FOCLIVIA - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Foclivia injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce

Vakcína proti pandemické chřipce (H5N1) (inaktivovaný povrchový antigen, s adjuvans)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Povrchové antigeny chřipkového viru (hemaglutinin a neuraminidáza)* kmene:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) 7,5 mikrogramů** v dávce 0,5 ml

* pomnožený v oplodněných slepičích vejcích ze zdravých chovů drůbeže ** vyjádřeno v mikrogramech hemaglutininu.

Adjuvans MF59C.1 obsahuje:

Skvalen 9,75 miligramů

Polysorbát 80 1,175 miligramů Sorbitan-trioleát 1,175 miligramů Dihydrát natrium-citrátu 0,66 miligramů

Kyselina citronová 0,04 miligramů

Vakcína splňuje požadavky doporučení WHO a rozhodnutí EU pro tuto pandemii.

Přípravek Foclivia může obsahovat stopová rezidua vaječných a kuřecích proteinů, vaječný protein, kanamycin-sulfát, neomycin-sulfát, formaldehyd, hydrokortison a cetrimonium-bromid, které se používají během výrobního procesu (viz bod 4.3).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce.

Mléčně bílá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe chřipky při oficiálně vyhlášené pandemické situaci. Přípravek Foclivia používejte v souladu s oficiálními pokyny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedinci ve věku 6 měsíců a starší: podávejte dvě dávky (po 0,5 ml) s odstupem alespoň 3 týdnů.

O třetí (posilovací) dávce podávané 6 měsíců po první dávce jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8 a 5.1).

Pediatrická populace

Pro děti ve věku do 6 měsíců nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Vakcína se podává jako intramuskulární injekce, nejlépe v předozadním směru do stehna u kojenců nebo do oblasti deltového svalu horní části paže u starších jedinců.

4.3 Kontraindikace

Anamnéza anafylaktické (tj. život ohrožující) reakce na jakoukoli složku tohoto přípravku či stopová rezidua (vajec, kuřecích proteinů, vaječného proteinu, kanamycin-sulfátu, neomycin-sulfátu, formaldehydu, hydrokortisonu a cetrimonium-bromidu) v této vakcíně. Při pandemii však může být vhodné tuto vakcínu přesto podat osobám s anamnézou anafylaxe jak uvedeno výše za předpokladu, že jsou v případě potřeby okamžitě dostupné resuscitační prostředky. Viz bod. 4.4.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Postupujte opatrně, pokud vakcínu podáváte osobám se známou hypersenzitivitou na léčivou látku, na jakoukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 a rezidua (vajec, kuřecích proteinů, vaječného proteinu, kanamycin-sulfátu, neomycin-sulfátu, formaldehydu, hydrokortisonu a cetrimonium-bromidu).

Stejně jako u všech injekčně aplikovaných vakcín zajistěte dostupnost vhodné lékařské léčby a dohled pro případ výskytu vzácného anafylaktického šoku po podání vakcíny.

Pokud to pandemická situace umožňuje, imunizace má být odložena u pacientů s horečnatým onemocněním, dokud horečka neustoupí.

Imunokompromitovaní jedinci

Imunonokompromitovaní jedinci, ať už z důvodu užívání imunosupresivní terapie, genetické vady, infekce HIV nebo jiných příčin, mohou vykazovat sníženou imunitní odpověď na aktivní imunizaci.

Vakcína nesmí být v žádném případě podávána intravaskulárně nebo intradermálně.

Pro subkutánní cestu podávání vakcíny Foclivia nejsou k dispozici žádné údaje. Zdravotničtí pracovníci musí vyhodnotit prospěch a možná rizika při podání vakcíny osobám s trombocytopenií nebo s poruchami krvácení, které představují kontraindikaci pro intramuskulární aplikaci, pokud možný prospěch nepřeváží riziko krvácení.

Ochrana proti chřipce

Neexistuje korelát ochrany vytvořený pro chřipku typu A (H5N1).

Protektivní imunitní odpověď nemusí být vyvolána u všech očkovaných osob.

Byl pozorován určitý stupeň zkřížené imunity proti virům H5N1 odlišných variant od varianty kmene ve vakcíně. Nicméně stupeň ochrany, který může být vyvolán vůči kmenům H5N1 jiných variant není znám (viz bod 5.1).

Vzájemnou zaměnitelnost vakcíny Foclivia s jinými monovalentními vakcínami proti viru H5N1 nelze podložit žádnými údaji o bezpečnosti, imunogenitě ani účinnosti.

Přestože o používání přípravku Foclivia nejsou k dispozici žádné údaje, byly zaznamenány případy křečí, jak horečnatých, tak i bez horečky, u subjektů vakcinovaných přípravkem Focetria, pandemickou vakcínou proti viru H1N1 s adjuvans MF59.1 podobnou přípravku Foclivia.

Většina případů febrilních křečí se vyskytla u pediatrických subjektů. Některé případy byly pozorovány u subjektů s epilepsií. Proto by měla být subjektům trpícím epilepsií věnována zvláštní pozornost a lékař by měl subjekty (nebo jejich rodiče) informovat o možnosti výskytu křečí (viz bod 4.8).

Po vakcinaci, nebo dokonce i před ní, může dojít k synkopě (subjekt může upadnout do bezvědomí) jakožto psychogenní reakci na injekci jehlou. Toto může být doprovázeno několika neurologickými příznaky jako přechodná porucha zraku, parestezie a tonické klonické pohyby končetin při znovunabytí vědomí. Je důležité dodržovat příslušné postupy a bezpečnostní opatření, aby se předešlo poranění, ke kterému může při ztrátě vědomí dojít.

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tato vakcína obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Draslík

Tato vakcína obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez draslíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Foclivia lze současně podávat se sezónními vakcínami proti chřipce bez adjuvans a imunizace se má provádět do protilehlých končetin.

Neexistují žádné údaje o současném podávání přípravku Foclivia s jinými vakcínami než sezónními vakcínami proti chřipce bez adjuvans. Pokud je zvažováno společné podávání s jinou vakcínou, imunizaci je třeba provést do různých končetin. Pozor, může dojít k intenzivnějšímu projevu nežádoucích reakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Omezené údaje získané u žen, které během klinických hodnocení s vakcínou Foclivia nebo jinými pandemickými vakcínami s adjuvans MF59C.1 otěhotněly, byly nedostačující k informování o rizicích spojených s vakcínou v těhotenství.

Odhaduje se nicméně, že více než 90 000 žen během pandemie H1N1 v roce 2009 bylo očkováno během těhotenství vakcínou Focetria (pandemická vakcína proti viru H1N1 podobná přípravku Foclivia), který obsahuje stejné množství MF59C.1 jako přípravek Foclivia. Spontánně hlášené nežádoucí příhody od uvedení přípravku na trh ani intervenční studie neodhalily přímé ani nepřímé účinky přípravku Focetria na těhotenství. Rovněž ani dvě velké observační studie, které měly za úkol stanovit bezpečnost použití přípravku Focetria v těhotenství, nezjistily žádný nárůst případů gestačního diabetu, preeklampsie, potratů, porodu mrtvého plodu, nízké porodní hmotnosti, nezralosti, úmrtí novorozenců ani vrozených malformací mezi téměř 10 000 vakcinovanými těhotnými ženami a jejich potomky v porovnání s nevakcinovanými kontrolami.

Poskytovatelé zdravotní péče musí zvážit všechny výhody a potenciální rizika spojená s podáním přípravku Foclivia těhotným ženám a brát do úvahy oficiální doporučení.

Kojení

K použití přípravku Foclivia během kojení nejsou k dispozici žádné údaje. Před podáním vakcíny Foclivia je třeba zvážit možný prospěch pro matku a riziko pro kojence.

Fertilita

Údaje týkající se fertility u lidí nejsou k dispozici. Studie na samicích králíků nenaznačují reprodukční ani vývojovou toxicitu vakcíny Foclivia (viz bod 5.3). Samčí fertilita u zvířat nebyla hodnocena.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Foclivia nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé účinky uvedené v bodě 4.8 však mohou mít dočasný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost vakcíny H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 (7,5 nebo 15 mikrogramů hemaglutininu, HA) obsahující buď kmen A/turkey/Turkey/1/2005, nebo A/Vietnam/1194/2004 byla vyhodnocena v devíti klinických studiích u zdravých dospělých s účastí 5 055 dospělých, starších subjektů a dětí. Studií se zúčastnilo 4 041 dospělých subjektů ve věku od 18 let do 60 let a 540 starších subjektů ve věku 61 let a více. V pediatrické populaci bylo 214 subjektů ve věku 6 měsíců až 35 měsíců, 167 subjektů ve věku 3 roky až 8 let a 93 subjektů ve věku 9 let až 17 let.

Celkový bezpečnostní profil byl podobný u dospělé, starší i pediatrické populace.

Klinické studie u 383 subjektů, kterým byla podávána adjuvovaná vakcína MF59C.1 s kmenem H1N1, H5N3 nebo H9N2, vykazovaly podobný bezpečnostní profil jako byl pozorovaný ve studii s H5N1.

Bez ohledu na dávku antigenu, podtyp antigenu nebo věkovou skupinu byla většina lokálních a systémových nežádoucích účinků po podání vakcíny krátkodobá, s nástupem blízkým době očkování a tyto účinky byly mírné nebo střední závažnosti. Ve všech studiích se projevoval obecný trend k poklesu hlášení lokálních nežádoucích účinků po druhé dávce očkování v porovnání s první.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

U dospělých ve věku 18 let až 60 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 10 %) bolest v místě injekce (59 %), myalgie (34 %), bolest hlavy (26 %), zarudnutí v místě injekce (24 %), únava (24 %), indurace v místě injekce (21 %), zduření v místě injekce (15 %), zimnice (13 %) a malátnost (13 %).

U starších subjektů (≥ 61 let) byly nejčastěji hlášenými (≥ 10 %) nežádoucími účinky bolest v místě injekce (35 %), myalgie (24 %), zarudnutí v místě injekce (17 %), bolest hlavy (16 %), zimnice (12 %), únava (10 %) a malátnost (10 %).

U dětí a dospívajících ve věku 3 roky až 17 let byly nejčastěji hlášenými (≥ 10 %) nežádoucími účinky bolest v místě injekce (95 %), bolest hlavy (61 %), myalgie (60 %), únava (41 %), zarudnutí v místě injekce (60 %), indurace v místě injekce (34 %), zduření v místě injekce (34 %), malátnost (32 %), nauzea (25 %), pocení (18 %), zimnice (19 %), průjem (18 %) a ekchymóza v místě injekce (16 %).

U kojenců a dětí ve věku 6 měsíců až 35 měsíců byly nejčastěji hlášenými (≥ 10 %) nežádoucími účinky zarudnutí v místě injekce (62 %), podrážděnost (57 %), citlivost (55 %), neobvyklý pláč (48 %), ospalost (45 %), indurace v místě injekce (38 %), zduření v místě injekce (37 %), změna stravovacích návyků (36 %), průjem (34 %), horečka (27 %), ekchymóza v místě injekce (19 %), zvracení (10 %), pocení (10 %) a neobvyklé pocení (10 %).

Výskyt očekávaných a neočekávaných nežádoucích účinků nahlášených po jakýchkoliv vakcinačních dávkách (tj. první, druhé nebo posilovací dávce) napříč věkovými kategoriemi subjektů se uvádí podle následující frekvence MedDRA a třídy orgánového systému:

Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až ≤ 1/10); Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000).

¹ Hlášeno pouze u pediatrických subjektů ve věku 6-35 měsíců

² Hlášeno jako Časté u dospělých (18-60 let) a starších pacientů (≥ 61 let)

³ Hlášeno jako Velmi časté pouze u pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 8 let. Hlášeno jako Časté u dospívajících a dospělých ve věku 9-60 let a Méně časté u starších pacientů (≥ 61 let).

Většina těchto reakcí obvykle vymizí do 3 dní bez léčby.

Klinické studie u zvláštních populací

Nežádoucí účinky u zvláštních populací byly hodnoceny ve dvou klinických studiích, V87_25 a V87_26 zahrnujících dospělé (18–60 let) a starší pacienty (≥ 61 let), kteří byli buď zdraví, nebo se základním onemocněním nebo s imunosupresivními onemocněními.

Ve studiích V87_25 a V87_26 byla bezpečnost H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u zdravých pacientů ve shodě se stávajícími údaji o bezpečnosti z předchozích klinických studií. U pacientů s poruchou imunity ve věku 18 až 60 let však došlo k mírně vyšší mírám výskytu nauzey (13,0 %). Navíc byly hlášeny vyšší míry výskytu artralgie (až 23,3 %) jak u pacientů s poruchou imunity, tak se základním onemocněním.

Následující vyvolané nežádoucí účinky byly dodatečně shromažďovány v těchto dvou studiích a hlášeny v následujících frekvencích u všech hodnocených pacientů, kteří dostávali H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 bez ohledu na jejich zdravotní stav: průjem (až 11,9 %), ztráta chuti k jídlu (až 10,9 %) a zvracení (až 1,7 %). V obou studiích pacienti se základním onemocněním a imunosupresivními onemocněním udávali vyšší frekvence průjmu, ztráty chuti k jídlu a zvracení v porovnání se zdravými subjekty (bez ohledu na věk).

Sledování po uvedení na trh

Nejsou žádné zkušenosti s přípravkem Foclivia po jeho uvedení na trh.

U přípravku H1N1v (registrovaného pro použití od 6 měsíců věku během pandemie chřipky v roce 2009 a obsahujícího stejné adjuvans MF59 a vyráběného stejným postupem jako přípravek Foclivia) byly kromě nežádoucích účinků získaných z klinických studiích hlášeny ze sledování po uvedení na trh následující nežádoucí účinky.

Poruchy krve a lymfatického systému

Lymfadenopatie.

Poruchy imunitního systému

Alergické reakce, anafylaxe včetně dyspnoe, bronchospasmu, laryngeálního edému, které vedou ve vzácných případech k šoku.

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, závrať, somnolence, synkopa, presynkopa, neuralgie, parestezie, záchvaty křečí a neuritida.

Srdeční poruchy

Palpitace, tachykardie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel.

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Celkové kožní reakce včetně svědění, nespecifické vyrážky, angioedému.

Poruchy svalové a pojivové tkáně

Svalová slabost, bolest končetin.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie.

Další nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování u sezónních trivalentních vakcín bez adjuvans ve všech věkových skupinách a sezónní trivalentní vakcíny proti chřipce s dílčím jednotkovým adjuvans MF59C.1:, schválena pro použití u starších osob věku 65 let a starších

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie (v některých případech počet krevních destiček snížený pod 5 000/mm³, reverzibilní).

Poruchy nervového systému

Neurologické poruchy, například encefalomyelitida a syndrom Guillainův-Barrého.

Cévní poruchy

Vaskulitida, která může být spojena s dočasným postižením ledvin.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Erythema multiforme.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Rozsáhlé zduření injikované končetiny trvající déle než jeden týden, reakce podobná celulitidě v místě injekce (některé případy zduření, bolest a zarudnutí větší než 10 cm a trvající déle než 1 týden).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcína proti chřipce, ATC kód J07BB02

Klinická účinnost a bezpečnost

Pandemické modelové vakcíny obsahují jiné chřipkové antigeny, než mají v současnosti běžné chřipkové viry. Tyto antigeny lze považovat za nové, a simulují tak situaci, kdy je cílová populace pro očkování imunologicky naivní. Data získaná pomocí pandemických modelových vakcín usnadní realizaci vakcinační strategie, která bude pravděpodobně použita pro pandemickou vakcínu: údaje

o klinické účinnosti a bezpečnosti získané touto formou jsou relevantní pro pandemické modelové vakcíny.

Imunitní odpověď na vakcínu proti viru H5N1 kombinovanou s adjuvans MF59C.1 obsahujícím kmen A/Vietnam/1194/2004 nebo A/turkey/Turkey/1/2005.

Dospělí (18 až 60 let)

Byla provedena jedna klinická studie fáze II (V87P1) adjuvované vakcíny proti viru H5N1 MF59C.1 obsahující kmen A/Vietnam/1194/2004 u 312 zdravých dospělých. Celkem 156 osobám byly podány v odstupu tří týdnů dvě dávky vakcíny obsahující 7,5 mikrogramů hemaglutininu (HA) na dávku. Imunogenita byla hodnocena u 149 subjektů.

Do klinické studie fáze III (V87P13) bylo zařazeno 2 693 dospělých subjektů, kdy 2 566 byly v odstupu tří týdnů podány dvě dávky adjuvované vakcíny obsahující virus H5N1.MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 7,5 mikrogramů HA na dávku. Imunogenita byla posuzována v dílčí skupině souboru subjektů (n = 197).

V třetí klinické studii (V87P11) dostalo 194 subjektů v rozmezí tří týdnů dvě dávky adjuvované vakcíny proti viru H5N1.MF59C.1 A/turkey/Turkey/1/2005 7,5 mikrogramů HA/dávka. Imunogenita pak byla ověřována u 182 subjektů.

Jednoduchou radiální hemolýzou (SRH) byly u dospělých zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze** a sérokonverzního faktoru*** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004 a H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005:

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** poměry geometrických průměrů (GMR) v jednoduché radiální hemolýze

Z výsledků mikroneutralizace (MN) proti viru A/Vietnam/1194/2004 (studie V87P1 a V87P13) vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 67 % (60-74) do 85 % (78-90), resp. od 65 % (58-72) do 83 % (77-89). Imunitní odpověď na očkování měřená mikroneutralizační analýzou odpovídá výsledkům zjištěným při jednoduché radiální hemolýze.

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/turkey/Turkey/1/2005 v klinické studii V87P11 ukazují míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu 85 % (79-90), resp. 93 % (89-96). Imunitní odpověď na očkování vyhodnocená testem MN odpovídá výsledkům získaným testem SRH.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo u zkoumaného souboru zkoumáno analýzou inhibice hemaglutinace (HI), jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou. V porovnání s hladinami protilátek dosaženými ve 43. dni po absolvování primárního očkovacího schématu poklesl počet protilátek 202. den z předchozích hodnot o 1/5 až o 1/2.

Starší osoby (> 61 let)

V případě osob ve věku 61 let a starších (s malým počtem osob starších 70 let, n = 123) byly míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a sérokonverzní faktor*** u protilátek proti HA adjuvované vakcíny proti viru H5N1MF59C.1 (A/Vietnam/1194/2004 a A/ turkey/Turkey/1/2005) zkoumány jednoduchou radiální hemolýzou ve dvou klinických studiích s těmito výsledky:

^a Věk 62–88 let; ^b Věk 61–68 let; ^c Věk 61–89 let

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** GMR SRH

Z výsledků mikroneutralizace (MN) proti viru A/Vietnam/1194/2004 (studie V87P1 a V87P13) vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 57 % (50-64) do 79 % (68-87), resp. od 55 % (48-62) do 58 % (47-69). Výsledky mikroneutralizace prokázaly v souboru starších účastníků studií podobně jako výsledky jednoduché radiální hemolýzy silnou imunitní odpověď po absolvování primárních režimů očkování.

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/turkey/Turkey/1/2005 v klinické studii V87P11 ukazují míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu 68 % (59-75), resp. 81 % (74-87). Imunitní odpověď na očkování vyhodnocená testem MN je podobná jako výsledky získané testem SRH.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo v tomto souboru zkoumáno analýzou inhibice hemaglutinace, jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou a bylo zjištěno, že jejich počet ve 202. dni klesl oproti 43. dnu po absolvování primárního režimu očkování z 1/2 na 1/5 hodnoty naměřené po očkování. Séroprotekce po šesti měsících byla zjištěna až u 50 % (n = 33) starších subjektů ve věku 62 až 88 let imunizovaných adjuvovanou vakcínou proti viru H5N1 MF59C.1 obsahující kmen A/Vietnam/1194/2004 ve studii V87P1.

Třetí (posilovací) dávka vakcíny proti viru H5N1 kombinované s MF59C byla podávána 6 měsíců po primárním očkovacím režimu. V tabulkách jsou uvedeny výsledky jednoduché radiální hemolýzy.

Jednoduchou radiální hemolýzou byly zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze** a sérokonverzního faktoru*** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004:

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** GMR SRH

• Podpůrná data u souboru dospělých a starších osob

Ve studiích dvou dávek obdrželo 80 dospělých osob pandemickou modelovou vakcínu s adjuvans (H5N3 nebo H9N2). Provedeny byly dvě vakcinace proti kmeni H5N3 (A/Duck/Singapore/97) v intervalu 3 týdnů, a to 3 různými dávkami (7,5; 15 a 30 mikrogramů HA/dávku).

Vzorky séra byly testovány proti původnímu kmeni H5N3 a také řadě izolátů kmene H5N1.

Sérologické odpovědi získané z rozboru SRH ukázaly, že po dvou dávkách 7,5 mikrogramů 100 % osob získalo séroprotekci a 100 % sérokonverzi. Rovněž bylo prokázáno, že vakcína s adjuvans indukovala protilátky, které křížově chránily proti kmenům H5N1 izolovaným v letech 2003 a 2004, u nichž už došlo k určitému antigennímu posunu ve srovnání s původními kmeny.

Provedeny byly dvě vakcinace vakcínou obsahující kmen H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) v intervalu 4 týdnů, a to ve 4 různých dávkách (3,75; 7,5; 15 a 30 mikrogramů HA/dávku). Sérologické odpovědi získané testem HI ukázaly, že po dvou 7,5 mikrogramů dávkách získalo 92 % osob séroprotekci a 75 % osob sérokonverzi.

Zkřížená reaktivita

Zkřížená imunitní odpověď vyvolaná kmenem H5N1 A/Vietnam/1194/2004 proti kmenům H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 a H5N1 A/Indonesia/5/2005

Dospělí (18–60 let)

Po druhé a třetí dávce očkování byla zjištěna určitá heterologní imunitní odpověď proti kmenům A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; klad 2.2.1) a A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1), ukazující zkříženou reaktivitu vakcíny kladu 1 proti kmenům kladu 2.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátky anti-HA vůči kmeni H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 po druhé dávce u dospělých osob ve věku od 18 do 60 let, změřené testy SRH a HI, byly následující:

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** GMR SRH

ǂ Ve V87P1: výchozí stav nebyl testován

° měřeno testem HI ≥ 40

°° GMR HI

Výsledky testu MN pro klinické studie V87P12, V87P3 a V87P13 ve výše uvedené tabulce ukázaly míru séroprotekce a míru sérokonverze proti kmeni A/turkey/Turkey/2005 v rozsahu od 10 % (2-27) do 39 % (32-46) a 10 % (2-27) až 36 % (29-43) ve stejném pořadí. Výsledky testu MN ukázaly GMR proti kmeni A/turkey/Turkey/2005 v rozsahu od 1,59 do 2,95.

Starší osoby ( ≥ 61 let)

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze** pro protilátku anti-HA proti H5N1 H5N1 A/turkey/Turkey/05 po druhé dávce u starších osob ≥ 61 let měřené testem SRH a byly následující:

* měřeno testem SRH ≥ 25 mm² ** poměry geometrických průměrů SRH

° měřeno testem HI ≥ 40

°° poměry geometrických průměrů HI

*** Ve V87P1: výchozí stav netestován

Výsledky testu MN pro klinické studie ve výše uvedené tabulce ukázaly míru séroprotekce proti kmeni A/turkey/Turkey/05 v rozsahu od 11 % (3-25) (studie V87P1) do 30 % (24-37) (studie V87P13) a míru sérokonverze 25 % (19–31) pro studii V87P13. Výsledky testu MN ve studii V87P13 ukázaly GMR proti kmeni A/turkey/Turkey/05 2,01 (1,78–2,26).

Zkřížená imunitní odpověď vyvolaná kmenem A/turkey/Turkey/1/2005 proti kmenům A/Indonesia/5/2005 a A/Vietnam/1194/2004

Po druhé dávce očkování v klinické studii V87P11 byla zjištěna určitá heterologní imunitní odpověď proti kmenu A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1), což ukazuje na zkříženou reaktivitu vakcíny kladu 2.2.1 proti kmenům kladu 2.1.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátky proti HA vůči kmenům H5N1 A/Indonesia/5/2005 a A/Vietnam/1194/2004 po druhé dávce u dospělých osob ve věku od 18 do 60 let a starších osob (≥ 61 let), změřené testy SRH a HI, byly následující:

^a skutečné věkové rozpětí zařazené populace

* měřeno testem SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** poměry geometrického průměru SRH

° měřeno testem HI ≥ 40

°° poměry geometrického průměru HI

Výsledky testu MN pro kmen A/Indonesia/5/2005 ukázaly míru séroprotekce 38 % (31-45) u dospělých (18-60 let) a 14 % (8-20) u starších osob (> 61 let) a míru sérokonverze 58 % (50-65) u dospělých a 30 % (23-38) u starších osob. Hodnota GMR byla 4,67 (3,95-5,56) u dospělých a 2,19 (1,86-2,58) u starších osob.

Výsledky testu MN pro kmen A/Vietnam/1194/2004 ukázaly míru séroprotekce 10 % (6-16) u dospělých (18-60 let) a 6 % (3-11) u starších osob (> 61 let) a míru sérokonverze 19 % (13-25) u dospělých a 7 % (4-13) u starších osob. Hodnota GMR byla 1,86 (1,63-2,12) u dospělých a 1,33 (1,17-1,51) u starších osob.

Dlouhodobá paměť posílení imunity:

Jediné očkování adjuvovanou vakcínou proti viru H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 u subjektů, kterým byly podány v rámci základního očkování před 6 až 8 lety dvě dávky odlišné vakcíny

o stejném složení, ale s použitím kmene H5N3 vyvolalo vysokou a prudkou sérologickou odpověď.

Ve fázi I klinického hodnocení (V87P3) obdržely dospělé subjekty ve věku 18 let až 65 let, které obdržely primární vakcinaci před 6 lety až 8 lety dvěma dávkami vakcíny H5N3 vaccine/A/Duck/Singapore/97 s adjuvans MF59, 2 posilovací dávky adjuvované vakcíny H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004. Výsledky SRH po první dávce, které napodobují prepandemické primární očkování plus jednorázovou dávku heterologní posilovací vakcíny, vykázaly míru séroprotekce a sérokonverze 100 % (74–100) a 18násobné zvýšení plochy SRH (GMR).

Alternativní vakcinační schémata:

V klinické studii vyhodnocující 4 různá vakcinační schémata u 240 subjektů ve věku od 18 do 60 let, u kterých byla druhá dávka podána buď 1, 2, 3 nebo 6 týdnů po první dávce adjuvované vakcíny H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004, bylo dosaženo u všech skupin vakcinačního schématu po 3 týdnech od 2. dávky očkování vysokých koncentrací protilátek na základě hodnocení pomocí SRH. Míry séroprotekce SRH se pohybovaly od 86 % do 98 %, míry sérokonverze od 64 % do 90 % a GMR dosahoval 2,92 až 4,57. Hodnota imunitní odpovědi byla nižší u skupiny, které byla podána druhá dávka o jeden týden později a vyšší u skupin s vakcinačním schématem o delším intervalu.

Subjekty se základními nebo imunosupresivními onemocněními:

Imunogenita H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u dospělých (18 až 60 let) a starších pacientů (> 61 let) se základním onemocněním (Studie V87_25) nebo imunosupresivními onemocněními (hlavně pacienti infikovaní virem HIV) (Studie V87_26) v porovnání se zdravými dospělými (18 až 60 let) a staršími osobami (> 61 let) byla hodnocena ve dvou randomizovaných, kontrolovaných klinických hodnoceních fáze III (sezónní trivalentní vakcína proti chřipce s podjednotkou inaktivovaného adjuvans MF59 schválených u starších osob ve věku 65 let a starších jako komparátoru). V klinickém hodnocení V87_25 a V87_26 bylo starších 70 let 96 a 67 osob. V obou klinických hodnoceních se imunogenita H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 projevila indukcí zvýšení titrů protilátek (HI, SRH a MN) jak po první, tak po druhé dávce.

Geometrický průměr plochy*, míra séroprotekce*, míra sérokonverze* a koeficient sérokonverze** pro protilátku H proti H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 měřená pomocí kvantitativních analýz SRH za 21 dnů po druhé dávce byly následující:

^a skutečné věkové rozpětí zařazené populace

* měřeno pomocí kvantitativní analýzy SRH, séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm^2, sérokonverze: plocha SRH

≥ 25 mm² pro subjekty s výchozí plochou SRH ≤ 4 mm² nebo minimálně 50 % zvýšení plochy SRH pro subjekty s plochou > 4 mm².

** poměry geometrických průměrů SRH

Výsledky HI pro dvě klinické studie představily nižší hodnoty než hodnoty hlášené v předchozích studiích. Míry sérokonverze proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 se pohybovaly od 37,50 % do 43,10 % u zdravých dospělých a od 19,18 % do 26,47 % u dospělých s imunosupresivním nebo základním onemocněním v prvním a druhém případě; míry sérokonverze se pohybovaly od 21,43 % do 30,65 % u zdravých starších subjektů a od 24,49 % do 27,86 % u starších subjektů s imunosupresivním nebo základním onemocněním. Podobné trendy byly pozrovány u míry séroprotekce u obou studií.

Výsledky MN proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 vykazovly míru sérokonverze 66,67 % u zdravých dospělých osob a pohybovaly se od 33,57 % do 54,14 % u zdravých dospělých s imunosupresivním nebo základním onemocněním v prvním a druhém případě; míry sérokonverze se pohybovaly od 24,39 % do 29,03 % u zdravých starších subjektů a od 31,65 % do 39,42 % u starších subjektů s imunosupresivním nebo základním onemocněním. Podobné trendy byly pozrovány u míry séroprotekce u obou studií.

V obou studiích V87_25 a V87_26 naznačují nižší hladiny protilátek (naměřené podle kvantitativních analýz HI, SRH a MN) a snížené míry séroprotekce u dospělých a starších osob (≥ 61 let a starších) se základním onemocněním nebo poruchou imunity, že virus A/turkey/Turkey/1/2005 nemůže vyvolat stejnou úroveň ochrany proti kmenu A/H5N1 při porovnání se zdravými dospělými (viz bod 4.4). Tyto studie poskytly omezené údaje o imunogenitě u subjektů s určitými základními zdravotními problémy (zejména s poruchou funkce ledvin a periferním kardiovaskulárním onemocněním) a imunosupresivními stavy (zejména příjemci transplantátu a pacienti s probíhající léčbou nádorových onemocnění). V těchto klinických studiích byly rovněž naměřeny nižší koncentrace protilátek a snížené míry séroprotekce proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 byly rovněž naměřeny u zdravých starších osob v porovnání se zdravými dospělými osobami, i když předchozí studie prokázaly indukci dostatečných imunogenních odpovědí proti kmenům H5N1 (viz shora uvedené informace o starších pacientech).

Pediatrická populace

Imunogenita aH5N1 u pediatrické populace byla hodnocena ve studiích V87P6 a V87_30.

Byla provedena studie V87P6 vakcíny proti viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004 kombinované s adjuvans MF59C.1 se 471 dětmi ve věku od 6 měsíců do 17 let. Byly jim podány dvě dávky vakcíny 7,5 mikrogramů v odstupu tří týdnů a třetí dávka 12 měsíců po první dávce. Po třech týdnech od druhé dávky (43. den) vykazovaly všechny věkové skupiny (tj. 6 až 35 měsíců, 3 až 8 let a 9 až 17 let)

vysokou hladinu protilátek proti viru A/Vietnam/1194/2004, stanovenou jednoduchou radiální hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce*.

* Séroprotekce definovaná jako titr HI ≥ 1:40

** Sérokonverze definovaná jako nedetekovatelný titr ≥ 1:40 nebo čtyřnásobné zvýšení titru oproti detekovatelnému titru 1. den.

*** Geometrické průměrné poměry HI

° Séroprotekce: Plocha SRH ≥ 25 mm²

°° Sérokonverze definovaná jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly na počátku séronegativní (plocha SRH 1. dne ≤ 4 mm²), nebo významné (alespoň 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly na počátku séropozitivní (plocha SRH 1. dne > 4 mm²).

°°° Geometrické průměrné poměry SRH

Z výsledků mikroneutralizace proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá míra séroprotekce 99 % (95% interval spolehlivosti: 94-100), míra sérokonverze v rozmezí od 97 % (95% interval spolehlivosti: 91-99) do 99 % (95% interval spolehlivosti: 96-100) a poměr geometrických průměrů v rozmezí od 29 (95% interval spolehlivosti: 25-35) do 50 (95% interval spolehlivosti: 44-58).

Studie V87_30 byla randomizovaná, pro hodnotitele zaslepená, multicentrická studie zaměřená na stanovení imunogenicity šesti složení přípravků H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 a podílu adjuvans MF59. V této studii bylo 420 pediatrických subjektů ve věku 6 měsíců až 8 let rozděleno do dvou věkových kohort: 6 měsíců až 35 měsíců (n= 210) a 3 roky až 8 let (n = 210).

Vakcína byla podána ve dvou samostatných injekcích podaných s odstupem 3 týdnů. Hladiny protilátek proti A/turkey/Turkey/1/2005 byly stanoveny pomocí testů HI a MN tři týdny po druhé vakcinaci (43. den). Imunologické odpovědi pro schválené složení (7,5 mikrogramů HA se 100% adjuvans MF59, dávka 0,5 ml) a zkoumané složení s polovičním obsahem antigenu (3,75 mikrogramů HA se 100% adjuvans MF59, dávka 0,5 ml) jsou uvedeny níže.

* Séroprotekce definovaná jako titr HI ≥ 1:40

** Sérokonverze definovaná jako nedetekovatelný titr ≥ 1:40 nebo čtyřnásobné zvýšení titru oproti detekovatelnému titru 1. den.

*** Poměry geometrických průměrů titrů

Imunologické výsledky přípravku Focetria H1N1v (studie V111_03):

Míra séroprotekce a míra sérokonverze stanovená metodou inhibice hemaglutinace (HI) a sérokonverzní faktor vyjádřený jako poměr geometrických průměrů HI pro protilátku proti HA k viru H1N1 po podání jedné a dvou dávek 7,5 mikrogramů přípravku Focetria byla vyhodnocena u 70 dětí a dospívajících (9 let až 17 let), 60 dětí (3 roky až 8 let), 58 dětí (12 měsíců až 35 měsíců) a 49 kojenců (6 měsíců až 11 měsíců). Ve všech výše zmíněných věkových skupinách (jak v celkové populaci, tak v subtypu séronegativním v základní hodnotě) byla kritéria imunogenity pro dospělé (18 let až 60 let) určená výborem CHMP splněna jak u první, tak u druhé dávky.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Foclivia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci aktivní imunizace proti subtypu H5N1 chřipkového viru A. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Přípravek Foclivia byl registrován za „výjimečných okolností“.

Znamená to, že z vědeckých důvodů nebylo možné získat o tomto přípravku úplné informace. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace, které budou dostupné a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neuplatňuje se.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje k přípravku Foclivia a k sezónní vakcíně proti chřipce obsahující adjuvans MF59C.1 získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, lokální tolerance, fertility a reprodukční a vývojové toxicity (až do konce laktačního období) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Chlorid draselný

Dihydrogenfosforečnan draselný

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného

Hexahydrát chloridu hořečnatého

Dihydrát chloridu vápenatého

Voda pro injekci

Informace o adjuvans viz bod 2.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

1 rok.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Vakcínu zlikvidujte, pokud došlo k jejímu zmrazení. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

0,5 ml v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístovou zátkou (brombutylová pryž). Balení po 1 a 10 kusech s jehlou nebo bez ní. Injekční stříkačky dodávané bez jehly jsou vybaveny systémem Luer Lock.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím jemně protřepejte.

Po protřepání má přípravek Foclivia normální vzhled mléčné bílé suspenze.

Před podáním je nutné suspenzi vizuálně zkontrolovat. V případě, že se v ní nachází jakékoli částice nebo suspenze vypadá neobvykle, vakcínu zlikvidujte.

Při použití předplněné injekční stříkačky dodávané se systémem Luer Lock odstraňte krytku hrotu odšroubováním proti směru hodinových ručiček. Jakmile bude krytka hrotu odstraněna, připevněte jehlu k injekční stříkačce našroubováním ve směru hodinových ručiček až do koncové polohy. Jakmile bude jehla zajištěna v koncové poloze, odstraňte chránič jehly a vakcínu podejte.

Všechna nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Seqirus S.r.l.

Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/577/001-002

EU/1/09/577/005-006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. října 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 27. červen 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Foclivia injekční suspenze ve vícedávkovém balení

Vakcína proti pandemické chřipce (H5N1) (inaktivovaný povrchový antigen, s adjuvans)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Povrchové antigeny chřipkového viru (hemaglutinin a neuraminidáza)* kmene:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) 7,5 mikrogramů** v dávce 0,5 ml

* pomnožený v oplodněných slepičích vejcích ze zdravých chovů drůbeže ** vyjádřeno v mikrogramech hemaglutininu.

Adjuvans MF59C.1 obsahuje:

Skvalen 9,75 miligramů Polysorbát 80 1,175 miligramů Sorbitan-trioleát 1,175 miligramů Dihydrát natrium-citrátu 0,66 miligramů Kyselina citronová 0,04 miligramů

Pomocné látky:

Thiomersal 0,05 miligramů

Balení obsahuje více dávek. Počet dávek v injekční lahvičce viz bod 6.5.

Vakcína splňuje požadavky doporučení WHO a rozhodnutí EU pro tuto pandemii.

Přípravek Foclivia může obsahovat stopová rezidua vaječných a kuřecích proteinů, vaječný protein, kanamycin-sulfát, neomycin-sulfát, formaldehyd, hydrokortison a cetrimonium-bromid, které se používají během výrobního procesu (viz bod 4.3).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Mléčně bílá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe chřipky při oficiálně vyhlášené pandemické situaci. Přípravek Foclivia používejte v souladu s oficiálními pokyny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedinci ve věku 6 měsíců a starší: podávejte dvě dávky (po 0,5 ml) s odstupem alespoň 3 týdnů.

O třetí (posilovací) dávce podávané 6 měsíců po první dávce jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8 a 5.1).

Pediatrická populace

Pro děti ve věku do 6 měsíců nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Vakcína se podává jako intramuskulární injekce, nejlépe v předozadním směru do stehna u kojenců nebo do oblasti deltového svalu horní části paže u starších jedinců.

4.3 Kontraindikace

Anamnéza anafylaktické (tj. život ohrožující) reakce na jakoukoli složku tohoto přípravku či stopová rezidua (vajec, kuřecích proteinů, vaječného proteinu, kanamycin-sulfátu, neomycin-sulfátu, formaldehydu, hydrokortisonu a cetrimmonium-bromidu) v této vakcíně. Při pandemii však může být vhodné tuto vakcínu přesto podat osobám s anamnézou anafylaxe jak uvedeno výše za předpokladu, že jsou v případě potřeby okamžitě dostupné resuscitační prostředky.

Viz bod. 4.4.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Postupujte opatrně, pokud vakcínu podáváte osobám se známou hypersenzitivitou na léčivou látku, na jakoukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, na thiomersal a rezidua (vajec, kuřecích proteinů, vaječného proteinu, kanamycin-sulfátu, neomycin-sulfátu, formaldehydu, hydrokortisonu a cetrimmonium-bromidu).

Stejně jako u všech injekčně aplikovaných vakcín zajistěte dostupnost vhodné lékařské léčby a dohled pro případ výskytu vzácného anafylaktického šoku po podání vakcíny.

Pokud to pandemická situace umožňuje, imunizace má být odložena u pacientů s horečnatým onemocněním, dokud horečka neustoupí.

Imunokompromitovaní jedinci

Imunokompromitovaní jedinci, ať už z důvodu užívání imunosupresivní terapie, genetické vady, infekce HIV nebo jiných příčin, mohou vykazovat sníženou imunitní odpověď na aktivní imunizaci.

Vakcína nesmí být v žádném případě podávána intravaskulárně nebo intradermálně.

Pro subkutánní cestu podávání vakcíny Foclivia nejsou k dispozici žádné údaje. Zdravotničtí pracovníci musí vyhodnotit prospěch a možná rizika při podání vakcíny osobám s trombocytopenií nebo s poruchami krvácení, které představují kontraindikaci pro intramuskulární aplikaci, pokud možný prospěch nepřeváží riziko krvácení.

Ochrana proti chřipce

Neexistuje korelát ochrany vytvořený pro chřipku typu A (H5N1).

Protektivní imunitní odpověď nemusí být vyvolána u všech očkovaných osob.

Byl pozorován určitý stupeň zkřížené imunity proti virům H5N1 odlišných variant od varianty kmene ve vakcíně. Nicméně stupeň ochrany, který může být vyvolán vůči kmenům H5N1 jiných variant není znám (viz bod 5.1).

Vzájemnou zaměnitelnost vakcíny Foclivia s jinými monovalentními vakcínami proti viru H5N1 nelze podložit žádnými údaji o bezpečnosti, imunogenitě ani účinnosti.

Přestože o používání přípravku Foclivia nejsou k dispozici žádné údaje, byly zaznamenány případy křečí, jak horečnatých, tak i bez horečky, u subjektů vakcinovaných přípravkem Focetria, pandemickou vakcínou proti viru H1N1 s adjuvans MF59.1 podobnou přípravku Foclivia.

Většina případů febrilních křečí se vyskytla u pediatrických subjektů. Některé případy byly pozorovány u subjektů s epilepsií. Proto by měla být subjektům trpícím epilepsií věnována zvláštní pozornost a lékař by měl subjekty (nebo jejich rodiče) informovat o možnosti výskytu křečí (viz bod 4.8).

Po vakcinaci, nebo dokonce i před ní, může dojít k synkopě (subjekt může upadnout do bezvědomí) jakožto psychogenní reakci na injekci jehlou. Toto může být doprovázeno několika neurologickými příznaky jako přechodná porucha zraku, parestezie a tonické klonické pohyby končetin při znovunabytí vědomí. Je důležité dodržovat příslušné postupy a bezpečnostní opatření, aby se předešlo poranění, ke kterému může při ztrátě vědomí dojít.

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tato vakcína obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Draslík

Tato vakcína obsahuje draslík, méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, to znamená, že je. v podstatě „bez draslíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Foclivia lze současně podávat se sezónními vakcínami proti chřipce bez adjuvans a imunizace se má provádět do protilehlých končetin.

Neexistují žádné údaje o současném podávání přípravku Foclivia s jinými vakcínami než sezónními vakcínami proti chřipce bez adjuvans. Pokud je zvažováno společné podávání s jinou vakcínou, imunizaci je třeba provést do různých končetin. Pozor, může dojít k intenzivnějšímu projevu nežádoucích reakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Omezené údaje získané u žen, které během klinických hodnocení s vakcínou Foclivia nebo jinými pandemickými vakcínami s adjuvans MF59C.1 otěhotněly, byly nedostačující k informování o rizicích spojených s vakcínou v těhotenství.

Odhaduje se nicméně, že více než 90 000 žen během pandemie H1N1 v roce 2009 bylo očkováno během těhotenství vakcínou Focetria (pandemická vakcína proti viru H1N1 podobná přípravku Foclivia), který obsahuje stejné množství MF59C.1 jako přípravek Foclivia. Spontánně hlášené nežádoucí příhody od uvedení přípravku na trh ani intervenční studie neodhalily přímé ani nepřímé účinky přípravku Focetria na těhotenství. Rovněž ani dvě velké observační studie, které měly za úkol stanovit bezpečnost použití přípravku Focetria v těhotenství, nezjistily žádný nárůst případů gestačního diabetu, preeklampsie, potratů, porodu mrtvého plodu, nízké porodní hmotnosti, nezralosti, úmrtí novorozenců ani vrozených malformací mezi téměř 10 000 vakcinovanými těhotnými ženami a jejich potomky v porovnání s nevakcinovanými kontrolami.

Poskytovatelé zdravotní péče musí zvážit všechny výhody a potenciální rizika spojená s podáním přípravku Foclivia těhotným ženám a brát do úvahy oficiální doporučení.

Kojení

K použití přípravku Foclivia během kojení nejsou k dispozici žádné údaje. Před podáním vakcíny Foclivia je třeba zvážit možný prospěch pro matku a riziko pro kojence.

Fertilita

Údaje týkající se fertility u lidí nejsou k dispozici. Studie na samicích králíků nenaznačují reprodukční ani vývojovou toxicitu vakcíny Foclivia (viz bod 5.3). Samčí fertilita u zvířat nebyla hodnocena.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Foclivia nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé účinky uvedené v bodě 4.8 však mohou mít dočasný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost vakcíny H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 (7,5 nebo 15 mikrogramů hemaglutininu, HA) obsahující buď kmen A/turkey/Turkey/1/2005, nebo A/Vietnam/1194/2004 byla vyhodnocena v devíti klinických studiích u zdravých dospělých s účastí přes 5 055 dospělých, starších subjektů a dětí. Studií se zúčastnilo 4 041 dospělých subjektů ve věku od 18 let do 60 let a 540 starších subjektů ve věku 61 let a více. V pediatrické populaci bylo 214 subjektů ve věku 6 měsíců až 35 měsíců, 167 subjektů ve věku 3 roky až 8 let a 93 subjektů ve věku 9 let až 17 let.

Celkový bezpečnostní profil byl podobný u dospělé, starší i pediatrické populace.

Klinické studie u 383 subjektů, kterým byla podávána adjuvovaná vakcína MF59C.1 s kmenem H1N1, H5N3 nebo H9N2, vykazovaly podobný bezpečnostní profil jako byl pozorovaný ve studii s H5N1.

Bez ohledu na dávku antigenu, podtyp antigenu nebo věkovou skupinu byla většina lokálních a systémových nežádoucích účinků po podání vakcíny krátkodobá, s nástupem blízkým době očkování a tyto účinky byly mírné nebo střední závažnosti. Ve všech studiích se projevoval obecný trend k poklesu hlášení lokálních nežádoucích účinků po druhé dávce očkování v porovnání s první.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

U dospělých ve věku 18 let až 60 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 10 %) bolest v místě injekce (59 %), myalgie (34 %), bolest hlavy (26 %), zarudnutí v místě injekce (24 %), únava (24 %), indurace v místě injekce (21 %), zduření v místě injekce (15 %), zimnice (13 %) a malátnost (13 %).

U starších subjektů (≥ 61 let) byly nejčastěji hlášenými (≥ 10 %) nežádoucími účinky bolest v místě injekce (35 %), myalgie (24 %), zarudnutí v místě injekce (17 %), bolest hlavy (16 %), zimnice (12 %), únava (10 %) a malátnost (10 %).

U dětí a dospívajících ve věku 3 roky až 17 let byly nejčastěji hlášenými (≥ 10 %) nežádoucími účinky bolest v místě injekce (95 %), bolest hlavy (61 %), myalgie (60 %), únava (41 %), zarudnutí v místě injekce (60 %), indurace v místě injekce (34 %), zduření v místě injekce (34 %), malátnost (32 %), nauzea (25 %), pocení (18 %), zimnice (19 %), průjem (18 %) a ekchymóza v místě injekce (16 %).

U kojenců a dětí ve věku 6 měsíců až 35 měsíců byly nejčastěji hlášenými (≥ 10 %) nežádoucími účinky zarudnutí v místě injekce (62 %), podrážděnost (57 %), citlivost (55 %), neobvyklý pláč (48 %), ospalost (45 %), indurace v místě injekce (38 %), zduření v místě injekce (37 %), změna stravovacích návyků (36 %), průjem (34 %), horečka (27 %), ekchymóza v místě injekce (19 %), zvracení (10 %), pocení (10 %) a neobvyklé pocení (10 %).

Výskyt očekávaných a neočekávaných nežádoucích účinků nahlášených po jakýchkoliv vakcinačních dávkách (tj. první, druhé nebo posilovací dávce) napříč věkovými kategoriemi subjektů se uvádí podle následující frekvence MedDRA a třídy orgánového systému:

Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až ≤ 1/10); Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000).

¹ Hlášeno pouze u pediatrických pacientů ve věku 6-35 měsíců

² Hlášeno jako Časté u dospělých (18-60 let) a starších pacientů (≥ 61 let)

³ Hlášeno jako Velmi časté pouze u pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 8 let. Hlášeno jako Časté u dospívajících a dospělých ve věku 9-60 let a Méně časté u starších pacientů (≥ 61 let).

Většina těchto reakcí obvykle vymizí do 3dní bez léčby.

Klinické studie u zvláštních populací

Nežádoucí účinky u zvláštních populací byly hodnoceny ve dvou klinických studiích, V87_25 a V87_26 zahrnujících dospělé (18–60 let) a starší pacienty (≥ 61 let), kteří byli buď zdraví, nebo se základním onemocněním nebo s imunosupresivními onemocněními.

Ve studiích V87_25 a V87_26 byla bezpečnost H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u zdravých pacientů ve shodě se stávajícími údaji o bezpečnosti z předchozích klinických studií. U pacientů s poruchou imunity ve věku 18 až 60 let však došlo k mírně vyšší mírám výskytu nauzey (13,0 %). Navíc byly hlášeny vyšší míry výskytu artralgie (až 23,3 %) jak u pacientů s poruchou imunity, tak se základním onemocněním.

Následující vyvolané nežádoucí účinky byly dodatečně shromažďovány v těchto dvou studiích a hlášeny v následujících frekvencích u všech hodnocených pacientů, kteří dostávali H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 bez ohledu na jejich zdravotní stav: průjem (až 11,9 %), ztráta chuti k jídlu (až 10,9 %) a zvracení (až 1,7 %). V obou studiích pacienti se základním onemocněním a imunosupresivními onemocněním udávali vyšší frekvence průjmu, ztráty chuti k jídlu a zvracení v porovnání se zdravými subjekty (bez ohledu na věk).

Sledování po uvedení na trh

Nejsou žádné zkušenosti s přípravkem Foclivia po jeho uvedení na trh.

U přípravku H1N1v (registrovaného pro použití od 6 měsíců věku během pandemie chřipky v roce 2009 a obsahujícího stejné adjuvans MF59 a vyráběného stejným postupem jako přípravek Foclivia) byly kromě nežádoucích účinků získaných z klinických studiích hlášeny ze sledování po uvedení na trh následující nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému

Lymfadenopatie.

Poruchy imunitního systému

Alergické reakce, anafylaxe včetně dyspnoe, bronchospasmu, laryngeálního edému, které vedou ve vzácných případech k šoku.

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, závrať, somnolence, synkopa, presynkopa, neuralgie, parestezie, záchvaty křečí a neuritida.

Srdeční poruchy

Palpitace, tachykardie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel.

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Celkové kožní reakce včetně svědění, nespecifické vyrážky, angioedém.

Poruchy svalové a pojivové tkáně

Svalová slabost, bolest končetin.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie.

Další nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování u sezónních trivalentních vakcín bez adjuvans ve všech věkových skupinách a sezónní trivalentní vakcíny proti chřipce se dílčím jednotkovým adjuvans MF59C.1:, schválena pro použití u starších osob věku 65 let a starších

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie (v některých případech počet krevních destiček snížený pod 5 000 / mm³, reverzibilní).

Poruchy nervového systému

Neurologické poruchy, například encefalomyelitida a syndrom Guillainův-Barrého.

Cévní poruchy

Vaskulitida, která může být spojena s dočasným postižením ledvin.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Erythema multiforme.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Rozsáhlé zduření injikované končetiny trvající déle než jeden týden, reakce podobná celulitidě v místě injekce (některé případy zduření, bolest a zarudnutí větší než 10 cm a trvající déle než 1 týden).

Tento léčivý přípravek obsahuje jako konzervační prostředek thiomersal (organická sloučenina rtuti), a může proto dojít k alergickým reakcím (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcína proti chřipce, ATC kód J07BB02

Klinická účinnost a bezpečnost

Pandemické modelové vakcíny obsahují jiné chřipkové antigeny, než mají v současnosti běžné chřipkové viry. Tyto antigeny lze považovat za nové, a simulují tak situaci, kdy je cílová populace pro očkování imunologicky naivní. Data získaná pomocí pandemických modelových vakcín usnadní realizaci vakcinační strategie, která bude pravděpodobně použita pro pandemickou vakcínu: údaje

o klinické účinnosti a bezpečnosti získané touto formou jsou relevantní pro pandemické modelové vakcíny.

Imunitní odpověď na vakcínu proti viru H5N1 kombinovanou s adjuvans MF59C.1 obsahujícím kmen A/Vietnam/1194/2004 nebo A/turkey/Turkey/1/2005.

Dospělí (18 až 60 let)

Byla provedena jedna klinická studie fáze II (V87P1) adjuvované vakcíny proti viru H5N1 MF59C.1 obsahující kmen A/Vietnam/1194/2004 u 312 zdravých dospělých. Celkem 156 osobám byly podány v odstupu tří týdnů dvě dávky vakcíny obsahující 7,5 mikrogramů hemaglutininu (HA) na dávku. Imunogenita byla hodnocena u 149 subjektů.

Do klinické studie fáze III (V87P13) bylo zařazeno 2 693 dospělých subjektů, kdy 2 566 byly v odstupu tří týdnů podány dvě dávky adjuvované vakcíny obsahující virus H5N1.MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 7,5 mikrogramůHA na dávku. Imunogenita byla posuzována v dílčí skupině souboru subjektů (n = 197).

V třetí klinické studii (V87P11) dostalo 194 subjektů v rozmezí tří týdnů dvě dávky adjuvované vakcíny proti viru H5N1.MF59C.1 A/turkey/Turkey/1/2005 7,5 mikrogramů HA/dávku. Imunogenita pak byla ověřována u 182 subjektů.

Jednoduchou radiální hemolýzou (SRH) byly u dospělých zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze** a sérokonverzního faktoru*** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004 a H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005:

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** poměry geometrických průměrů (GMR) v jednoduché radiální hemolýze

Z výsledků mikroneutralizace (MN) proti viru A/Vietnam/1194/2004 (studie V87P1 a V87P13) vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 67 % (60-74) do 85 % (78-90), resp. od 65 % (58-72) do 83 % (77-89). Imunitní odpověď na očkování měřená mikroneutralizační analýzou odpovídá výsledkům zjištěným při jednoduché radiální hemolýze.

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/turkey/Turkey/1/2005 v klinické studii V87P11 ukazují míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu 85 % (79-90), resp. 93 % (89-96). Imunitní odpověď na očkování vyhodnocená testem MN odpovídá výsledkům získaným testem SRH.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo u zkoumaného souboru zkoumáno analýzou inhibice hemaglutinace (HI), jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou. V porovnání s hladinami protilátek dosaženými ve 43. dni po absolvování primárního očkovacího schématu poklesl počet protilátek 202. den z předchozích hodnot o 1/5 až o 1/2.

Starší osoby (> 61 let)

V případě osob ve věku 61 let a starších (s malým počtem osob starších 70 let, n = 123) byly míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a sérokonverzní faktor*** u protilátek proti HA adjuvované vakcíny proti viru H5N1MF59C.1

(A/Vietnam/1194/2004 a A/ turkey/Turkey/1/2005) zkoumány jednoduchou radiální hemolýzou ve dvou klinických studiích s těmito výsledky:

^a Věk 62–88 let; ^b Věk 61–68 let; ^c Věk 61–89 let

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** GMR SRH

Z výsledků mikroneutralizace (MN) proti viru A/Vietnam/1194/2004 (studie V87P1 a V87P13) vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 57 % (50-64) do 79 % (68-87), resp. od 55 % (48-62) do 58 % (47-69). Výsledky mikroneutralizace prokázaly v souboru starších účastníků studií podobně jako výsledky jednoduché radiální hemolýzy silnou imunitní odpověď po absolvování primárních režimů očkování.

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/turkey/Turkey/1/2005 v klinické studii V87P11 ukazují míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu 68 % (59-75), resp. 81 % (74-87). Imunitní odpověď na očkování vyhodnocená testem MN je podobná jako výsledky získané testem SRH.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo v tomto souboru zkoumáno analýzou inhibice hemaglutinace, jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou a bylo zjištěno, že jejich počet ve 202. dni klesl oproti 43. dnu po absolvování primárního režimu očkování z 1/2 na 1/5 hodnoty naměřené po očkování. Séroprotekce po šesti měsících byla zjištěna až u 50 % (n = 33) starších subjektů ve věku 62 až 88 let imunizovaných adjuvovanou vakcínou proti viru H5N1 MF59C.1 obsahující kmen A/Vietnam/1194/2004 ve studii V87P1.

Třetí (posilovací) dávka vakcíny proti viru H5N1 kombinované s MF59C byla podávána 6 měsíců po primárním očkovacím režimu. V tabulkách jsou uvedeny výsledky jednoduché radiální hemolýzy.

Jednoduchou radiální hemolýzou byly zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze** a sérokonverzního faktoru*** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004:

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** GMR SRH

• Podpůrná data u souboru dospělých a starších osob

Ve studiích dvou dávek obdrželo 80 dospělých osob pandemickou modelovou vakcínu s adjuvans (H5N3 nebo H9N2). Provedeny byly dvě vakcinace proti kmeni H5N3 (A/Duck/Singapore/97) v intervalu 3 týdnů, a to 3 různými dávkami (7,5; 15 a 30 mikrogramů HA/dávku).

Vzorky séra byly testovány proti původnímu kmeni H5N3 a také řadě izolátů kmene H5N1.

Sérologické odpovědi získané z rozboru SRH ukázaly, že po dvou dávkách 7,5 mikrogramů 100 % osob získalo séroprotekci a 100 % sérokonverzi. Rovněž bylo prokázáno, že vakcína s adjuvans indukovala protilátky, které křížově chránily proti kmenům H5N1 izolovaným v letech 2003 a 2004, u nichž už došlo k určitému antigennímu posunu ve srovnání s původními kmeny.

Provedeny byly dvě vakcinace vakcínou obsahující kmen H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) v intervalu 4 týdnů, a to ve 4 různých dávkách (3,75; 7,5; 15 a 30 mikrogramů HA/dávku). Sérologické odpovědi získané testem HI ukázaly, že po dvou 7,5 mikrogramů dávkách získalo 92 % osob séroprotekci a 75 % osob sérokonverzi.

Zkřížená reaktivita

Zkřížená imunitní odpověď vyvolaná kmenem H5N1 A/Vietnam/1194/2004 proti kmenům H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 a H5N1 A/Indonesia/5/2005

Dospělí (18–60 let)

Po druhé a třetí dávce očkování byla zjištěna určitá heterologní imunitní odpověď proti kmenům A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; klad 2.2.1) a A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1), ukazující zkříženou reaktivitu vakcíny kladu 1 proti kmenům kladu 2.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátky anti-HA vůči kmeni H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 po druhé dávce u dospělých osob ve věku od 18 do 60 let, změřené testy SRH a HI, byly následující:

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** GMR SRH

ǂ Ve V87P1: výchozí stav nebyl testován

° měřeno testem HI ≥ 40

°° GMR HI

Výsledky testu MN pro klinické studie V87P12, V87P3 a V87P13 ve výše uvedené tabulce ukázaly míru séroprotekce a míru sérokonverze proti kmeni A/turkey/Turkey/2005 v rozsahu od 10% (2-27) do 39% (32-46) a 10% (2-27) až 36% (29-43) ve stejném pořadí. Výsledky testu MN ukázaly GMR proti kmeni A/turkey/Turkey/2005 v rozsahu od 1,59 do 2,95.

Starší osoby ( ≥ 61 let)

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze** pro protilátku anti-HA proti H5N1 H5N1 A/turkey/Turkey/05 po druhé dávce u starších osob ≥ 61 let měřené testem SRH a byly následující:

Faktor sérokonverze (95% int.

spol.)°° Neuvádí se *** 1,79 (1,56-2,06)

* měřeno testem SRH ≥ 25 mm²

** poměry geometrických průměrů SRH

° měřeno testem HI ≥ 40

°° poměry geometrických průměrů HI

*** Ve V87P1: výchozí stav netestován

Výsledky testu MN pro klinické studie ve výše uvedené tabulce ukázaly míru séroprotekce proti kmeni A/turkey/Turkey/05 v rozsahu od 11 % (3-25) (studie V87P1) do 30 % (24-37) (studie V87P13) a míru sérokonverze 25 % (19–31) pro studii V87P13. Výsledky testu MN ve studii V87P13 ukázaly GMR proti kmeni A/turkey/Turkey/05 2,01 (1,78–2,26).

Zkřížená imunitní odpověď vyvolaná kmenem A/turkey/Turkey/1/2005 proti kmenům A/Indonesia/5/2005 a A/Vietnam/1194/2004

Po druhé dávce očkování v klinické studii V87P11 byla zjištěna určitá heterologní imunitní odpověď proti kmenu A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1), což ukazuje na zkříženou reaktivitu vakcíny kladu 2.2.1 proti kmenům kladu 2.1.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátky proti HA vůči kmenům H5N1 A/Indonesia/5/2005 a A/Vietnam/1194/2004 po druhé dávce u dospělých osob ve věku od 18 do 60 let a starších osob (≥ 61 let), změřené testy SRH a HI, byly následující:

^a skutečné věkové rozpětí zařazené populace

* měřeno testem SRH ≥ 25 mm²

** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě

(den 1, plocha SRH ≤ 4 mm²), nebo při významném (nejméně o 50 %) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly séropozitivní na výchozí návštěvě (den 1, plocha SRH > 4 mm²)

*** poměry geometrického průměru SRH

° měřeno testem HI ≥ 40

°° poměry geometrického průměru HI

Výsledky testu MN pro kmen A/Indonesia/5/2005 ukázaly míru séroprotekce 38 % (31-45) u dospělých (18-60 let) a 14 % (8-20) u starších osob (> 61 let) a míru sérokonverze 58 % (50-65) u dospělých a 30 % (23-38) u starších osob. Hodnota GMR byla 4,67 (3,95-5,56) u dospělých a 2,19 (1,86-2,58) u starších osob.

Výsledky testu MN pro kmen A/Vietnam/1194/2004 ukázaly míru séroprotekce 10 % (6-16) u dospělých (18-60 let) a 6 % (3-11) u starších osob (> 61 let) a míru sérokonverze 19 % (13-25) u dospělých a 7 % (4-13) u starších osob. Hodnota GMR byla 1,86 (1,63-2,12) u dospělých a 1,33 (1,17-1,51) u starších osob.

Dlouhodobá paměť posílení imunity:

Jediné očkování adjuvovanou vakcínou proti viru H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 u subjektů, kterým byly podány v rámci základního očkování před 6 lety až 8 lety dvě dávky odlišné vakcíny

o stejném složení, ale s použitím kmene H5N3 vyvolalo vysokou a prudkou sérologickou odpověď.

Ve fázi I klinického hodnocení (V87P3) obdržely dospělé subjekty ve věku 18 let až 65 let, které obdržely primární vakcinaci před 6 lety až 8 lety dvěma dávkami vakcíny H5N3 vaccine/A/Duck/Singapore/97 s adjuvans MF59, 2 posilovací dávky adjuvované vakcíny H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004. Výsledky SRH po první dávce, které napodobují prepandemické primární očkování plus jednorázovou dávku heterologní posilovací vakcíny, vykázaly míru séroprotekce a sérokonverze 100 % (74–100) a 18násobné zvýšení plochy SRH (GMR).

Alternativní vakcinační schémata:

V klinické studii vyhodnocující 4 různá vakcinační schémata u 240 subjektů ve věku od 18 do 60 let, u kterých byla druhá dávka podána buď 1, 2, 3 nebo 6 týdnů po první dávce adjuvované vakcíny H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004, bylo dosaženo u všech skupin vakcinačního schématu po 3 týdnech od druhé dávky očkování vysokých koncentrací protilátek na základě hodnocení pomocí SRH. Míry séroprotekce SRH se pohybovaly od 86 % do 98 %, míry sérokonverze od 64 % do 90 % a GMR dosahoval 2,92 až 4,57. Hodnota imunitní odpovědi byla nižší u skupiny, které byla podána druhá dávka o jeden týden později a vyšší u skupin s vakcinačním schématem o delším intervalu.

Subjekty se základními nebo imunosupresivními onemocněními:

Imunogenita H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u dospělých (18 až 60 let) a starších pacientů (> 61 let) se základním onemocněním (Studie V87_25) nebo imunosupresivními onemocněními (hlavně pacienti infikovaní virem HIV) (Studie V87_26) v porovnání se zdravými dospělými (18 až 60 let) a staršími osobami (> 61 let) byla hodnocena ve dvou randomizovaných, kontrolovaných klinických hodnoceních fáze III (sezónní trivalentní vakcína proti chřipce s podjednotkou inaktivovaného adjuvans MF59 schválených u starších osob ve věku 65 let a starších jako komparátoru). V klinickém hodnocení V87_25 a V87_26 bylo starších 70 let 96 a 67 osob.V obou klinických hodnoceních se imunogenita H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 projevila indukcí zvýšení titrů protilátek (HI, SRH a MN) jak po první, tak po druhé dávce.

Geometrický průměr plochy*, míra séroprotekce*, míra sérokonverze* a koeficient sérokonverze** pro protilátku H proti H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 měřená pomocí kvantitativních analýz SRH za 21 dnů po druhé dávce byly následující:

^a skutečné věkové rozpětí zařazené populace

* měřeno pomocí kvantitativní analýzy SRH, séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm^2, sérokonverze: plocha SRH

≥ 25 mm² pro subjekty s výchozí plochou SRH ≤ 4 mm² nebo minimálně 50 % zvýšení plochy SRH pro subjekty s plochou > 4 mm².

** poměry geometrických průměrů SRH

Výsledky HI pro dvě klinické studie představily nižší hodnoty než hodnoty hlášené v předchozích studiích. Míry sérokonverze proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 se pohybovaly od 37,50 % do 43,10 % u zdravých dospělých a od 19,18 % do 26,47 % u dospělých s imunosupresivním nebo základním onemocněním v prvním a druhém případě; míry sérokonverze se pohybovaly od 21,43 % do 30,65 % u zdravých starších subjektů a od 24,49 % do 27,86 % u starších subjektů s imunosupresivním nebo základním onemocněním. Podobné trendy byly pozrovány u míry séroprotekce u obou studií.

Výsledky MN proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 vykazovly míru sérokonverze 66,67 % u zdravých dospělých osob a pohybovaly se od 33,57 % do 54,14 % u zdravých dospělých s imunosupresivním nebo základním onemocněním v prvním a druhém případě; míry sérokonverze se pohybovaly od 24,39 % do 29,03 % u zdravých starších subjektů a od 31,65 % do 39,42 % u starších subjektů s imunosupresivním nebo základním onemocněním. Podobné trendy byly pozrovány u míry séroprotekce u obou studií.

V obou studiích V87_25 a V87_26 naznačují nižší hladiny protilátek (naměřené podle kvantitativních analýz HI, SRH a MN) a snížené míry séroprotekce u dospělých a starších osob (≥ 61 let a starších) se základním onemocněním nebo poruchou imunity, že virus A/turkey/Turkey/1/2005 nemůže vyvolat stejnou úroveň ochrany proti kmenu A/H5N1 při porovnání se zdravými dospělými (viz bod 4.4). Tyto studie poskytly omezené údaje o imunogenitě u subjektů s určitými základními zdravotními problémy (zejména s poruchou funkce ledvin a periferním kardiovaskulárním onemocněním) a imunosupresivními stavy (zejména příjemci transplantátu a pacienti s probíhající léčbou nádorových onemocnění). V těchto klinických studiích byly rovněž naměřeny nižší koncentrace protilátek a snížené míry séroprotekce proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 byly rovněž naměřeny u zdravých starších osob v porovnání se zdravými dospělými osobami, i když předchozí studie prokázaly indukci dostatečných imunogenních odpovědí proti kmenům H5N1 (viz shora uvedené informace o starších pacientech).

Pediatrická populace

Imunogenita aH5N1 u pediatrické populace byla hodnocena ve studiích V87P6 a V87_30.

Byla provedena studie V87P6 vakcíny proti viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004 kombinované s adjuvans MF59C.1 se 471 dětmi ve věku od 6 měsíců do 17 let. Byly jim podány dvě dávky vakcíny 7,5 mikrogramů v odstupu tří týdnů a třetí dávka 12 měsíců po první dávce. Po třech týdnech od druhé dávky (43. den) vykazovaly všechny věkové skupiny (tj. 6 až 35 měsíců, 3 až 8 let a 9 až 17 let) vysokou hladinu protilátek proti viru A/Vietnam/1194/2004, stanovenou jednoduchou radiální hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce*.

* Séroprotekce definovaná jako titr HI ≥ 1:40

** Sérokonverze definovaná jako nedetekovatelný titr ≥ 1:40 nebo čtyřnásobné zvýšení titru oproti detekovatelnému titru 1. den.

*** Geometrické průměrné poměry HI

° Séroprotekce: Plocha SRH ≥ 25 mm²

°° Sérokonverze definovaná jako plocha SRH ≥ 25 mm² u subjektů, které byly na počátku séronegativní (plocha SRH 1. dne ≤ 4 mm²), nebo významné (alespoň 50%) zvýšení plochy SRH u subjektů, které byly na počátku séropozitivní (plocha SRH 1. dne > 4 mm²).

°°° Geometrické průměrné poměry SRH

Z výsledků mikroneutralizace proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá míra séroprotekce 99 % (95% interval spolehlivosti: 94-100), míra sérokonverze v rozmezí od 97 % (95% interval spolehlivosti: 91-99) do 99 % (95% interval spolehlivosti: 96-100) a poměr geometrických průměrů v rozmezí od 29 (95% interval spolehlivosti: 25-35) do 50 (95% interval spolehlivosti: 44-58).

Studie V87_30 byla randomizovaná, pro hodnotitele zaslepená, multicentrická studie zaměřená na stanovení imunogenicity šesti složení přípravků H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 a podílu adjuvans MF59. V této studii bylo 420 pediatrických subjektů ve věku 6 měsíců až 8 let rozděleno do dvou věkových kohort: 6 měsíců až 35 měsíců (n = 210) a 3 roky až 8 let (n = 210).

Vakcína byla podána ve dvou samostatných injekcích podaných s odstupem 3 týdnů. Hladiny protilátek proti A/turkey/Turkey/1/2005 byly stanoveny pomocí testů HI a MN tři týdny po druhé vakcinaci (43. den). Imunologické odpovědi pro schválené složení (7,5 mikrogramů HA se 100% adjuvans MF59, dávka 0,5 ml) a zkoumané složení s polovičním obsahem antigenu (3,75 mikrogramů HA se 100% adjuvans MF59, dávka 0,5 ml) jsou uvedeny níže.

* Séroprotekce definovaná jako titr HI ≥ 1:40

** Sérokonverze definovaná jako nedetekovatelný titr ≥ 1:40 nebo čtyřnásobné zvýšení titru oproti detekovatelnému titru 1. den.

*** Geometrické průměrné poměry HI

Imunologické výsledky přípravku Focetria H1N1v (studie V111_03):

Míra séroprotekce a míra sérokonverze stanovená metodou inhibice hemaglutinace (HI) a sérokonverzní faktor vyjádřený jako poměr geometrických průměrů HI pro protilátku proti HA k viru H1N1 po podání jedné a dvou dávek 7,5 mikrogramů přípravku Focetria byla vyhodnocena u 70 dětí a dospívajících (9 let až 17 let), 60 dětí (3 roky až 8 let), 58 dětí (12 měsíců až 35 měsíců) a 49 kojenců (6 měsíců až 11 měsíců). Ve všech výše zmíněných věkových skupinách (jak v celkové populaci, tak v subtypu séronegativním v základní hodnotě) byla kritéria imunogenity pro dospělé (18 let až 60 let) určená výborem CHMP splněna jak u první, tak u druhé dávky.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Foclivia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci aktivní imunizace proti subtypu H5N1 chřipkového viru A. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Přípravek Foclivia byl registrován za „výjimečných okolností“.

Znamená to, že z vědeckých důvodů nebylo možné získat o tomto přípravku úplné informace. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace, které budou dostupné a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neuplatňuje se.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje k přípravku Foclivia a k sezónní vakcíně proti chřipce obsahující adjuvans MF59C.1 získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, lokální tolerance, fertility a reprodukční a vývojové toxicity (až do konce laktačního období) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Chlorid draselný

Dihydrogenfosforečnan draselný

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného

Hexahydrát chloridu hořečnatého

Dihydrát chloridu vápenatého

Thiomersal

Voda pro injekci

Informace o adjuvans viz bod 2.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

1 rok.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Vakcínu zlikvidujte, pokud došlo k jejímu zmrazení. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

5,0 ml v desetidávkových injekčních lahvičkách (sklo třídy I) se zátkou (halobutylová pryž). Balení po 10 kusech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před každým natažením dávky (0,5 ml) vakcíny do injekční stříkačky vícedávkovou injekční lahvičku jemně protřepejte.

Po protřepání má přípravek Foclivia normální vzhled mléčné bílé suspenze. Před podáním je nutné suspenzi vizuálně zkontrolovat. V případě, že se v ní nachází jakékoli částice nebo suspenze vypadá neobvykle, vakcínu zlikvidujte.

Přestože přípravek Foclivia ve vícedávkových injekčních lahvičkách obsahuje konzervační prostředek, který zabraňuje mikrobiálnímu růstu, nese každý uživatel odpovědnost za minimalizaci rizika kontaminace vícedávkové injekční lahvičky při nabírání jednotlivých dávek.

Na štítek lahvičky vyznačte datum a čas odebrání první dávky.

Mezi jednotlivými použitími skladujte vícedávkovou injekční lahvičku v doporučených podmínkách uchovávání při teplotě mezi 2 °C a 8 °C. Vícedávková injekční lahvička by měla být spotřebována do 24 hodin od nabrání první dávky.

Existují i údaje, podle kterých je možné vícedávkové lahvičky používat až do 72 hodin od nabrání první dávky, avšak takové dlouhodobé uchovávání by nemělo být preferovanou volbou.

Všechna nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Seqirus S.r.l.

Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/577/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. října 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 27. červen 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.