě, že dojde ke kontaktu přípravku Irinotecan Kabi s očima, vypláchněte je řádně velkým množstvím vody a ihned kontaktujte očního lékaře.

Všechen materiál použitý ke zředění a podávání stejně jako zbytky léčivého přípravku se musí zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik a podle platných předpisů o nakládání s cytotoxickým odpadem.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 30. 11. 2018:

Fresenius Kabi, Oncology Plc., Bordon, Hampshire, Velká Británie

Od 1. 12. 2018:

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/ 006/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8.4.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 22.12.2015

Další informace o léčivu IRINOTECAN KABI 20 MG/ML

Jak se IRINOTECAN KABI 20 MG/ML podává: intravenózní podání - koncentrát pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1X5ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Fresenius Kabi s.r.o., Praha
E-mail: marina.svobodova@fresenius-kabi.com
Telefon: +420 225 270 583