Souhrnné informace o léku - IMATINIB FRESENIUS KABI 400 MG

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg potahované tablety

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas).

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg

Tmavě žluté až hnědooranžové, kulaté, potahované tablety, průměr 10,1 mm (± 5%) s půlicí rýhou na jedné straně a „100“ na straně druhé.

Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg

Tmavě žluté až hnědooranžové, kulaté, potahované tablety, 21,6mm dlouhé a 10,6mm široké (± 5%) s půlicí rýhou na jedné straně a „400“ na straně druhé.

Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Fresenius Kabi je indikován k léčbě

dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.
dětských pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
dospělých pacientů s CML v blastické krizi.
dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).
dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRa.
k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a dětských pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle stupně celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle stupně hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické odpovědi u HES/CEL a podle stupně objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo mestastatickým DFSP. Zkušenosti s Imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným se změnou genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz níže doporučené dávkování), je k dispozici 100 mg dělitelná tableta.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg

Pro dávky 400 mg a více (viz níže doporučené dávkování) je k dispozici 400 mg dělitelná tableta.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer.

Pro pacienty, kteří nemohou polykat celé tobolky, je možné naředit celý obsah tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet se dá do vhodného objemu nápoje (přibližně 50 ml na 100 mg tabletu a 200 ml na 400 mg tabletu) a zamíchá se lžící. Suspenzi je třeba podat ihned po úplném rozpuštění tablety/tablet.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka přípravku Imatinib Fresenius Kabi 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni > 30% nebo extramedulárním postižením jiným, než je hepatosplenomegalie.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba Imatinibem do progrese onemocnění. Efekt zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

U pacientů v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m²). Dávka 340 mg/m² denně se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Lék může být podáván jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí

– jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o vzestupu dávky z 340 mg/m² denně na 570 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo při závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoli), pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka přípravku Imatinib Fresenius Kabi 600 mg/den. Hematologičtí odborníci pro léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku Imatinib Fresenius Kabi u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby přípravkem Imatinib Fresenius Kabi se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice přípravku Imatinib Fresenius Kabi přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie přípravkem Imatinib Fresenius Kabi při dávce 600 mg/den bezpečná, účinná a může být podávána, dokud se neobjeví progrese onemocnění.

Dávkování pro Ph+ ALL u dětí

Dávkování u dětí má vycházet z povrchu těla (mg/m²). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m² denně (nesmí překročit celkovu dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imatinib Fresenius Kabi 400 mg/den.

Trvání léčby: v jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba přípravkem Imatinib Fresenius Kabi do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů

– 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imatinib Fresenius Kabi 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka přípravku Imatinib Fresenius Kabi 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě přípravkem Imatinib Fresenius Kabi vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich zvládnutí přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu na > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz na > 5násobek IULN má být léčba přípravkem Imatinib Fresenius Kabi přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba přípravkem Imatinib Fresenius Kabi potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m²/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg)	ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo krevní destičky < 50 × 10⁹/l	1. Přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC > 1,5 × 10⁹/l a krevní destičky > 75 × 10⁹/l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi).
MDS/MPD (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (dávka 400 mg)	ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo krevní destičky < 50 × 10⁹/l	1. Přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC >1,5 × 10⁹/l a krevní destičky >75 × 10⁹/l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3. V případě opakování ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo krevních destiček k < 50 × 10⁹/l, opakujte bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi obnovte sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m²)	ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo trombocyty < 50 × 10⁹/l	1. Přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC > 1,5 × 10⁹/l a trombocyty > 75 × 10⁹/l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3. V případě opakování ANC < 1,0 x10⁹/l a/nebo trombocytů < 50 x10⁹/l, opakujte bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi obnovte sníženou dávkou 260 mg/m².
CML v blastické krizi a Ph⁺ ALL (počáteční dávka 600 mg)	aANC < 0,5 × 10⁹/l a/nebo trombocyty < 10 × 10⁹/l	1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Fresenius Kabi na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC > 1 × 10⁹/l a trombocyty > 20 × 10⁹/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.

Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (počáteční dávka 340 mg/m²)

aANC < 0,5 × 10⁹/l a/nebo

trombocyty < 10 × 10⁹/l

1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Fresenius Kabi na 260 mg/m².
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m².
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC > 1 × 10⁹/l a trombocyty > 20 × 10⁹/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m².

ANC = absolutní počet neutrofilů ^a výskyt nejméně po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Použití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1).

Zkušenosti s podáváním u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL mladších 18 let nebyla ověřena v klinických hodnoceních. Publikované údaje, které jsou v tuto chvíli k dispozici, jsou shrnuty v bodě 5.1, avšak není možné poskytnout žádná doporučení o dávkování.

Jaterní nedostatečnost: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s mírnou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater

Dysfunkce jater

Vyšetření jaterních funkcí

Mírná

Celkový bilirubin: = 1,5 ULN

AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)

Středně těžká

Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN

AST: jakákoli

Těžká

Celkový bilirubin: > 3–10 ULN

AST: jakákoli

ULN = horní hranice normy AST = aspartát aminotransferáza

Renální nedostatečnost:

U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz bod 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20% pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfanadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými kumarinovými deriváty je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako třezalka tečkovaná), může významně snižovat expozici imatinibu potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13% je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (mírnou, středně závažnou nebo závažnou) má být pečlivě sledován počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Fresenius Kabi mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu imatinibu, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5% nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se důrazně doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) a se srdečním postižením bylo v ojedinělých případech zahájení léčby imatinibem spojeno se vznikem kardiogenního šoku či dysfunkcí levé komory. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu jako méně časté, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se změnou genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo vyšetření kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1–2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

Kromě toho byla po uvedení na trh u pacientů s CML, ALL a dalšími onemocněními hlášena gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácná příčina krvácení do trávicího traktu (viz bod 4.8). V případě potřeby může být léčba imatinibem přerušena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před započetím léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Laboratorní vyšetření

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno viz bod 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou funkce ledvin je expozice imatinibu v plasmě patrně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-acid glycoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s poruchou funkce ledvin se má podávat minimální počáteční dávka. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin mají být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojena s klinicky významným poklesem funkce ledvin. Funkci ledvin je proto třeba zhodnotit před zahájením léčby imatinibem a následně pozorně sledovat v průběhu léčby, přičemž je třeba se obzvlášť pečlivě věnovat pacientům, kteří mají rizikové faktory poruchy funkce ledvin. Jestliže je zjištěna porucha funkce ledvin, je třeba zahájit vhodnou léčbu podle stadradních léčebných doporučení.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML, byl ve dvou malých podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen statisticky významný pokles (avšak s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených přípravkem Imatinib Fresenius Kabi (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky,

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg potahované tablety

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas).

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg

Tmavě žluté až hnědooranžové, kulaté, potahované tablety, průměr 10,1 mm (± 5%) s půlicí rýhou na jedné straně a „100“ na straně druhé.

Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg

Tmavě žluté až hnědooranžové, kulaté, potahované tablety, 21,6mm dlouhé a 10,6mm široké (± 5%) s půlicí rýhou na jedné straně a „400“ na straně druhé.

Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Fresenius Kabi je indikován k léčbě

dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.
dětských pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
dospělých pacientů s CML v blastické krizi.
dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).
dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRa.
k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz níže doporučené dávkování), je k dispozici 100 mg dělitelná tableta.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg

Pro dávky 400 mg a více (viz níže doporučené dávkování) je k dispozici 400 mg dělitelná tableta.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba Imatinibem do progrese onemocnění. Efekt zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

Dávkování u CML u dětí

– jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

Dávkování pro Ph+ ALL u dětí

Dávkování u dětí má vycházet z povrchu těla (mg/m²). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m² denně (nesmí překročit celkovu dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imatinib Fresenius Kabi 400 mg/den.

– 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imatinib Fresenius Kabi 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka přípravku Imatinib Fresenius Kabi 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky

Nehematologické nežádoucí účinky

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg)	ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo krevní destičky < 50 × 10⁹/l	1. Přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC > 1,5 × 10⁹/l a krevní destičky > 75 × 10⁹/l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi).
MDS/MPD (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (dávka 400 mg)	ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo krevní destičky < 50 × 10⁹/l	1. Přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC >1,5 × 10⁹/l a krevní destičky >75 × 10⁹/l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3. V případě opakování ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo krevních destiček k < 50 × 10⁹/l, opakujte bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi obnovte sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m²)	ANC < 1,0 × 10⁹/l a/nebo trombocyty < 50 × 10⁹/l	1. Přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC > 1,5 × 10⁹/l a trombocyty > 75 × 10⁹/l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3. V případě opakování ANC < 1,0 x10⁹/l a/nebo trombocytů < 50 x10⁹/l, opakujte bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib Fresenius Kabi obnovte sníženou dávkou 260 mg/m².
CML v blastické krizi a Ph⁺ ALL (počáteční dávka 600 mg)	aANC < 0,5 × 10⁹/l a/nebo trombocyty < 10 × 10⁹/l	1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Fresenius Kabi na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC > 1 × 10⁹/l a trombocyty > 20 × 10⁹/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.

Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (počáteční dávka 340 mg/m²)

aANC < 0,5 × 10⁹/l a/nebo

trombocyty < 10 × 10⁹/l

1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Fresenius Kabi na 260 mg/m².
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m².
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání přípravku Imatinib Fresenius Kabi, dokud není ANC > 1 × 10⁹/l a trombocyty > 20 × 10⁹/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m².

ANC = absolutní počet neutrofilů ^a výskyt nejméně po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Použití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1).

Zkušenosti s podáváním u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou velmi omezené.

Klasifikace dysfunkce jater

Dysfunkce jater

Vyšetření jaterních funkcí

Mírná

Celkový bilirubin: = 1,5 ULN

AST: > ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)

Středně těžká

Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN

AST: jakákoli

Těžká

Celkový bilirubin: > 3–10 ULN

AST: jakákoli

ULN = horní hranice normy AST = aspartát aminotransferáza

Renální nedostatečnost:

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotyreóza

Hepatotoxicita

Reaktivace hepatitidy B

Retence tekutin

Pacienti se srdečním onemocněním

Gastrointestinální krvácení

Syndrom nádorového rozpadu

Laboratorní vyšetření

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).

Pediatrická populace

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plasmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení expozice imatinibu (průměrná Cmax imatinibu vzrostla o 26% a AUC o 40%). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plasmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení Cmax nejméně o 54% a AUC(0-/) o 74% ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika (EIAEDs), jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plasmě o 73% oproti pacientům, kteří neužívali EIAEDs. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky,

Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin nebo pimozid). Imatinib může zvyšovat plasmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení ve spojitosti s užitím imatinibu (např. hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin, namísto kumarinových derivátů jako je warfarin.

Imatinib inhibuje in vitro aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o přibližně 23% (90% CI [1,16–1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

Imatinib inhibuje in vitro O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Proto je třeba opatrnosti při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plasmatická expozice levothyroxinu snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, podle hlášení by mohlo být souběžné užívání s L-asparaginázou spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby.

Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít pouze, pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie na dvou kojících ženách ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit mohou být vylučovány do mateřského mléka. Koeficient mléko/plasma imatinibu a jeho metabolitu zkoumaný u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10% terapeutické dávky). Nicméně jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy užívající imatinib kojit.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo ospalost. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada různorodých zdravotních potíží vyvolaných základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích reakcí.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4% nově diagnostikovaných pacientů, u 4% pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4% pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5% pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce související s lékem u 4% pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobená základním onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5%) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace gastrointestinálních nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (> 10%) nežádoucí reakce vyvolané lékem v obou souborech byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Nežádoucí účinky dosud nahlášené u dětí jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL, v úvahu je však třeba brát omezený rozsah bezpečnostní databáze. Bezpečnostní databáze u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, nebyly však zjištěny žádné bezpečnostní signály.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti se superficiálními otoky nebo bez nich, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Méně časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie ¹, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné:	Plísňové infekce
Není známo:	Reaktivace hepatitidy B
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné:	Syndrom nádorového rozpadu
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté:	Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté:	Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné:	Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:	Anorexie
Méně časté:	Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné:	Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté:	Nespavost
Méně časté:	Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné:	Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolesti hlavy ²
Časté:	Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté:	Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení
Vzácné:	Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Poruchy oka
Časté:	Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté:	Podráždění očí, bolesti očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné:	Katarakta, glaukom, edém papily
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté:	Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání ³, plicní edém

Vzácné:	Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek
Cévní poruchy	l
Časté:	Zrudnutí, krvácení
Méně časté:	Hypertenze, hematomy, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté:	Pleurální výpotek ⁵, bolesti hrtanu/hltanu, faryngitida
Vzácné	Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo:	Akutní respirační selhání¹¹, intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestiná	ní poruchy
Velmi časté:	Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolesti břicha ⁶
Časté:	Nadýmání, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida
Méně časté:	Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení ⁷, říhání, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné:	Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné:	Jaterní selhání ⁸, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté:	Pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, fotosensitivitní reakce
Méně časté:	Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků
Vzácné:	Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweet's syndrom), ztráta barvy nehtů, angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté:	Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletární bolesti včetně myalgie⁹, artralgie, bolesti kostí ¹⁰
Časté:	Otoky kloubů
Méně časté:	Kloubní a svalová ztuhlost
Vzácné:	Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Poruchy ledvin	a močových cest
Méně časté:	Bolesti ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:	Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, poruchy sexuální funkce, bolesti bradavek, zvětšení prsou, edém skrota

Vzácné:	Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječní cích
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté:	Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté:	Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté:	Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté:	Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté:	Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné:	Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy reakcí byly hlášeny zejména z post-marketingových zkušeností s imatinibem. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibu.

1. Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
2. Bolesti hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.
3. Na podkladě hodnocení pacientů/rok byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
4. Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5. Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6. Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
7. Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
8. Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
9. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena muskuloskeletární bolest a to během nebo po ukončení léčby imatinibem
10. Muskuloskeletální bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.
11. Byly hlášeny fatální případy u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými kontominantními stavy.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách > 750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 × 10⁹/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 × 10⁹/l) byly 4× a 6× častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59–64% pro neutropenii a 44–63% pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7% neutropenií a 8,9% trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 × 10⁹/l) pozorován u 3,6% a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 × 10⁹/l) u < 1% pacientů. Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U dětských pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4% a stupeň 4 u 0,7% pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5% pacientů a stupeň 4 u 2,7% pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7% pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5%) nebo bilirubinu (< 1%) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1% pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222), bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8% a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8%. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3%.

Byly to případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků:

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu. 1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot transamináz.

8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor protein-tyrosinkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory discoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu in vitro, na buněčné úrovni a in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem.

In vivo byl pozorován protinádorový účinek této látky na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček – platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, faktoru kmenových buněk – stem cell factor (SCF), c-Kit, a inhibuje PDGF- a SCF-zprostředkované buněčné pochody. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití bez progrese onemocnění. Nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení přežití.

Velká, mezinárodní, otevřená, nekontrolovaná studie fáze II byla provedena u pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) CML ve fázi blastické krize. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37%) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63%) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36% u dříve neléčených pacientů a 22% u dříve léčených pacientů). Míra dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33%) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16%, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené hematologické odpovědi byla 70% s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 2 Odpověď ve studii dospělých pacientů s CML

	Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická krize (n=260)
	% pacientů (CI 95%)
Hematologická odpověď1	31% (25,2–36,8)
Kompletní hematologická odpověď (CHR)	8%
Bez průkazu leukemie (NEL)	5%
Návrat do chronické fáze (RTC)	18%
Velká cytogenetická odpověď2	15% (11,2–20,4)
Kompletní	7%
(Potvrzeno³) [95% CI]	(2%) [0,6–4,4]
Parciální	8%
1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za > 4 týdny): CHR: Ve studii 0102 [ANC > 1,5×109/l, trombocyty > 100 × 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5% a žádné extramedulární postižení] NEL stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC > 1 × 10⁹/l a trombocyty > 20 × 10⁹/l RTC < 15% blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech. BM = Kostní dřeň, PB = periferní krev 2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%) ³Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 dětských pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi, nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44%) kompletní a 3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77%.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem 340 mg/m²/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby. Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8%) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p = 0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz Tabulka 3) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p = 0,01) a přežití bez známek onemocnění (p = 0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz Tabulka 3) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93% (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní molekulární odpovědi byla 48% (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p < 0,001; OS p < 0,01).

Tabulka 3 Chemoterapeutický režim užívaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10

Prefáze

DEX 10 mg/m² perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m² i.v., den 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekálně, den 1

Indukce remise

DEX 10 mg/m² perorálně, den 6–7, 13–16;

VCR 1 mg i.v., den 7, 14;

IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v.(1 h) den 1;

Ara-C 60 mg/m² i.v., den 22–25, 29–32

Konsolidační terapie

I, III, V

MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), den 1, 15;

6-MP 25 mg/m² perorálně, den 1–20

Konsolidační terapie

II, IV

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), den 1–5;

VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), den 1–5

Studie AAU02

Indukční terapie (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m² i.v., den 1–3, 15–16;

VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m² i.v., den 1, 8;

Prednison 60 mg/m² perorálně, den 1–7, 15–21;

IDA 9 mg/m² perorálně, den 1–28;

MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;

Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22

Konsolidace (de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), den 1–4; Mitoxantron 10 mg/m² i.v. den 3–5;

MTX 15 mg intratekálně, den 1;

Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1

Studie ADE04

Prefáze	DEX 10 mg/m² perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m² i.v., den 3–5; MTX 15 mg intratekálně, den 1
Indukční terapie I	DEX 10 mg/m² perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m² i.v., den 6–7, 13–14
Indukční terapie II	CP 1 g/m² i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), den 28–31, 35–38, 42–45; 6-MP 60 mg/m² perorálně, den 26–46
Konsolidační terapie	DEX 10 mg/m² perorálně, den 1–5; vindesin 3 mg/m² i.v., den 1; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), den 1; Etoposid 250 mg/m² i.v. (1 h) den 4–5; Ara-C 2× 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), den 5

Studie AJP01

Indukční terapie

CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), den 1;

Daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), den 1–3; Vinkristin 1,3 mg/m² i.v., den 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m²/den perorálně

Konsolidační terapie

Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX

1 g/m² i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2–3, po 4 cyklech

Udržovací terapie VCR 1,3 g/m² i.v., den 1;

Prednisolon 60 mg/m² perorálně, den 1–5

Studie AUS01

Indukční- Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q 12 h), den 1–3;

konsolidační terapie Vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), den 4;

DEX 40 mg/den po dnech 1–4 a 11–14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q 12 h), den 2–3 (celkově 8 léčebných kúr)

Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;

Prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců

Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů pro profylaxi postižení CNS.

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/day) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván přerušovaně v kohortách 1 – 5 s narůstající délkou podávání a časnějším zahájením imatinibu v jednotlivých kohortách; kohortě 1 byla podávána nejnižší intenzita a kohortě 5 nejvyšší intenzita imatinibu (nejvyšší počet dní s kontinuálním denním podáváním dávek imatinibu během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní expozice imatinibu časně v léčebném cyklu v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n = 50) zlepšilo 4leté přežití bez události (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n = 120), kterým byla podána standardní chemoterapie bez imatinibu (69,6 %, respective 31,6 %). Odhadované 4leté OS pacientů v kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání se 44,8 % u historických kontrol. 20 z 50 (40 %) pacientů v kohortě 5 podstoupilo transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 4 Režim chemoterapie použitý v kombinaci s imatinibem ve studii I2301

Konsolidační blok 1 (3 týdny)	VP-16 (100 mg/m²/den, i.v.): den 1 – 5 Ifosfamid (1,8 g/m²/den, i.v.): den 1 – 5 MESNA (360 mg/m²/dávka každé 3 hod., x 8 dávek/den, i.v.): den 1 – 5 G-CSF (5 gg/kg, s.c.): den 6 – 15 nebo do ANC > 1500 po nadiru i.t. methotrexát (upraveno dle věku): POUZE den 1 Trojitá i.t. terapie (upraveno dle věku): den 8, 15
Konsolidační blok 2 (3 týdny)	Methotrexát (5 g/m² po dobu 24 hodin, i.v.): den 1 Leukovorin (75 mg/m² ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m² i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojitá i.t. terapie (upraveno dle věku): den 1 ARA-C (3 g/m²/dávka každých 12 hod. x 4, i.v.): dny 2 a 3 G-CSF (5 gg/kg, s.c.): dny 4–13 nebo do ANC > 1500 po nadiru
Reindukční blok 1 (3 týdny)	VCR (1,5 mg/m²/den, i.v.): dny 1, 8, a 15 DAUN (45 mg/m²/den bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m²/dávka každých 12 hod. x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m², i.m.): den 4 G-CSF (5 gg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po nadiru Trojitá i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m²/den, p.o.): dny 1–7 a 15–21
Intenzifikační blok 1 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m² po dobu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m² ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m² i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17

	Trojitá i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m²/den, i.v.): dny 22–26 CPM (300 mg/m²/den, i.v.): dny 22–26 MESNA (150 mg/m²/den, i.v.): dny 22–26 G-CSF (5 gg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po nadiru ARA-C (3 g/m², každých 12 hod., i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m², i.m.): den 44
Reindukční blok 2 (3 týdny)	VCR (1.5 mg/m²/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m²/den bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m²/dávka každých 12 hod. x 4 dávky, iv): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m², i.m.): den 4 G-CSF (5 gg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po nadiru Trojitá i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m²/den, p.o.): dny 1–7 a 15–21
Intenzifikační blok 2 (9 týdnů)	Methotrexát (5 g/m² po dobu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m² ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m² i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17 Trojitá i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m²/den, i.v.): dny 22–26 CPM (300 mg/m²/den, i.v.): dny 22–26 MESNA (150 mg/m²/den, i.v.): dny 22–26 G-CSF (5 gg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po nadiru ARA-C (3 g/m², každých 12 hod., i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m², i.m.): den 44
Udržování (8týdenní cykly) Cykly 1 – 4	MTX (5 g/m² po dobu 24 hodin, i.v.): den 1 Leukovorin (75 mg/m² ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m² i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojitá i.t. terapie (upraveno dle věku): dny 1, 29 VCR (1.5 mg/m², i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m²/den p.o.): dny 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m²/den, p.o.): dny 8–28 Methotrexát (20 mg/m²/týden, p.o.): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m², i.v.): dny 29–33 CPM (300 mg/m², i.v.): dny 29–33 MESNA i.v. dny 29–33 G-CSF (5 gg/kg, s.c.): dny 34–43
Udržování (8týdenní cykly) Cyklus 5	Kraniální ozáření (pouze blok 5) 12 Gy v 8 frakcích u všech pacientů, kteří jsou CNS1 a CNS2 při diagnóze 18 Gy v 10 frakcích u pacientů, kteří jsou CNS3 při diagnóze VCR (1.5 mg/m²/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m²/den, p.o.): dny 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m²/den, p.o.): dny 11–56 (6-MP nepodávejte během 6. – 10. dne kraniálního ozáření počínaje dnem 1 v 5. cyklu. 6-MP zahajte 1. den po dokončení kraniálního ozáření.) Methotrexát (20 mg/m²/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržování (8týdenní cykly) Cykly 6 – 12	VCR (1.5 mg/m²/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m²/den, p.o.): dny 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m²/den, p.o.): dny 1–56 Methotrexát (20 mg/m²/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulující granulocytární kolonie, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= 2–

merkaptoethan sulfonát sodný, iii= nebo do hladiny MTX < 0,1 ^M, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, od které bylo zahrnuto 128 pacientů (1 až < 18 let) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní údaje z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9% kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23%. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi), Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s Imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (study B2225) byl Imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni Imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-P, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno Imatinibem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32 – 38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni Imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19 – 60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16 – 59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25 – 234). Podávání Imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl Imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno Imatinibem 100 mg až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno Imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRa. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRa. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRa dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13 – 67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo investigátory hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m² denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených Imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených Imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou Imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu Imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plasmě byl analyzován 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plasmě dosáhla rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost matinibu je 98%. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plasmě. Při podání léku s tučným jídlem byla míra absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4%) ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce v organismu

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plasmatické proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-1– kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plasmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plasmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity (AUC(0–48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u lidí hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) pouze erythromycin (IC50 50 gM) a flukonazol (IC50 118 gM) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27; 7,5 a 7,9 gmol/l. Maximální plasmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 gmol/l, tudíž je možná inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib neinterferuje s biotranformací 5-fluorouracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 gM). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než očekávané plasmatické hladiny imatinibu u pacientů, a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání 5-fluorouracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace z organismu

Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučenin(y) po perorálním podání ¹⁴C-značeného imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13% dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily metabolity.

Farmakokinetika v plasmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t1/2 přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u dětských pacientů ve studii fáze I a fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(0–24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m²/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Na základě spojené analýzy populační farmakokinetiky pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními (CML, Ph+ALL nebo jinými hematologickými onemocněními léčenými imatinibem) se clearance imatinibu zvyšuje se zvětšujícím se povrchem těla (body surface area, BSA). Po korekci vlivu BSA neměly ostatní demografické faktory, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibu. Analýza potvrdila, že expozice imatinibu u pediatrických pacientů, kteří dostávali 260 mg/m² jednou denně (ne více než 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m² jednou denně (ne více než 600 mg jednou denně), byla podobná jako expozice u dospělých pacientů, kteří dostávali 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plasmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5– až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plasmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až střední zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny albuminu.

V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplasií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.
V 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální humánní dávky 800 mg stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků – NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně potlačené malárie.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Částečně substituovaná hyprolosa (E463)

Povidon (E1201)

Krospovidon (typ A) (E1202)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa (E464)

Makrogol 400

Mastek (E553b)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Imatinib Fresenius 100mg potahové tablety

PVC/PE/PVDC/Al blistry

Balení obsahuje 10, 20, 30, 60, 90, 120 nebo 180 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Imatinib Fresenius 400mg potahové tablety

PVC/PE/PVDC/Al blistry

Balení obsahuje 10, 20, 30, 60, 90, 120 nebo 180 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kroner StraBe 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/132/13-C

44/133/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 4. 2013

Další informace o léčivu IMATINIB FRESENIUS KABI 400 MG

Jak se IMATINIB FRESENIUS KABI 400 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 180

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg
E-mail: marina.svobodova@fresenius-kabi.com
Telefon: +420 225 270 583

IMATINIB FRESENIUS KABI 400 MG - souhrnné informace

Obsah textu

Souhrnné informace o léku - IMATINIB FRESENIUS KABI 400 MG