GEMCITABIN SUN 10 MG/ML INFUZNÍ ROZTOK - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin SUN 10 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden 120 ml infuzní vak obsahuje gemcitabinum 1 200 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje gemcitabinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden 120 ml infuzní vak obsahuje 549,00 mg sodíku. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 4,575 mg sodíku.

Jeden 140 ml infuzní vak obsahuje gemcitabinum 1 400 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje gemcitabinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden 140 ml infuzní vak obsahuje 640,50 mg sodíku. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 4,575 mg sodíku.

Jeden 160 ml infuzní vak obsahuje gemcitabinum 1 600 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje gemcitabinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden 160 ml infuzní vak obsahuje 732,00 mg sodíku. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 4,575 mg sodíku.

Jeden 170 ml infuzní vak obsahuje gemcitabinum 1 700 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje gemcitabinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden 170 ml infuzní vak obsahuje 777,75 mg sodíku. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 4,575 mg sodíku.

Jeden 180 ml infuzní vak obsahuje gemcitabinum 1 800 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje gemcitabinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden 180 ml infuzní vak obsahuje 823,50 mg sodíku. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 4,575 mg sodíku.

Jeden 200 ml infuzní vak obsahuje gemcitabinum 2 000 mg (jako gemcitabini hydrochloridum).

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje gemcitabinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden 200 ml infuzní vak obsahuje 915,00 mg sodíku. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 4,575 mg sodíku.

Jeden 220 ml infuzní vak obsahuje gemcitabinum 2 200 mg (jako gemcitabini hydrochloridum). Jeden ml infuzního roztoku obsahuje gemcitabinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden 220 ml infuzní vak obsahuje 1006,50 mg sodíku. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 4,575 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Čistý, bezbarvý, sterilní roztok bez viditelných částic o pH 6 až 8 a osmolalitě mezi 350 až

450 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapii gemcitabinem lze zvážit u starších pacientů nebo u pacientů se stavem výkonnosti (performance status) 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním ovariálním karcinomem relabujícím po období nejméně 6 měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2  Dávkování a způsob podání

Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem se zkušenostmi v používání protinádorové chemoterapie.

Infuzní vaky přípravku Gemcitabin SUN 10 mg/ml infuzní roztok umožňují podání 120 ml/ 140 ml/ 160 ml/ 170 ml/ 180 ml/ 200 ml/ 220 ml roztoku (jednotlivě ekvivalentní množství 1 200 mg/ 1 400 mg/ 1 600 mg/ 1 700 mg/ 1 800 mg/ 2 000 mg/ 2 200 mg).

Pokud potřebné dávky nelze dosáhnout dostupnou velikostí vaku, doporučuje se použít alternativní přípravek obsahující gemcitabin, včetně gemcitabinu ve formě koncentrátu nebo gemcitabinu ve formě prášku pro infuzní roztok.

Dávkování

Karcinom močového měchýře

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m², podávaná 30minutovou infuzí. Tato dávka má být podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m², podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus se poté opakuje. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatu

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m², podávaná 30minutovou intravenózní infuzí. Ta se opakuje jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje týden bez léčby. V následujících cyklech se injekce podávají 3 týdny po sobě, 4. týden je bez léčby. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic

Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m², podávaná 30minutovou intravenózní infuzí. Ta se opakuje jednou týdně po dobu tří týdnů, poté následuje týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus se poté opakuje. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 250 mg/m² plochy tělesného povrchu podávaná 30minutovou intravenózní infuzí 1. a 8. den 21denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle stupně toxicity u pacienta. Cisplatina byla použita v dávkách 75 – 100 mg/m² jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

Použití v kombinaci

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m²) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi, následován gemcitabinem (1 250 mg/m²) v 30minutové intravenózní infuzi 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle stupně toxicity u pacienta. Pacienti mají mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 × 10⁶/l.

Ovariální karcinom

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu používaného v kombinaci s karboplatinou je 1 000 mg/m² , podávaná 30minutovou intravenózní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po gemcitabinu bude podána karboplatina 1. den v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml-min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle stupně toxicity u pacientky.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úprava dávky z důvodu nehematologické toxicity

K detekci nehematologické toxicity je třeba provádět pravidelní fyzikální vyšetření a kontroly renálních a jaterních funkcí. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, s výjimkou nauzey/zvracení, má být terapie gemcitabinem přerušena, nebo mají být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky nemají být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Informace o úpravě dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii naleznete v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity

Zahájení cyklu

U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu trombocytů a granulocytů. Před zahájením cyklu mají mít pacienti absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 0 00 (x 10⁶/l).

• V průběhu cyklu

• V průběhu cyklu mají být dávky gemcitabinu upraveny podle následující tabulky:

  Úprava dávky gemcitabinu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu
  Absolutní počet granulocytů (x 106/l)	Počet trombocytů (x 106/l)	Procento standardní dávky Gemcitabinu SUN (%)
  > 1 000 a	> 100 000	100
  500–1 000 nebo	50 000–100 000	75
  <500 nebo	< 50 000	Vynechat dávku *
  *Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutní		ho počtu granulocytů nejméně

500 (x 10⁶/l) a počtu trombocytů 50 000 (x 10⁶/l).

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 0 00 (x 10⁶/l).

absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 0 00 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu má být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

• Absolutní počet granulocytů < 500 × 106/l po dobu více než 5 dnů
• Absolutní počet granulocytů < 100 × 106/l po dobu více než 3 dnů
• Febrilní neutropenie
• Počet trombocytů < 25 0 00 × 106/l
• Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání

Gemcitabin SUN infuzní roztok je určen pouze k intravenóznímu podání. Roztok lze podávat přímo pacientovi bez další přípravy. Gemcitabin SUN infuzní roztok je kompatibilní s i.v. infuzní soupravou během 30minutového podání. Pouze k jednorázovému použití.

Gemcitabin SUN je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání má být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti mají být po podání pečlivě sledováni.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší populace (> 65 let)

Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než které jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (< 18 let)

Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6).

4.4   Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená frekvence dávkování zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií.

U pacientů, kterým je podáván gemcitabin, má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, má být zvážena modifikace dávek léku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je ale krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Zhoršování periferního krevního obrazu může pokračovat po ukončení léčby gemcitabinem. U pacientů s poruchou funkce kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností.

Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podávání gemcitabinu společně s jinou chemoterapií zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Porucha funkce jater a ledvin

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovení jasných doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo poruchou funkce ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Podávání gemcitabinu pacientům s jaterními metastázami nebo s anamnézou hepatitidy, alkoholismu nebo jaterní cirhózy může vést k exacerbaci preexistující poruchy funkce jater.

Pravidelně má být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).

Současná radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo < 7 dnů od podání gemcitabinu): Toxicita byla hlášena (viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.5).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

U pacientů léčených gemcitabinem v monoterapii nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) s potenciálně závažnými následky. U většiny pacientů léčených gemcitabinem s PRES byla hlášena akutní hypertenze a epileptické záchvaty, ale mohou se vyskytnout i jiné příznaky, jako je bolest hlavy, letargie, zmatenost a slepota. V optimálním případě je diagnóza potvrzena nukleární magnetickou rezonancí (MRI). Při použití vhodných podpůrných opatření byl PRES obvykle reverzibilní. Pokud v průběhu léčby dojde k rozvoji PRES, má být podávání gemcitabinu úplně ukončeno a mají být přijata podpůrná opatření zahrnující léčbu vysokého tlaku a epileptických záchvatů.

Kardiovaskulární poruchy

Z důvodu rizika kardiálních a/nebo vaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Syndrom kapilárního úniku

U pacientů, kterým byl podáván gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byl hlášen syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.8). Tento stav je obvykle zvladatelný, pokud je včas odhalen a adekvátně léčen, ale byly hlášeny i fatální případy. Syndrom zahrnuje systémovou kapilární hyperpermeabilitu, během které dochází k úniku tekutin a proteinů z intravazálního prostoru do intersticia. Klinické příznaky zahrnují generalizovaný edém, nárůst tělesné hmotnosti, hypoalbuminémii, závažnou hypotenzi, akutní poruchu funkce ledvin a plicní edém. Pokud dojde k rozvoji syndromu kapilárního úniku v průběhu léčby, má být podávání gemcitabinu přerušeno a má být zahájena podpůrná léčba. K rozvoji syndromu kapilárního úniku může dojít během pozdějších cyklů a v literatuře je spojen se syndromem respirační tísně dospělých.

Plicní poruchy

• V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom respirační tísně dospělých – ARDS).

• V těchto případech má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci ke zmírnění těchto stavů.

Renální poruchy

Hemolyticko-uremický syndrom

U pacientů léčených gemcitabinem byl vzácně (postmarketingová data) zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS) (viz bod 4.8). HUS je potenciálně život ohrožující onemocnění. Terapie gemcitabinem má být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

Fertilita

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě, a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

Sodík

Gemcitabin SUN 10 mg/ml obsahuje 549,00 mg (23,88 mmol) sodíku v jednom 120 ml infuzním vaku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Gemcitabin SUN 10 mg/ml obsahuje 640,50 mg (27,86 mmol) sodíku v jednom 140 ml infuzním vaku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Gemcitabin SUN 10 mg/ml obsahuje 732,00 mg (31,84 mmol) sodíku v jednom 160 ml infuzním vaku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Gemcitabin SUN 10 mg/ml obsahuje 777,75 mg (33,83 mmol) sodíku v jednom 170 ml infuzním vaku. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Gemcitabin SUN 10 mg/ml obsahuje 823,50 mg (35,82 mmol) sodíku v jednom 180 ml infuzním vaku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Gemcitabin SUN 10 mg/ml obsahuje 915,00 mg (39,80 mmol) sodíku v jednom 200 ml infuzním vaku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Gemcitabin SUN 10 mg/ml obsahuje 1 006,50 mg (43,78 mmol) sodíku v jednom 220 ml infuzním vaku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

Radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo < 7 dnů od podání gemcitabinu) – Toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1 000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie [medián cílového objemu 4 795 cm³]. Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s následným podáním gemcitabinu.

Ostatní

Vzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimo­vaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné živé atenuované vakcíny.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu nemá být tento přípravek v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy mají být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

Kojení

Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

Fertilita

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem doporučuje odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě, a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7   Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje lehkou až středně těžkou ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být varováni před řízením motorových vozidel nebo obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že u nich přípravek nezpůsobuje somnolenci.

4.8  Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Gemcitabine SUN zahrnují: U přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10–40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infúze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (> 1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Použití v kombinaci u karcinomu prsu

Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel

*Neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5,0 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci u karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 MVAC versus gemcitabin + cisplatina

Použití v kombinaci u karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Není známo žádné antidotum při předávkování gemcitabinem. Dávky až 5 700 mg/m² byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelech

Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinku

Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosidkinázy na aktivní difosfátnukleosid (dFdCDP) a trifosfátnukleosid (dFdCTP). Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem – pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosid­trifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z buněk přechodního epitelu močových cest, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cis­platina oproti methotrexát/vin­blastin/doxoru­bicin/cisplati­na (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a výskyt odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu

• V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší výskyt klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

• V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší výskyt odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

• V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu III B nebo IV prokázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší výskyt odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

• V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

• V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly ve výskytu odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti

• 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu

• V randomizované studii fáze III u 529 pacientů s inoperabilním lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientů léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientů léčených paklitaxelem a celkový výskyt odpovědi byl 41,4 %, respektive 26,2 % (p= 0,0002).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m², které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 ^g/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/m²/30 minut byly větší než 5 ^g/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 ^g/ml po následující hodinu.

Distribuce

Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m² a 17,5 l/m² u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m². Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.

Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.

Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

Metabolismus

Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',–2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

Exkrece

Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je ve srovnání s hodnotami u mužů přibližně o 25 % nižší. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m² podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu. Exkrece močí: V nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky. Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

• V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m²/30 minut, kdy je dosaženo koncentrace v ustáleném stavu 0,4 – 5 ^g/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 ^g/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.

Poločas terminální eliminace: 0,7 – 12 hodin.

Kinetika dFdU

Maximální plazmatické koncentrace (3–15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1 000 mg/m²): 28 –52 pg/ml.

Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07 – 1,12 pg/ml bez zjevné kumulace.

Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze – 65 hodin (rozmezí

33 – 84 hodin).

Vznik dFdU z původní látky: 91 % – 98 %.

Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11 – 22 l/m²).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m² (rozmezí 96 – 228 l/m²).

Tkáňová distribuce: Rozsáhlá.

Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1 – 4 l/hod/m²)

Exkrece močí: Vše.

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci

Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaci

Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Porucha funkce ledvin

Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3   Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v mutačním testu in vitro a v mikronukleárním testu kostní dřeně in vivo. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na fertilitu u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo perinatální a postnatální vývoj.

• 6. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE

6.1.  Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2.  Inkompatibility

Tento léčivý přípravek je připraven k použití a nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky.

6.3   Doba použitelnosti

2 roky

Po otevření infuzního vaku:

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před chladem nebo mrazem.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Gemcitabin SUN infuzní roztok je dodáván sterilní ve flexibilních infuzních vacích z plastové vícevrstvé fólie typu M312 překrytých aluminiovým přebalem. Je použit uzávěr infuzního vaku typu Minitulipe skládající se z napichovacího portu s chlorobutylovým (bezlatexovým) spojem a polyolefinové hadičky.

Gemcitabin SUN infuzní roztok je zabalen v kartonech obsahujících 1, 5 nebo 10 jednorázových infuzních vaků o velikosti 120 ml, 140 ml, 160 ml, 170 ml, 180 ml, 200 ml nebo 220 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

• – Vypočítejte dávku a určete, která velikost infuzních vaků přípravku Gemcitabin SUN je potřebná.

• – Zkontrolujte, zda balení přípravku není poškozeno. Přípravek nepoužívejte, pokud zjistíte známky poškození.

• – Na přebal nalepte štítek s označením pacienta.

Vyjmutí infuzního vaku z přebalu a prohlídka infuzního vaku

• – V místě zářezu přebal roztrhněte. Přípravek nepoužívejte, pokud je přebal již otevřený nebo poškozený.

• – Infuzní vak vyjměte z přebalu.

• – Použijte pouze, pokud je infuzní vak a uzávěr nepoškozen. Před podáním zkontrolujte těsnost silným stisknutím vaku. Pokud zjistíte netěsnost, vyřaďte vak s roztokem, protože jeho sterilita může být narušena.

• – Parenterální léčivé přípravky je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou v roztoku pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Aplikace

• – Zlomte těsnící uzávěr Mini-tulipe tak, že zatlačíte rukou na jednu stranu.

• – Pomocí aseptického postupu, připojte sterilní infuzní set.

• – Viz pokyny pro použití přiložené k infuznímu setu.

Bezpečnostní opatření

• – Nepoužívejte připojené v sérii.

• – Do infuzního vaku nepřidávejte žádná aditiva.

• – Tento infuzní roztok je připraven k použití a nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky.

• – Po otevření infuzního vaku:

• – Gemcitabin infuzní roztok je určen pouze k jednorázovému použití.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/587/15-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22. 12. 2015

Další informace o léčivu GEMCITABIN SUN 10 MG/ML INFUZNÍ ROZTOK

Jak se GEMCITABIN SUN 10 MG/ML INFUZNÍ ROZTOK podává: intravenózní podání - infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Vak
Velikost balení: 5X140ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., Hoofddorp
E-mail: medinfoeurope@ranbaxy.com