IDARUBICIN ACCORD - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Idarubicin Accord 5mg/5ml injekční roztok

Idarubicin Accord 10mg/10ml injekční roztok

Idarubicin Accord 20mg/20ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje idarubicini hydrochloridum 5 mg.

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje idarubicini hydrochloridum 10 mg.

Dospělí: U ANLL je doporučená dávka 12 mg/m2/den intravenózně po dobu 3 dnů v kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem. Jiný dávkovací režim používaný u AML v monoterapii a v kombinované léčbě je 8 mg/m2/den intravenózně po dobu 5 dní.

Pediatrická populace: doporučené rozmezí dávek je 10–12 mg/m2/den, podávané intravenózně po dobu 3 dnů v kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem.

Akutní lymfocytární leukemie (ALL)

Dospělí: Jako monoterapie je doporučována dávka 12 mg/m2/den intravenózně po dobu 3 dnů.

Pediatrická populace: Jako monoterapie je doporučována dávka 10 mg/m2/den intravenózně po dobu 3 dnů.

Upozornění: Toto jsou všeobecné pokyny. Pro přesné dávkování viz jednotlivé protokoly.

Doporučované dávky je nicméně nutné upravit s ohledem na hematologický stav individuálního pacienta a v případě kombinovaných režimů i s ohledem na dávku ostatních cytotoxických lá­tek.

Intravenózní podávání idarubicinu má být prováděno s opatrností. Doporučuje se, aby se idarubicin podával infuzním setem ve formě volně tekoucí intravenózní infuze s fyziologickým roztokem nebo s 5% roztokem glukosy po dobu 5–10 minut . Tento postup snižuje riziko trombózy a perivenózní extravazace, které mohou způsobit závažnou celulitidu, tvorbu puchýřů a nekrózu měkkých tkání. Nedoporučuje se přímá injekce, vzhledem k riziku extravazace, která může nastat i při odpovídajícím návratu krve aspirací jehlou.

4.3. Kontraindikace

• Hypersenzitivita na idarubicin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Hypersenzitivita na jiné antracykliny nebo antracendiony
• Těžká porucha funkce jater.
• Těžká porucha funkce ledvin.
• Závažná kardiomyopatie.
• Recentní infarkt myokardu.
• Závažné arytmie.
• Přetrvávající myelosuprese.
• Předchozí léčba idarubicinem a/nebo jinými antracykliny a antracendiony v maximální kumulativní dávce (viz bod 4.4).
• Kojení musí být během léčby přerušeno (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Idarubicin má být podáván jen pod dohledem lékařů se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou. To zajistí, aby byla okamžitě a účinně provedena léčba komplikací nemoci a/nebo její léčby (např. hemoragie, přerůstající infekce).

Pacienti se mají před zahájením léčby idarubicinem zotavit z akutní toxicity předchozí cytotoxické léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce)

Srdeční funkce

Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými (akutními) nebo pozdními (opožděnými) příhodami.

Časné (akutní) příhody: Časná kardiotoxicita idarubicinu spočívá především v sinusové tachykardii a/nebo abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly hlášeny také tachyarytmie, včetně předčasných ventrikulárních kontrakcí a komorové tachykardie, bradykardie, stejně tak atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto změny většinou nepředznamenávají rozvoj pozdní kardiotoxicity, zřídka jsou klinicky významné a obecně nepředstavují důvod k přerušení léčby idarubicinem.

Pozdní (opožděné) příhody: Pozdní kardiotoxicita se většinou rozvíjí v pozdější fázi léčby idarubicinem nebo 2 až 3 měsíce po jejím ukončení, byly však hlášeny i změny pozdější, několik měsíců až let po ukončení terapie. Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé komory (LVEF) a/nebo příznaky městnavého srdečního selhání, jako jsou dyspnoe, plicní edém, posturální otoky, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cvalový rytmus (gallop). Byly popsány i změny subakutní, jako je perikarditida/my­okarditida. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nejzávažnější formou kardiomyopatie vyvolané antracykliny a představuje toxicitu limitující kumulativní dávku léku.

Limity kumulativní dávky idarubicinu podaného intravenózně nebo perorálně nebyly definovány. Nicméně kardiomyopatie spojené s idarubicinem byly hlášeny u 5 % pacientů používajících kumulativní intravenózní dávky 150 až 290 mg/m². Dostupná data od pacientů léčených perorálním idarubicinem celkovými kumulativními dávkami až 400 mg/m² naznačují nízkou pravděpodobnost kardiotoxicity.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu idarubicinem, mají být zhodnoceny jejich srdeční funkce, které pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se tak snížilo riziko vzniku závažného srdečního postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s jejím okamžitým přerušením v případě prvního příznaku zhoršení funkce. Vhodné kvantitativní metody pro opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou ventrikulografii (MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu srdeční funkce pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF má být prováděno hlavně u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika použitá k hodnocení funkcí má být konzistentní po celou dobu sledování pacienta.

Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění, předchozí či současnou radioterapii v mediastinál­ní/perikardiál­ní oblasti, předchozí terapii antracykliny nebo antracendiony a současné užívání léků snižujících srdeční kontraktilitu nebo kardiotoxických léků (např. trastuzumab). Antracykliny včetně idarubicinu nemají být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce pečlivě monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými kardiotoxickými látkami, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je trastuzumab, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Biologický poločas trastuzumabu je přibližně 28–38 dní a může přetrvávat v oběhu až po dobu 27 týdnů. Proto se lékaři mají vyhnout zahájení terapie antracykliny po dobu 27 týdnů po ukončení terapie trastuzumabem, pokud je to možné. Pokud jsou antracykliny podány před tímto časovým intervalem, je doporučeno důkladné monitorování srdečních funkcí.

U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u těch s rizikovými faktory musí být srdeční funkce pečlivě sledovány. Kardiotoxicita idarubicinu se však může projevit i při nižších kumulativních dávkách či u pacientů bez rizikových faktorů.

Zdá se, že u kojenců a dětí je náchylnost ke kardiotoxicitě indukované antracykliny vyšší a je nutné provádět dlouhodobé a pravidelné sledování srdečních funkcí.

Je pravděpodobné, že toxicita idarubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita

Idarubicin je silné supresivum kostní dřeně. Závažná myelosuprese se objevuje u všech pacientů léčených touto látkou v terapeutických dávkách.

Před každým cyklem terapie idarubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil pacienta, včetně diferenciálního počtu leukocytů (WBS).

Hlavním projevem hematologické toxicity idarubicinu je přechodná na dávce závislá leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které představují nejčastější akutní toxicitu limitující dávkování tohoto léku.

Leukopenie a neutropenie jsou obvykle závažné, může se též objevit trombocytopenie a anemie. Počty neutrofilů a trombocytů obecně dosahují nejvýznamnějšího minima mezi 10. a 14. dnem po aplikaci, nicméně počty leukocytů/neu­trofilů se ve většině případů navrací k normálním hodnotám během třetího týdne. V průběhu závažné myelosuprese byla hlášena úmrtí v důsledku infekcí a/nebo krvácení. Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikemii, septický šok, krvácení, hypoxii tkání či smrt. Pokud se objeví febrilní neutropenie, doporučuje se léčba intravenózními antibiotiky.

Sekundární leukemie

Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla popsána u pacientů léčených antracykliny (včetně idarubicinu). Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto léky podávány spolu s antineoplas­tickými látkami poškozujícími DNA, či pokud byli pacienti předléčeni cytotoxickými látkami, případně pokud byly dávky antracyklinů postupně zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít 1–3letou latenci.

Gastrointesti­nální

Idarubicin je emetogenní. Mukositida (především stomatitida, méně často ezofagitida) se obecně objevují časně po podání léku a pokud jsou závažné, mohou během několika dnů progredovat do slizničních ulcerací. Většina pacientů se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.

Příležitostně byly pozorovány závažné gastrointestinální příhody (jako perforace a krvácení) u pacientů léčených idarubicinem, kteří měli akutní leukemii nebo jiné patologie v anamnéze, nebo dostávali léčiva, která jsou spojena s možnými gastrointesti­nálními komplikacemi. U pacientů s aktivní gastrointestinální chorobou a zvýšeným rizikem krvácení a/nebo perforace musí lékař zvážit přínos a riziko léčby idarubicinem.

Jaterní a renální funkce

Protože porucha funkce jater či ledvin může ovlivnit distribuci idarubicinu, mají být tyto funkce hodnoceny pomocí běžných laboratorních a klinických testů před zahájením léčby a potom v jejím průběhu (s použitím sérové hladiny bilirubinu a kreatininu jako indikátorů). V některých klinických studiích III. fáze byla léčba idarubicinem kontraindikována, pokud sérová hladina bilirubinu a/nebo kreatininu přesáhla 2,0 mg/dl. U ostatních antracyklinů se při hladinách bilirubinu a kreatininu v rozmezí 1,2–2,0 mg/dl snižuje dávka o 50 %.

Účinky v místě aplikace

Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko vzniku flebitidy/trom­boflebitidy v místě injekce lze snížit dodržováním doporučené metody aplikace.

Extravazace

Extravazace idarubicinu během intravenózního podání může vést k lokální bolestivosti, závažnému poškození měkkých tkání (tvorba puchýřů, závažná celulitida) a nekróze. Pokud se během intravenózního podávání idarubicinu objeví příznaky či známky extravazace, má být infuze léku okamžitě ukončena.

V případě extravazace může být použit dexrazoxan k prevenci nebo snížení poškození tkáně.

Syndrom nádorového rozpadu

Idarubicin může způsobovat hyperurikemii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který doprovází lékem způsobenou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové, draslíku, vápníku, fosfátu a kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k prevenci hyperurikemie mohou snížit riziko možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím

Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromi­tovaným v důsledku podání chemoterapeutických látek včetně idarubicinu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti používající idarubicin se mají vyvarovat vakcinací živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Reprodukční systém

Muži léčeni idarubicinem-hydrochloridem mají používat účinnou antikoncepci a je-li vhodné a dostupné, mají se poradit o možnosti uchování spermatu pro případ nevratné infertility způsobené léčbou (viz bod 4.6).

Ostatní

Stejně jako u ostatních cytotoxických látek byly během léčby idarubicinem hlášeny případy tromboflebitidy a trombembolických příhod, včetně plicní embolie.

Pacienti mají být informováni, že přípravek může způsobit červené zbarvení moči 1 až 2 dny po podání.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Idarubicin je silně myelosupresivní a režimy kombinované chemoterapie, které zahrnují přípravek s podobným účinkem, může vést k aditivní toxicitě, zejména v ohledu na účinek na kostní dřeň (viz bod 4.4). Použití idarubicinu současně s jinými potenciálně kardiotoxickými či s kardioaktivními látkami (např. blokátory kalciového kanálu) vyžaduje sledování srdečních funkcí během léčby.

Změny jaterních a renálních funkcí indukované současnou terapií může ovlivnit metabolismus, farmakokinetiku a terapeutickou účinnost a/nebo toxicitu idarubicinu (viz bod 4.4).

Aditivní myelosupresivní účinek se může objevit, pokud je používána radioterapie současně nebo 2–3 týdny před zahájením léčby idarubicinem.

Současné podání živých atenuovaných vakcín se nedoporučuje z důvodu rizika fatální infekce. Riziko se zvyšuje u pacientů, u kterých došlo k supresi imunity jejich onemocněním.

Inaktivované vakcíny mohou být použity, jsou-li dostupné (poliomyelitida).

Při kombinaci perorálních antikoagulancií a protinádorové chemoterapie nelze vyloučit riziko interakcí a doporučuje se proto zvýšená frekvence monitorování INR (International Normalised Ratio).

Cyklosporin A: současné podávání cyklosporinu A jako jednoduché chemosenzitizace významně zvýšilo AUC idarubicinu (1,78násobek) a AUC idarubicinolu (2,46násobek) u pacientů s akutní leukemií. Klinický význam této interakce není znám.

U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávky.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Embryotoxický účinek idarubicinu byl potvrzen in vitro i in vivo studiích. Nicméně u těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované studie. Ženám ve fertilním věku se doporučuje vyhnout se otěhotnění během léčby používáním účinné antikoncepce. Idarubicin má být použit během těhotenství, pouze pokud očekávaný přínos opodstatňuje možné riziko pro plod. Pacientka má být informována o možných rizicích pro plod. Pacientům, kteří si přejí mít po ukončení léčby děti, se má doporučit, nejdříve genetické vyšetření, pokud je to možné.

Kojení

Není známo, zda jsou idarubicin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Matky během léčby idarubicinem-hydrochloridem nesmí kojit.

Fertilita

Idarubicin může indukovat chromozomální poškození spermatozoí. Muži léčení idarubicinem proto mají používat účinné antikoncepční metody ještě 3 měsíce po ukončení léčby (viz bod 4.4).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky idarubicinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly systematicky hodnoceny.

4.8. Nežádoucí účinky

Uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby idarubicinem s četností výskytu definovanými jako: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až >1/100); vzácné (>1/10000 až >1/1000); velmi vzácné (>1/10000), není známo (dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce.

Méně časté: sepse/septikemie.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté: sekundární leukemie (akutní myeloidní leukemie a myelodysplastický syndrom).

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: anemie, závažná leukopenie a neutropenie, trombocytopenie.

Není známo: pancytopenie.

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: anafylaxe.

Endokrinní poruchy

Velmi časté: anorexie.

Méně časté: dehydratace.

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: hyperurikemie.

Není známo: syndrom nádorového rozpadu.

Poruchy nervového systému

Vzácné: cerebrální krvácení.

Srdeční poruchy

Časté: městnavé srdeční selhání, bradykardie, sinusová tachykardie, tachyarytmie, asymptomatický pokles ejekční frakce levé komory, kardiomyopatie (související známky a příznaky viz bod 4.4). Méně časté: srdeční infarkt, abnormality EKG (nespecifické změny ST úseku).

Velmi vzácné: perikarditida, myokarditida, atrioventrikulární a raménkové blokády.

Cévní poruchy

Časté: krvácení, lokální flebitida, tromboflebitida.

Méně časté: šok.

Velmi vzácné: tromboembolie, návaly horka.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení, mukositida/sto­matitida, průjem, abdominální bolest nebo pocit pálení. Časté: krvácení do gastrointesti­nálního traktu, bolest břicha.

Méně časté: ezofagitida, kolitida (včetně závažné enterokolitidy/ne­utropenické enterokolitidy s perforací).

Velmi vzácné: žaludeční eroze nebo ulcerace.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie.

Časté: vyrážka, svědění, hypersenzitivita ozářené kůže (‘radiation recall reaction')

Méně časté: kopřivka, hyperpigmentace kůže a nehtů, celulitida (tento účinek může být závažný), nekróza tkání.

Velmi vzácné: akrální erytém.

Není známo: lokální reakce.

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté: červené zabarvení moče po dobu 1 až 2 dny po podání.

Velmi časté: horečka, bolest hlavy, zimnice.

Hematopoetický systém

Silná myelosuprese je nejzávažnějším nežádoucím účinkem při léčbě idarubicinem. Nicméně je nezbytná pro eradikaci leukemických buněk (viz bod 4.4)

Kardiotoxicita

Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nezávažnější formou kardiomyopatie vyvolané antracykliny a představuje toxicitu limitující kumulativní dávku léku.

Gastrointesti­nální

Stomatitida a v závažných případech slizniční ulcerace, dehydratace způsobená silným zvracením a průjmem; riziko perforace střev atd.

Účinky v místě aplikace

Flebitida/trom­boflebitida a preventivní opatření diskutovaná v bodě 4.2; nechtěné paravenózní infiltráty mohou způsobit bolest, závažnou celulitidu a nekrózu tkání.

Další nežádoucí reakce: hyperurikemie. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem mohou snížit riziko možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky jsou u dětí podobné jako u dospělých, s výjimkou větší náchylnosti k srdeční toxicitě navozené antracyklinem (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9. Předávkování

Velmi vysoké dávky idarubicinu často vedou do 24 hodin k poškození myokardu a do jednoho až dvou týdnů k těžkému útlumu kostní dřeně. Byly popsány případy srdečního selhání i několik měsíců po předávkování antracykliny.

Pacienti léčeni perorálním idarubicinem musí být sledováni z důvodu možného gastrointesti­nálního krvácení a těžkého poškození sliznic.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antracykliny a příbuzné látky.

ATC kód: L01DB06.

Idarubicin je antracyklin s interkalačním účinkem na DNA, který vstupuje do interakce s topoizomerázou II a má inhibiční účinky na syntézu nukleových kyselin. Modifikace ve struktuře antracyklinů na 4. pozici dává sloučenině ve srovnání s doxorubicinem a daunorubicinem vyšší lipofilitu s následným zlepšeným průnikem do buněk. Ukazuje se, že idarubicin je účinnější látka než daunorubicin a je účinný v léčbě leukemie a lymfomů u myší, a to jak při intravenózním, tak při perorálním podání. Studie in vitro na myších a lidských buňkách rezistentních na antracykliny ukázaly nižší míru zkřížené rezistence u idarubicinu než v případě doxorubicinu či daunorubicinu. Studie kardiotoxicity na zvířatech ukázaly, že má idarubicin lepší terapeutický index než doxorubicin nebo daunorubicin. Hlavní metabolit, idarubicinol, vykazoval v experimentálních modelech protinádorové působení, jak in vitro, tak in vivo. U potkanů je idarubicinol, podávaný ve stejných dávkách jako mateřská látka, jednoznačně méně kardiotoxický než idarubicin.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

U dospělých po perorálním dávce 10–60 mg/m² se idarubicin rychle absorboval s maximálními plazmatickými koncentracemi v plazmě 4–12,65 ng/ml dosaženými 1–4 hodiny po podání. Terminální poločas byl 12,7 ± 6,0 hodin (průměr ± směrodatná odchylka). Po intravenózním podání idarubicinu byl u dospělých pacientů terminální poločas 13,9 ± 5,9 hodin, podobný poločasu zjištěnému po perorálním podání.

Po intravenózním podání je idarubicin rozsáhle přeměňován na aktivní metabolit, idarubicinol, který je pomalu eliminován s plazmatickým poločasem 41–69 hodin. Léčivá látka je eliminována prostřednictvím biliární a renální exkrece, především ve formě idarubicinolu.

Studie koncentrací léčivé látky v buňkách (jaderné krevní buňky a buňky kostní dřeně) ukázaly, že vrcholu intracelulární koncentrace idarubicinu je dosaženo již během několika minut po injekci.

Koncentrace idarubicinu a idarubicinolu v jaderných krevních buňkách a buňkách kostní dřeně jsou více než stokrát vyšší než koncentrace v plazmě. Rychlost eliminace z buněk a plazmy je takřka identická, terminální poločas je kolem 15 hodin. Terminální poločas idarubicinolu je 72 hodin.

Pediatrická populace

Farmakokinetická měření u 7 pediatrických pacientů, kterým byl podáván idarubicin intravenózně v dávkách v rozmezí 15 až 40 mg/m²/3 dny, ukázala střední poločas idarubicinu 8,5 hodiny (rozmezí: 3,6–26,4 hodin). Aktivní metabolit, idarubicinol, akumulovaný během 3denní léčby, vykázal střední poločas 43,7 hodin (rozmezí: 27,8–131 hodin).

Farmakokinetická měření v samostatné studii u 15 pediatrických pacientů, kterým byl podáván idarubicin perorálně v dávkách v rozmezí 30 až 50 mg/m²/3 dny, ukázala maximální plazmatické koncentrace idarubicinu 10,6 ng/ml (rozmezí 2,7–16,7 ng/ml při dávce 40 mg/m²). Střední terminální poločas idarubicinu byl 9,2 hodin (rozmezí: 6,4–25,5 hodin). Během 3 dnů léčby byla zaznamenána signifikantní akumulace idarubicinolu. U pediatrických pacientů byl zjištěný terminální poločas idarubicinu po intravenózním podání srovnatelný s poločasem po perorálním podání.

Protože hodnoty Cmax idarubicinu jsou po perorálním podání u dětí i u dospělých podobné, zdá se, že absorpční kinetika se u těchto dvou skupin neliší.

Jak po perorálním, tak po intravenózním podání se hodnoty eliminačního poločasu u dětí a dospělých liší.

Hodnoty celkové tělesné clearance idarubicinu u dospělých (30–107,9 l/h/m²) jsou vyšší než tyto hodnoty v pediatrické populaci (18–33 l/h/m²). I když idarubicin má velmi velký distribuční objem jak u dospělých, tak u dětí, což značí, že velká část léčivého přípravku se váže ve tkáních, kratší eliminační poločas a nižší celková clearance nelze zcela vysvětlit menším zdánlivým distribučním objemem u dětí v porovnání s dospělými.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po intravenózním podání idarubicinu je hodnota LD50 u myší 4,4 mg/kg, u potkanů 2,9 mg/kg a u psů 1,0 mg/kg. Hlavními cílovými orgány po podání jednotlivé dávky byly hematopoetický systém a, především u psů, gastrointestinální trakt. Byly zkoumány toxické účinky u potkanů a psů po opakovaném intravenózním podání idarubicinu. Po opakovaném intravenózním podání idarubicinu potkanům a psům byly hlavními cílovými orgány hematopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a samčí i samičí reprodukční orgány.

Studie akutní a subakutní kardiotoxicity odhalily, že intravenózně podávaný idarubicin je mírně kardiotoxický jen při letálních dávkách, zatímco podání doxorubicinu a daunorubicinu vede k evidentnímu poškození myokardu již při dávkách neletálních.

Idarubicin byl ve většině provedených zkoušek in vitro i in vivo genotoxický. Bylo také prokázáno jeho toxické působení na reprodukční orgány, embryotoxicita a teratogenita u potkanů. U potkanů nebyly po intravenózním podání idarubicinu v dávkách 0,2 mg/kg/den v peri- a postnatálním období pozorovány žádné relevantní účinky na matky nebo jejich potomky. Není známo, zda se tato léčivá látka vylučuje do mateřského mléka. Intravenózně podávaný idarubicin, stejně jako ostatní antracykliny, má prokázané karcinogenní účinky u potkanů. Studie lokální snášenlivosti provedené na psech ukázaly, že extravazace léku způsobuje nekrózu tkáně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

glycerol

kyselina chlorovodíková

hydroxid sodný (k úpravě pH)

voda na injekci

6.2. Inkompatibility

Je třeba se vyvarovat dlouhodobému kontaktu s jakýmkoliv roztokem o alkalickém pH, protože to může vést k degradaci léčiva. Idarubicin-hydrochlorid se nesmí mísit s heparinem, protože by se mohla vytvořit sraženina. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, kromě těch, které jsou uvedené v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti

2 roky.

Po prvním otevření k okamžitému použití.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou, uzavřená hliníkovým uzávěrem s oranžovým plastovým odtrhovacím víčkem.

1 injekční lahvička s 5 ml injekčního roztoku.

1 injekční lahvička s 10 ml injekčního roztoku.

1 injekční lahvička s 20 ml injekčního roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok se smí podávat pouze intravenózně naředěný do volně tekoucí intravenózní infuze 0,9% chloridu sodného nebo 5% roztoku glukosy po dobu 5–10 minut.

Tento způsob minimalizuje riziko trombózy nebo perivenózní extravazace, která může vést k těžké celulitidě a nekróze. Žilní skleróza může vyplynout z injekce do malé žíly nebo opakované injekce do stejné žíly.

Následující bezpečnostní doporučení jsou uvedena z důvodu toxické povahy léčivé látky:

• Personál musí být vyškolen ve správných technikách zacházení s přípravkem.
• Těhotné ženy musejí být z práce s tímto léčivým přípravkem vyloučeny.
• Personál, manipulující s léčivým přípravkem musí mít ochranný oděv: ochranné brýle, plášť, rukavice a respirátor.
• Pracovní plocha musí být vybavena absorpčním papírem s plastovou vrstvou na spodní straně.
• Veškerý materiál použitý pro podání přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být umístěn do odpadních nádob pro vysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za vysokých teplot.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

5 mg/5ml: 44/653/16-C

10 mg/10 ml: 44/654/16-C

20 mg/20 ml: 44/655/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 3. 2017

Další informace o léčivu IDARUBICIN ACCORD

Jak se IDARUBICIN ACCORD podává: intravenózní podání - injekční roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1X10ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Accord Healthcare Limited, North Harrow
E-mail: lnovakova.reg@seznam.cz
Telefon: 724 926 264