1.

1.

Flutiform K-haler 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka (z ventilu) obsahuje:

• fluticasoni propionas 50 mikrogramů a formoteroli fumaras dihydricus 5 mikrogramů. To odpovídá podané dávce (z dávkovače) fluticasoni propionas přibližně 46 mikrogramů a formoteroli fumaras dihydricus 4,5 mikrogramu.
• fluticasoni propionas 125 mikrogramů a formoteroli fůmaras dihydricus 5 mikrogramů. To odpovídá podané dávce (z dávkovače) fluticasoni propionas přibližně 115 mikrogramů a formoteroli fUmaras dihydricus 4,5 mikrogramů.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Nádobka obsahuje bílou až téměř bílou kapalnou suspenzi. Nádobka je uzavřená do světle šedého dávkovače (inhalátoru) aktivovaného dechem s integrovaným ukazatelem dávek a oranžovým krytem náustku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tato fixní kombinace flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu (Flutiform K-haler) je indikována pro pravidelnou léčbu astmatu, kdy je vhodné použití kombinovaného přípravku (inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího P2 agonisty):

• u pacientů, kteří nejsou pod adekvátní kontrolou pomocí inhalačních kortikosteroidů a inhalovaného

krátkodobě působícího P2 agonisty užívaného dle potřeby

nebo

• u pacientů, kteří jsou již pod adekvátní kontrolou pomocí inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě

působícího P2 agonisty.

Přípravek Flutiform K-haler je indikován u dospělých a dospívajících od 12 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienty je nutné zaškolit v používání inhalátoru a je třeba, aby lékař pravidelně přehodnocoval jejich astma, aby síla přípravku Flutiform zůstala optimální a byla změněna pouze na základě doporučení lékaře. Dávku je třeba titrovat na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů. Jakmile je astma pod kontrolou při nejnižší dávce přípravku Flutiform podávané dvakrát denně, má být léčba přezkoumána a je třeba zvážit, zda lze pacienta převést na podávání samotného inhalačního kortikosteroidu. Platí obecná zásada titrace dávky na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů. Nanejvýš důležitá je pravidelná kontrola pacientů při snižování dávky.

Nejsou k dispozici údaje o používání přípravku Flutiform u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Pacienti s CHOPN by přípravek Flutiform neměli užívat.

Pacientům je třeba poskytnout sílu přípravku Flutiform obsahující vhodnou dávku flutikason-propionátu podle závažnosti onemocnění. Poznámka: Přípravek Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce není vhodný pro dospělé a dospívající s těžkým astmatem. Předepisující lékaři by si měli být vědomi, že u pacientů s astmatem je flutikason-propionát stejně účinný jako některé jiné inhalační steroidy, je-li podáván v přibližně poloviční celkové denní dávce (v mikrogramech). Jestliže individuální pacient vyžaduje dávky mimo doporučené dávkování, je třeba předepsat vhodné dávky B2-agonisty a/nebo inhalačního kortikosteroidu v samostatných inhalátorech, nebo vhodné dávky samotného inhalačního kortikosteroidu.

Inhalátor Flutiform K-haler je dechem aktivovaný tlakový dávkovací inhalátor (pMDI), který také obsahuje zabudovaný indikátor dávek. Jeden inhalátor obsahuje minimálně 120 inhalačních vstřiků (60 dávek).

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající od 12 let:

Flutiform K-haler 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce, suspenze k inhalaci v tlakovém obalu -dva inhalační vstřiky dvakrát denně, obvykle ráno a večer.

Není-li pacientovo astma pod dostatečnou kontrolou, lze celkovou denní dávku inhalačních kortikosteroidů zvýšit podáním vyšší síly tohoto kombinovaného přípravku, tj. Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce, suspenze k inhalaci v tlakovém obalu – dva inhalační vstřiky dvakrát denně.

Pouze pro dospělé:

Není-li astma stále pod dostatečnou kontrolou, lze celkovou denní dávku dále zvýšit přechodem z dechem aktivovaného Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce na vyšší sílu Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů v jedné dávce podávanou v pomocí inhalátoru, který se stlačí a vdechne v dávce dvě inhalace dvakrát denně.

Děti do 12 let:

Zkušenosti u dětí do 12 let jsou omezené spíše na inhalátor, který se stlačí a vdechne než na inhalátor aktivovaný dechem (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.3). Přípravek Flutiform K-haler, suspenze k inhalaci v tlakovém obalu v jakékoli síle se nedoporučuje pro použití u dětí do 12 let; přípravek Flutiform K-haler se u této věkové skupiny nemá používat.

Zvláštní skupiny pacientů:

U starších pacientů není nutné upravovat dávku.

Nejsou k dispozici údaje o používání přípravku Flutiform K-haler pacienty s poruchou funkce jater a ledvin (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být pravidelně monitorováni lékařem, aby byla zajištěna titrace na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů. Vzhledem k tomu, že frakce flutikasonu a formoterolu, které se dostanou do systémového oběhu, jsou primárně vylučovány prostřednictvím jaterního metabolismu, u pacientů s těžkou poruchou funkce jater lze očekávat zvýšenou expozici.

Obecné informace:

Inhalační kortikosteroidy (samostatně) jsou pro většinu pacientů léčbou první linie. Přípravek Flutiform K-haler není určen pro počáteční léčbu mírného astmatu. U pacientů s těžkým astmatem by před předepsáním fixní kombinace měla být stanovena léčba inhalačními kortikosteroidy.

Je třeba informovat pacienty, že pro optimální přínos se přípravek Flutiform K-haler musí užívat denně, i v případě asymptomatických pacientů.

Pacienti používající přípravek Flutiform K-haler by neměli z jakéhokoliv důvodu užívat další dlouhodobě působící P2-agonisty.

Dojde-li v období mezi dvěma dávkami k zesílení astmatických symptomů, lze k okamžité úlevě užít krátkodobě působícího P2-agonistu.

U pacientů, kteří dostávají v současné době střední až vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a u nichž závažnost onemocnění jednoznačně vyžaduje léčbu dvěma udržovacími terapiemi, je doporučená počáteční dávka dvě inhalace přípravku Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce dvakrát denně.

Pacienti by měli být poučeni o správném používání inhalátoru a péči o inhalátor a měla by být ověřena jejich technika, aby se zajistil optimální přísun inhalovaného léčiva do plic.

Způsob podání

Inhalační podání.

Pro zajištění náležitého podání léčiva by lékař nebo jiný zdravotnický personál měl pacientovi ukázat, jak inhalátor správně používat. Správné použití inhalátoru je nezbytné pro úspěšnou léčbu. Pacient by měl být poučen, aby si pečlivě přečetl příbalovou informaci a postupoval podle návodu k použití a piktogramů, které jsou v ní uvedeny.

Spouštěč má integrované počitadlo, které udává, kolik inhalačních vstřiků je ještě k dispozici. Toto počitadlo je barevně rozlišeno. Pokud zbývá méně než 28 vstřiků, začne se měnit na červenou a pacient by měl kontaktovat svého lékaře a požádat o náhradní inhalátor. Inhalátor se nesmí používat, pokud počitadlo ukazuje “0” nebo je úplně červené.

Příprava inhalátoru (nastavení)

Před prvním použitím inhalátoru nebo v případě, že nebyl použit 3 nebo více dnů, je třeba inhalátor připravit:

• Inhalátor důkladně protřepejte před uvolněním každé dávky.
• Připravte inhalátor tak, že ho otočíte směrem od obličeje, otevřete kryt náustku co nejvíc a pak jej znovu zavřete. Po zavření náustlku se uvolní jedna dávka (vstřik). Tento krok musí být proveden čtyřikrát.

Pokud Vám inhalátor upadl, byl vystaven nízkým teplotám nebo mrazu (viz bod 6.4) nebo kryt náustku zůstal otevřený po dobu více než 10 minut, musí být inhalátor nastaven jedním, co největším otevřením krytu náustku a opětovným zavřením.

Je-li to možné, mají pacienti při inhalaci stát nebo sedět ve vzpřímené poloze.

Kroky při použití inhalátoru:

• 1. Inhalátor se má protřepat bezprostředně před uvolněním každé dávky, aby bylo zajištěno, že obsah je stejnoměrně promíchán.

• 2. Pomalu a co nejhlouběji vydechněte.

• 3. Držte nádobku směrem vzhůru, otevřete plně oranžový kryt náustku a náustek sevřete mezi rty. Nekousejte do náustku.

• 4. Pomalu a hluboce se ústy přes náustek nadechněte, aby se uvolnila dávka.

• 5. Během zadržování dechu vyjměte inhalátor z úst a zavřete kryt náustku. Pacient má zadržet dech na tak dlouho, jak je pohodlné. Pacient nesmí vydechovat do inhalátoru. Pokud inhalátor uvolní dávku při zavírání krytu náustku, tak pacient nevdechl lék a je nutné opakovat kroky 1 až 5.

• 6. Před druhou dávkou (aktivací) držte inhalátor ve svislé poloze a zopakujete kroky 1 až 5.

Po inhalaci by si pacienti měli vypláchnout ústa, vykloktat vodou nebo vyčistit zuby a vyplivnout zbytky přípravku, aby se minimalizovalo riziko orální kandidózy nebo dysfonie.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba astmatu by měla za normálních okolností probíhat podle stupňovitého programu a reakce pacientů by měly být sledovány klinicky a pomocí funkčního vyšetření plic.

Přípravek Flutiform K-haler se nemá používat k léčbě akutních astmatických příznaků, které vyžadují použití bronchodilatans s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacienti mají být poučeni, aby měli svůj lék, který jim poskytuje úlevu při akutních astmatických záchvatech, vždy k dispozici.

Profylaktické používání přípravku Flutiform K-haler při astmatu vyvolaném námahou nebylo zkoumáno. Pro takové použití má být zvážen samostatný bronchodilatátor s rychlým účinkem.

Pacienti mají být upozorněni, aby užívali udržovací dávky přípravku Flutiform K-haler, i když jsou asymptomatičtí.

Zahájení používání přípravku Flutiform K-haler není vhodné během exacerbace onemocnění, při výrazném nebo akutním zhoršení astmatu.

V průběhu léčby přípravkem Flutiform K-haler se mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky spojené s astmatem a exacerbace onemocnění. Pacienti mají být požádáni, aby pokračovali v léčbě, ale aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud symptomy astmatu po zahájení užívání přípravku Flutiform K-haler zůstanou stejné nebo se zhorší.

Přípravek Flutiform K-haler se nemá používat jako první léčba astmatu.

Při rostoucím používání krátkodobě působících bronchodilatancií k úlevě od příznaků astmatu, při snížení jejich účinku nebo neúčinnosti a přetrvávání symptomů astmatu mají být pacienti co nejdříve vyšetřeni lékařem, protože tyto potíže mohou znamenat zhoršení kontroly astmatu a může být nutná změna léčby.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu znamená potenciální ohrožení života a pacient má bezodkladně podstoupit lékařské posouzení. Je třeba zvážit zvýšenou léčbu kortikosteroidy. Pacient má být také lékařsky vyšetřen, jakmile současná dávka přípravku Flutiform K-haler přestane zajišťovat adekvátní kontrolu astmatu. Je třeba zvážit dodatečnou léčbu kortikosteroidy.

Po zvládnutí příznaků astmatu lze zvážit postupné snižování dávky přípravku Flutiform K-haler. Při snižování dávky je nutná pravidelná kontrola pacientů. Má se používat nejnižší účinná dávka přípravku Flutiform K-haler (viz bod 4.2).

U pacientů s astmatem se léčba přípravkem Flutiform K-haler nemá přerušovat náhle vzhledem k riziku exacerbace onemocnění. Dávky se mají snižovat pod dohledem předepisujícího lékaře.

Exacerbace klinických příznaků astmatu může být způsobena akutní bakteriální infekcí respiračního traktu a léčba může vyžadovat odpovídající antibiotika, zvýšenou dávku inhalačních kortikosteroidů a krátkou léčbu perorálními kortikosteroidy. Jako záchranná medikace by měl být použit inhalační bronchodilatátor s rychlým účinkem.

Stejně jako všechny inhalační léky obsahující kortikosteroidy by se měl přípravek Flutiform K-haler podávat opatrně pacientům s plicní tuberkulózou, tuberkulózou v klidovém stádiu, nebo pacientům s mykotickými, virovými nebo jinými infekcemi dýchacích cest. Při používání přípravku Flutiform K-haler musí být tyto infekce adekvátně léčeny.

Opatrného používání přípravku Flutiform K-haler je třeba u pacientů s tyreotoxikózou, feochromocytomem, diabetem mellitus, neléčenou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině draslíku v séru, hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií, idiopatickou subvalvulární stenózou aorty, těžkou hypertenzí, aneurysmatem a jinými závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je ischemická choroba srdeční, srdeční arytmie nebo těžké srdeční selhání.

Potenciálně závažná hypokalémie může být důsledkem vysoké dávky P2 agonistů. Současná léčba P2 agonisty s léky, které mohou vyvolat hypokalémii nebo potencovat hypokalemický efekt, např. xantinovými deriváty, steroidy a diuretiky, může zvýšit možný hypokalemický účinek P2 agonistů. Zvláštní opatrnost se doporučuje u nestabilního astmatu s variabilním užíváním úlevových brochodilatátorů a u akutního těžkého astmatu, protože s tím spojené riziko může být zvýšeno hypoxií a za jiných podmínek, kdy je zvýšená pravděpodobnost nežádoucích účinků hypokalémie. Za těchto okolností se doporučuje monitorování hladiny draslíku v séru.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s existujícím prodloužením QTc intervalu. Podávání samotného formoterolu může vyvolat prodloužení QTc intervalu.

Stejně jako u všech P2 agonistů je třeba u diabetických pacientů zvážit dodatečné kontroly krevního cukru.

Opatrnosti je třeba i v případě převádění pacienta na léčbu přípravkem Flutiform K-haler, zejména pokud existuje důvod se domnívat, že funkce nadledvin je poškozena předchozí léčbou systémovými steroidy.

Stejně jako u jiných inhalačních terapií se může vyskytnout paradoxní bronchospazmus s okamžitým zesílením sípání a dušnosti po podání dávky. Paradoxní bronchospazmus reaguje na rychle působící inhalační bronchodilatátor a má být ihned léčen. Léčbu přípravkem Flutiform K-haler je třeba ihned ukončit, pacienta vyšetřit a v případě potřeby zahájit alternativní léčbu.

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroi­dů.Systémové účinky se mohou vyskytnout u kteréhokoliv inhalačního kortikosteroidu, zvláště při vysokých dávkách předepsaných na delší dobu. Tyto účinky mají mnohem menší pravděpodobnost výskytu než u perorálně užívaných kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, adrenální supresi, retardaci růstu u dětí a dospívajících, pokles minerální kostní denzity, kataraktu, glaukom a vzácněji řadu psychologických a behaviorálních účinků včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkosti, deprese nebo agrese (zvláště u dětí). Je proto důležité, aby byl pacient pravidelně sledován a dávka inhalačního kortikosteroidu snížena na nejnižší dávku, u které je zachována účinná kontrola astmatu.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést k potlačení funkce nadledvin a akutní adrenální krizi. Zvláště ohroženy mohou být děti a dospívající do 16 let používající vysoké dávky flutikason-propionátu (obvykle > 1000 mikrogra­mů/den). Velmi vzácné případy adrenální suprese a akutní adrenální krize byly rovněž popsány při dávkách flutikason-propionátu mezi 500 a méně než 1000 mikrogramů. Situace, které by mohly potenciálně vyvolat akutní adrenální krizi, zahrnují trauma, chirurgický zákrok, infekci nebo rychlé snížení dávky. Projevující se symptomy jsou obvykle nejasné a mohou zahrnovat nechutenství, bolest břicha, úbytek tělesné hmotnosti, únavu, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, hypotenzi, sníženou úroveň vědomí, hypoglykémii a křeče. V období stresu nebo elektivního chirurgického výkonu je třeba zvážit dodatečnou systémovou léčbu kortikosteroidy.

Přínos léčby inhalačním flutikason-propionátem by měl minimalizovat potřebu perorálních steroidů, ale pacienti převádění z perorálních steroidů mohou být i nadále po značnou dobu ohroženi narušením adrenální rezervy. Ohroženi mohou být i pacienti, kteří dříve vyžadovali vysoké dávky záchranných kortikosteroidů. Tuto možnost reziduálního poškození je třeba mít vždy na paměti při záchranných a zvolených situacích, které mohou vyvolat stres, a je nutné zvážit příslušnou kortikosteroidní léčbu. Rozsah poruchy nadledvin může před plánovaným postupem vyžadovat radu specialisty. V případě poruchy funkce nadledvin má být pravidelně monitorována funkce hypotalamo-hypofyzární osy (HPA).

Při kombinaci flutikason-propionátu s účinnými inhibitory CYP3A4 existuje zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Pacient si má být vědom, že tento inhalátor s fixní kombinací je určen k preventivní léčbě a jako takový se musí pro dosažení optimálního prospěchu používat pravidelně, i když je pacient asymptomatický.

Vzhledem k tomu, že frakce flutikasonu a formoterolu, které se dostanou do systémového oběhu, jsou primárně vylučovány prostřednictvím jaterního metabolismu, u pacientů s těžkou poruchou funkce jater lze očekávat zvýšenou expozici.

Pacienti mají být poučeni, že přípravek Flutiform K-haler obsahuje velmi malé množství ethanolu (přibližně 1,00 mg na jeden vstřik), ale toto množství ethanolu je zanedbatelné a nepředstavuje pro pacienty riziko.

Pediatrická populace

Doporučuje se pravidelné sledování výšky dětí dlouhodobě léčených inhalačními kortikosteroidy. Dojde-li ke zpomalení růstu, má být léčba přezkoumána s cílem snížit dávky inhalačních kortikosteroidů, je-li to možné, na nejnižší dávku, při které bude zachována účinná kontrola astmatu. Kromě toho je třeba zvážit odeslání pacienta k dětskému pneumologovi.

Možné systémové účinky, které byly hlášeny u jednotlivých složek přípravku Flutiform K-haler, zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, adrenální supresi a retardaci růstu u dětí a dospívajících. Děti mohou také zaznamenat úzkost, poruchy spánku a změny v chování, včetně hyperaktivity a podráždění (viz bod 4.8).

Klinická data jsou k dispozici u této kombinace s pevnými dávkami u dětí do 12 let pouze podávané inhalátorem, který se stlačí a vdechne. Proto se užívání přípravku Flutiform K-haler u dětí do 12 let věku nedoporučuje, dokud nebudou k dispozici další údaje.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné formální studie lékových interakcí nebyly u přípravku Flutiform provedeny.

Přípravek Flutiform K-haler obsahuje dinatrium-chromoglykát v podprahové koncentraci. Pacienti by neměli přerušovat léčbu jakýmikoliv přípravky obsahujícími chromoglykát.

Flutikason-propionát, jedna ze složek přípravku Flutiform K-haler, je substrátem CYP 3A4. Předpokládá se, že souběžná léčba inhibitory CYP3A (jako je např. ritonavir, atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, nelfinavir, sachinavir, ketokonazol, telithromycin, kobicistat) zvyšuje riziko systémových vedlejších účinků. Kombinace by měla být vyloučena, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V tomto případě by pacienti měli být sledováni pro systémové nežádoucí účinky kortikosteroidů.

P-agonisté mohou akutně zhoršit změny na EKG a/nebo hypokalémii vzniklou při podání diuretik nešetřících draslík (např. smyčková nebo thiazidová diuretika), zejména při překročení jejich doporučené dávky. Ačkoli klinický význam těchto účinků není znám, doporučuje se opatrnost při současném podávání P-agonisty s diuretiky nešetřícími draslík. Deriváty xantinu a glukokortikos­teroidy mohou zvýšit případný hypokalemický účinek P-agonistů.

Kromě toho L-Dopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na toleranci srdce k P2 sympatomimetikům.

Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy, včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce.

U pacientů, kterým je současně podávána anestézie s halogenovanými uhlovodíky, existuje zvýšené riziko arytmií.

Současné užívání jiných P-adrenergních léčiv může mít potenciálně aditivní účinek.

Hypokalémie může zvyšovat riziko arytmií u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými glykosidy.

Formoterol-fumarát, stejně jako další P2-agonisté, má být podáván s opatrností pacientům léčeným tricyklickými antidepresivy nebo inhibitory monoaminooxidázy a během dvou týdnů po jejich vysazení nebo jinými léky, o nichž je známo, že prodlužují QTc interval, jako jsou antipsychotika (včetně fenothiazinů), chinidin, disopyramid, prokainamid, a antihistaminika. Léky, o nichž je známo, že prodlužují QTc interval, mohou zvýšit riziko ventrikulárních arytmií (viz bod 4.4).

Pokud je třeba podávat jakoukoli cestou další adrenergní léky, mají být užívány opatrně, protože mohou zvýšit farmakologicky předvídatelné účinky formoterolu na sympatický nervový systém.

Antagonisté P-adrenergních receptorů (P-blokátory) a formoterol-fumarát mohou při současném podání vzájemně inhibovat svůj účinek. P-blokátory mohou u astmatiků také vyvolat závažný bronchospazmus. Proto by pacienti s astmatem neměli být obvykle léčeni P-blokátory, což zahrnuje i P-blokátory použité ve formě očních kapek při léčbě glaukomu. Avšak za určitých okolností, např. jako profylaxe po infarktu myokardu, nemusí mít užívání P-blokátorů u pacientů s astmatem žádné přijatelné alternativy. V této situaci lze zvážit užívání kardioselektivních P-blokátorů, ale je třeba je podávat opatrně.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Existují pouze omezené údaje o užívání flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu podávaných samostatně nebo společně, ale různými inhalátory nebo o použití fixní kombinace přípravku Flutiform K-haler u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu přípravku (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Flutiform K-haler během těhotenství se nedoporučuje a je třeba ho zvážit pouze v případě, kdy očekávaný prospěch pro matku je větší než jakékoliv možné riziko pro plod. V tomto případě je třeba použít nejnižší účinnou dávku nutnou pro zachování adekvátní kontroly astmatu.

Vzhledem k možnosti nepříznivého ovlivnění děložní kontraktility P-agonistou je třeba používání přípravku Flutiform K-haler pro zvládání astmatu v průběhu porodu omezit pouze na ty pacientky, u nichž prospěch převáží nad riziky.

Kojení

Není známo, zda se flutikason-propionát nebo formoterol-fumarát vylučují do mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojence. Proto je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem Flutiform K-haler na základě zvážení prospěchu z kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici údaje o účincích přípravku Flutiform K-haler na plodnost. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na plodnost po podání jednotlivých léčivých látek v klinicky relevantních dávkách (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Flutiform K-haler nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Flutiform K-haler v průběhu klinického vývoje jsou uvedeny v následující tabulce podle orgánových systémů. Následující frekvenční kategorie tvoří základ pro klasifikaci nežádoucích účinků: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 a < 1/10), méně časté (> 1/1000 a <1/100), vzácné (> 1/10 000 a < 1/1000) , velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Stejně jako u jiných inhalačních přípravků se může vyskytnout paradoxní bronchospazmus s okamžitým zesílením sípotu a dušnosti po podání dávky. Paradoxní bronchospazmus reaguje na rychle působící inhalační bronchodilatátor a má být ihned léčen. Léčbu přípravkem Flutiform K-haler je třeba ihned ukončit, pacienta vyšetřit a v případě potřeby zahájit alternativní léčbu.

Vzhledem k tomu, že přípravek Flutiform K-haler obsahuje flutikason-propionát a formoterol-fumarát, může mít stejný charakter nežádoucích účinků, jaký byl hlášen u těchto látek.

Následující nežádoucí účinky jsou spojovány s flutikason-propionátem a formoterol-fumarátem, ale neprojevily se v průběhu klinického vývoje přípravku Flutiform K-haler:

Flutikason-propionát: Hypersenzitivní reakce včetně kopřivky, svědění, angioedému (hlavně obličejový a orofaryngeální), anafylaktické reakce. Mohou se vyskytnout systémové účinky inhalačních kortikosteroidů, zejména u vysokých dávek předepsaných k dlouhodobému užívání. Tyto účinky mohou zahrnovat Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, adrenální supresi, zpomalení růstu u dětí a dospívajících, pokles minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom, pohmožděniny, kožní atrofii a náchylnost k infekcím. Může být snížena schopnost adaptovat se na stres. Popsané systémové účinky jsou však mnohem méně pravděpodobné u inhalačních kortikosteroidů než u perorálních kortikosteroidů. Dlouhodobá léčba vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést ke klinicky významné supresi funkce nadledvin a akutní adrenální krizi. Podání dodatečných systémových kortikosteroidů může být vyžadováno během období stresu (trauma, operace, infekce).

Formoterol-fumarát: Hypersenzitivní reakce (včetně hypotenze, kopřivky, angioneurotického edému, svědění, exantému), prodloužení QTc intervalu, hypokalémie, nevolnost, myalgie, zvýšení hladiny laktátu v krvi. Léčba P2 agonisty, jako je formoterol, může mít za následek zvýšení hladiny inzulínu, volných mastných kyselin, glycerolu a ketonů v krvi.

U pacientů užívajících jako aktivní složku inhalační dinatrium-chromoglykát byly hlášeny hypersenzitivní reakce. Jelikož přípravek Flutiform K-haler obsahuje jen nízkou koncentraci dinatrium-chromoglykátu jako pomocnou látku, není známo, zda jsou hypersenzitivní reakce závislé na dávce.

V nepravděpodobném případě hypersenzitivní reakce na přípravek Flutiform K-haler má být léčba zahájena v souladu se standardní léčbou jako u jiných hypersenzitivních reakcí, která může zahrnovat použití antihistaminik a jinou léčbu podle potřeby. Může být nutné léčbu přípravkem Flutiform K-haler okamžitě přerušit a podle potřeby zahájit alternativní léčbu astmatu.

Dysfonii a kandidózu lze zmírnit kloktáním nebo vyplachováním úst vodou nebo čištěním zubů po použití přípravku. Symptomatickou kandidózu lze při léčbě přípravkem Flutiform K-haler léčit lokálními antifungicidy.

Pediatrická populace

Možné systémové účinky, které byly hlášeny u jednotlivých složek přípravku Flutiform K-haler, zahrnují Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, adrenální supresi a retardaci růstu u dětí a dospívajících. Děti mohou také zaznamenat úzkost, poruchy spánku a změny v chování, včetně hyperaktivity a podráždění. Studie provedené s touto fixní kombinací dávek fluticason-propionátu a formoterol-fumarátu podávanou inhalárotem, který se stlačí a vdechne, prokázaly podobný profil bezpečnosti a snášenlivosti ve srovnání s monoterapií flutikazonem u dětí ve věku 5–12 let a flutikazonem / salmeterolem u dětí ve věku 4–12 let. Dlouhodobá léčba inhalárotem, který se stlačí a vdechne, u dětí po dobu 6 měsíců neukázala žádné známky zpomalení růstu nebo potlačení nadledvinek. Další farmakodynamická studie provedená u dětí ukázala podobný účinek na rychlost růstu dolních končetin měřenou knemometrií po léčbě inhalárotem, který se stlačí a vdechne, ve srovnání s monoterapií flutikazonem po dobu 2 týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o předávkování přípravkem Flutiform K-haler, avšak údaje o předávkování oběma samostatnými léky jsou uvedeny níže:

Formoterol-fumarát:

Předávkování formoterolem by pravděpodobně vedlo ke zvýšení účinků typických pro P2-agonisty.

Při předávkování formoterolem je třeba lék vysadit a zahájit odpovídající symptomatickou a/nebo podpůrnou terapii. Lze zvážit rozumné použití kardioselektivních blokátorů P-receptorů, ale je třeba mít na paměti, že tyto léky mohou způsobit bronchospazmus. Nejsou k dispozici dostatečné důkazy pro stanovení, zda je v případě předávkování formoterolem prospěšná dialýza. Doporučuje se monitorování srdeční funkce.

Je-li nutno léčbu přípravkem Flutiform K-haler ukončit z důvodu předávkování P-agonistou obsaženým v léku, je třeba zvážit vhodnou náhradní steroidní léčbu. Je třeba sledovat hladinu draslíku v séru, protože může dojít k hypokalémii. V takovém případě je třeba zvážit doplnění draslíku.

Flutikason-propionát:

Akutní předávkování flutikason-propionátem obvykle neznamená klinický problém. Jediným škodlivým účinkem po inhalaci velkého množství léku během krátké doby je potlačení funkce hypotalamo-hypofyzární-adrenální osy (HPA). Jak prokázalo měření plazmatického kortizolu, funkce hypotalamo-hypofyzární adrenální osy se obvykle obnoví za několik dní. Léčba inhalačními kortikosteroidy pro kontrolu astmatu by měla pokračovat v doporučených dávkách.

Byly hlášeny vzácné případy akutní adrenální krize. Obzvláště mohou být ohroženy děti a dospívající do 16 let užívající vysoké dávky flutikason-propionátu: (obvykle > 1000 mikrogra­mů/den). Příznaky mohou být neurčité (nechutenství, bolest břicha, úbytek tělesné hmotnosti, únava, bolest hlavy, nevolnost, zvracení a hypotenze). Typické příznaky adrenální krize jsou snížená úroveň vědomí, hypoglykémie a/nebo křeče.

Po chronickém používání velmi vysokých dávek může dojít k určitému stupni atrofie kůry nadledvin a k supresi osy HPA.Může být nutné sledování adrenální rezervy. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, adrenální supresi, retardaci růstu u dětí a dospívajících, pokles minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik

ATC kód: R03AK11

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Přípravek Flutiform K-haler obsahuje flutikason-propionát a formoterol-fumarát. Mechanismy účinku jsou popsány níže pro jednotlivé složky. Tyto léky představují dvě třídy léčiv (syntetický kortikosteroid a selektivní, dlouhodobě působící agonista P2-adrenergních receptorů) a stejně jako u jiných kombinací inhalovaného kortikosteroidu a dlouhodobě působícího P2-adrenergního agonisty jsou aditivní účinky spatřovány ve snížení exacerbace astmatu.

Flutikason-propionát

Flutikason-propionát je syntetický, trifluorinovaný glukokortikoid se silným protizánětlivým účinkem v plicích při podávání inhalací. Flutikason-propionát snižuje příznaky a exacerbace astmatu s menším množstvím nežádoucích účinků než při systémovém podávání kortikosteroidů.

Formoterol -fumarát

Formoterol-fumarát je dlouhodobě působící selektivní agonista P2-adrenergních receptorů. Inhalovaný formoterol-fumarát působí místně v plicích jako bronchodilatans. Nástup bronchodilatačního účinku je rychlý, během 1–3 minut, a doba trvání účinku je alespoň 12 hodin po podání jedné dávky.

Flutiform K-haler

• V klinických studiích trvajících 12 týdnů u dospělých a dospívajících užívajících inhalátor, který se stlačí a vdechne, přidání formoterolu k flutikason-propionátu zlepšilo symptomy astmatu a funkci plic a snížilo exacerbace astmatu. Terapeutický účinek kombinace flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu byl vyšší než účinek samotného flutikason-propionátu. Dlouhodobá data porovnávající kombinaci flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu s flutikason-propionátem nejsou k dispozici.

Klinické studie trvající 8 týdnů prokázaly, že vliv inhalátoru, který se stlačí a vdechne, na funkci plic byl přinejmenším stejný jako vliv kombinace flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu podávaných v samostatných inhalátorech. Dlouhodobá srovnávací data pro inhalátor, který se stlačí a vdechne, versus flutikason-propionát a formoterol-fumarát nejsou dostupná. Při studiích trvající až 12 měsíců a prováděných na dospělých a dospívajících pacientech nebyly zjištěny žádné známky útlumu léčebných účinků inhalátoru, který se stlačí a vdechne.

Trendy dávka-odpověď u inhalátoru, který se stlačí a vdechne, byly evidentní pro cílové ukazatele na základě příznaků, s rostoucím prospěchem vysoké dávky pro inhalátor, který se stlačí a vdechne, ve srovnání s nízkou dávkou, a to s největší pravděpodobností u pacientů s těžším astmatem.

Byla provedena farmakokinetická / farmakodynamická studie s jednorázovou dávkou pro porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu dodávaného přípravkem Flutiform K-haler a kombinovaným inhalátorem, který se stlačí a vdechne (s a bez nástavce). Farmakokinetické údaje z této studie jsou popsány v bodě 5.2. Farmakodynamická část studie hodnotila účinek formoterol-fumarátu dodávaného inhalátorem aktivovaným dechem na draslík v séru, sérovou glukózu, srdeční frekvenci, systolický krevní tlak a diastolický krevní tlak. U každého z těchto parametrů bylo zjištěno, že formoterol-fumarát dodávaný inhalátorem aktivovaný dechem, má účinky o rozsahu, které nejsou klinicky relevantní a nacházejí se mezi účinky inhalátoru, který se stlačí a vdechne, s použitím nástavce a bez něj.

Pediatrická populace

• V 12-týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 512 dětí ve věku 5 – 12 let randomizováno do skupin s inhalátorem, který se stlačí a vdechne (2 inhalace 50/5 mikrogramů dvakrát denně), flutikason / salmeterol nebo monoterapie flutikazonem. Inhalátor, který se stlačí a vdechne (2 inhalace 50/5 mikrogramů dvakrát denně), prokázal superioritu vůči monoterapii flutikazonem a non-inferioritu vůči flutikason / salmeterol. Zlepšení funkce plic pomocí inhalátoru, který se stlačí a vdechne (2 inhalace 50/5 mikrogramů dvakrát denně), trvale překonaly funkce při monoterapii flutikazonem.

V druhé dvanáctitýdenní pediatrické studii zahrnující šestiměsíční prodlužovací fázi ověření dlouhodobé bezpečnosti bylo 210 dětí ve věku 4–12 let léčeno udržovací dávkou inhalátoru, který se stlačí a vdechne (2 inhalace 50/5 mikrogramů dvakrát denně) nebo kombinací fluticason/sal­meterol. Po dvanácti týdnech základní fáze studie, 208 pacientů zahájilo šestiměsíční prodlužovací fázi. V této šestiměsíční prodlužovací fázi, kterou dokončilo dvě stě pět pacientů léčených inhalátorem, která se stlačí a vdechne, se ukázalo, že byl inhalátor bezpečný a dobře snášen.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Flutikason-propionát:

Absorpce

Po inhalaci dochází k systémové absorpci flutikason-propionátu hlavně plícemi a bylo prokázáno, že je úměrná dávce v dávkovém rozmezí 500 až 2000 mikrogramů. Absorpce je zpočátku rychlá, pak se zpomaluje.

Publikované studie perorálního podání značeného a neznačeného léku prokázaly, že absolutní perorální systémová biologická dostupnost flutikason-propionátu je zanedbatelná (<1%) v důsledku kombinace neúplné absorpce z gastrointes­tinálního traktu a rozsáhlého metabolismu při prvním průchodu játry.

Distribuce

Po intravenózním podání je flutikason-propionát extenzivně distribuován v těle. Počáteční dispoziční fáze flutikason-propionátu je rychlá a konzistentní s jeho vysokou rozpustností v tucích a tkáňovou vazbou. Průměrný distribuční objem je 4,2 l/kg. Flutikason-propionát se váže na proteiny lidské plazmy v průměru 91%. Flutikason-propionát se slabě a reverzibilně váže na erytrocyty a neváže se výrazně na humánní transkortin.

Biotransformace

Celková clearance flutikason-propionátu je vysoká (v průměru 1,093 ml/min), renální clearance představuje méně než 0,02%. Velmi vysoká rychlost clearance ukazuje rozsáhlou jaterní clearance. Jediný cirkulující metabolit zjištěný u člověka je derivát 17P-karboxylové kyseliny z flutikason-propionátu, který se tvoří pomocí cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4). Tento metabolit má nižší afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru cytosolu lidské plíce in vitro než mateřská látka (přibližně 1/2000). Ostatní metabolity zjištěné in vitro pomocí kultivace buněk humánního hepatomu nebyly u člověka zjištěny.

Eliminace

87 – 100% perorální dávky se vyloučí ve stolici, a to až 75% jako mateřská látka, dále také jako neaktivní hlavní metabolit.

Po nitrožilním podání vykazuje flutikason-propionát polyexponenciální kinetiku a má terminální eliminační poločas přibližně 7,8 hodin. Méně než 5% radioaktivně značené dávky se vyloučí močí ve formě metabolitů a zbytek se vylučuje stolicí jako mateřská látka a metabolity.

Formoterol-fumarát:

Údaje o plazmatické farmakokinetice formoterolu byly shromážděny u zdravých dobrovolníků po inhalaci dávek vyšších než doporučených a u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) po inhalaci terapeutických dá­vek.

Absorpce

Po vdechnutí jedné dávky 120 mikrogramů formoterol-fumarátu zdravými dobrovolníky byl formoterol rychle absorbován do plazmy, přičemž dosáhl maximální koncentrace 91,6 pg/ml do pěti minut po inhalaci. U pacientů s CHOPN léčených po dobu 12 týdnů formoterol-fumarátem v dávkách 12 nebo 24 mikrogramů dvakrát denně se plazmatické koncentrace formoterolu pohybovaly mezi 4,0 až 8,9 pg/ml a 8,0 až 17,3 pg/ml za 10 minut, 2 hodiny a 6 hodin po inhalaci.

Studie zkoumající kumulativní vylučování formoterolu a/nebo jeho (RR) a (SS)-enantiomerů močí po inhalaci suchého prášku (12 – 96 mikrogramů) nebo aerosolové formulace (12 – 96 mikrogramů) ukázaly, že se absorpce zvyšovala lineárně s dávkou.

Po dvanácti týdnech podávání 12 mikrogramů nebo 24 mikrogramů formoterolu v prášku dvakrát denně se urinární exkrece nezměněného formoterolu zvýšila o 63 – 73 % u dospělých pacientů s astmatem, o 19 –38 % u dospělých pacientů s CHOPN a o 18 – 84 % u dětí, což svědčí o mírné a spontánně mizející akumulaci formoterolu v plazmě po opakovaném podání.

Distribuce

Vazba formoterolu na plazmatické bílkoviny je 61 – 64 % (34 % primárně na albumin).

V rozmezí koncentrací dosaženém při terapeutických dávkách nedochází k nasycení vazebných míst. Koncentrace formoterolu použité k posouzení vazby na plazmatické bílkoviny byly vyšší než koncentrace dosažené v plazmě po inhalaci jediné dávky 120 mikrogramů.

Biotransformace

Formoterol je vylučován především metabolismem, přičemž hlavní cestou biotransformace je přímá glukuronidace a dále O-demethylace následovaná další glukuronidací. Cesty menšího významu zahrnují sulfátovou konjugaci formoterolu a deformylaci následovanou sulfátovou konjugací. Mnohé izoenzymy katalyzují glukuronidaci (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 a 2B15) a O-demethylaci (CYP 2D6, 2C19, 2C9 a 2A6) formoterolu a v důsledku toho je potenciál pro metabolické lékové interakce nízký. Formoterol neinhibuje izoenzymy cytochromu P450 v terapeuticky relevantních koncentracích. Kinetika formoterolu je podobná po jednorázovém a opakovaném podání, což ukazuje, že nedochází k autoindukci nebo inhibici metabolismu.

Eliminace

U astmatických pacientů a pacientů s CHOPN léčených po dobu 12 týdnů dávkami 12 nebo 24 mikrogramů formoterol-fumarátu dvakrát denně bylo v moči zjištěno přibližně 10 % a 7 % dávky ve formě nezměněného formoterolu. U astmatických dětí bylo po opakovaném podání 12 a 24 mikrogramů zjištěno v moči asi 6 % dávky ve formě nezměněného formoterolu. V moči byly nalezeny (R,R)- a (S,S)-enantiomery v množství 40 % a 60 %, přepočteno na vyloučený nezměněný formoterol, po jednorázové dávce (12 až 120 mikrogramů) podané zdravým dobrovolníkům a po jednorázovém a opakovaném podání pacientům s astmatem.

Po jednorázové perorální dávce ³H-formoterolu bylo 59 – 62 % podané dávky detekováno v moči a 32 –34 % ve stolici. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Po vdechnutí naznačuje kinetika plazmatického formoterolu a míra urinární exkrece u zdravých dobrovolníků bifázickou eliminaci s terminálním eliminačním poločasem (R,R) a (S,S)-enantiomerů 13,9 a 12,3 hodin. K maximální exkreci dochází rychle, během 1,5 hodiny.

Přibližně 6,4 – 8 % dávky se objevilo v moči jako nezměněný formoterol, s (R,R) a (S,S)-enantiomery ve výši 40 % a 60 %.

Flutiform K-haler – (kombinace flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu)

Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou, které zkoumaly farmakokinetiku flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu podávaných přípravkem Flutiform K-haler. První studie porovnávala pulmonární biologickou dostupnost flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu, podáváných buď přípravkem Flutiform K-haler nebo inhalátorem, který se stlačí a vdechne (s a bez nástavce) při použití metody blokování aktivním uhlím, aby se zabránilo absorpci formoterolu z gastrointes­tinálního traktu. Druhá studie porovnávala celkovou systémovou biologickou dostupnost flutikason-propionátu a formoterol-fumarátu podávaného přípravkem Flutiform K-haler s inhalátorem, který se stlačí a vdechne (s a bez nástavce), a zahrnovala fázi farmakodynamického porovnání, pokud nebyla prokázána farmakokinetická ekvivalence pro některou ze složek.

Tyto studie prokázaly, že pulmonární biologická dostupnost a celková systémová expozice flutikazon propionátu při použitím přípravku Flutiform K-haler je mezi hodnotami dosaženými inhalátorem, který se stlačí a vdechne při použití nástavce a bez něj. Pulmonární biologická dostupnost formoterolu s použitím přípravku Flutiform K-haler je větší než dosažená u inhalátoru, který se stlačí a vdechne, a je ekvivalentní dosažené inhalátorem, který se stlačí a vdechne spolu s nástavcem. Celková systémová expozice formoterolu u přípravkem Flutiform K-haler je podobná jako u inhalátoru, který se stlačí a vdechne (i když nebyla potvrzena bioekvivalence), a vyšší než u inhalátoru, který se stlačí a vdechne s použitím nástavce (což vylučuje znatelný orální absorpce formoterolu). Celkově tyto údaje doplněné farmakodynamickými údaji o bezpečnosti (viz bod 5.1) naznačují, že Flutiform K-haler bude mít profil účinnosti a bezpečnosti shodný s profilem pro flutikazon-propionát a formoterol-fumarátem v inhalátoru, který se stlačí a vdechne, při použití nástavce a bez něj.

Farmakokinetická ekvivalence mezi přípravkem Flutiform K-haler a jednotlivými složkami (monokomponentními přípravky) nebyla prokázána. Dlouhodobá srovnávací data pro Flutiform K-haler versus flutikason-propionát a formoterol-fumarát nejsou dostupná (viz bod 5.1)

Absorpce

Flutiform K-haler – flutikason-propionát

Po podání dávky 250 mikrogramů flutikason-propionátu zdravým dobrovolníkům pomocí dvou dávek z inhalátoru Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů, kterým bylo předtím podáno aktivní uhlí, byl flutikason-propionát rychle absorbován do plazmy, průměrná maximální koncentrace flutikasonu v plazmě 25,0 pg/ml byla dosažena přibližně 1,3 hodiny po inhalaci.

Po podání dávky 250 mikrogramů flutikason-propionátu zdravým dobrovolníkům pomocí dvou dávek z inhalátoru Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů, byl flutikason-propionát rychle absorbován do plazmy, průměrná maximální koncentrace flutikasonu v plazmě 17,6 pg/ml byla dosažena přibližně 1,25 hodiny po inhalaci.

Flutiform K-haler – formoterol-fumarát

Po podání dávky 10 mikrogramů formoterol-fumarátu zdravým dobrovolníkům pomocí dvou dávek z inhalátoru Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů, kterým bylo předtím podáno aktivní uhlí, byla průměrná maximální koncentrace formoterolu v plazmě 7,8 pg/ml byla dosažena přibližně 6 minut po inhalaci, představující biologickou dostupnost formoterol-fumarátu z plicní absorpce.

Po podání dávky 10 mikrogramů formoterol-fumarátu zdravým dobrovolníkům pomocí dvou dávek z inhalátoru Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů, byla průměrná maximální koncentrace formoterolu v plazmě 6,0 pg/ml byla dosažena přibližně 10 minut po inhalaci, představující biologickou dostupnost formoterol-fumarátu z plicní a gastrointestinální absorpce.

Distribuce

• V současné době neexistují žádné informace o vazbě flutikason-propionátu nebo formoterol-fumarátu z přípravku Flutiform K-haler na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

• V současné době neexistují žádné údaje o metabolismu flutikason-propionátu nebo formoterol-fumarátu inhalovaných z přípravku Flutiform K-haler.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita pozorovaná ve studiích na zvířatech s formoterol-fumarátem a flutikason-proprionátem v kombinaci nebo samostatně sestávala hlavně z účinků spojených s přehnanou farmakologickou aktivitou. Účinky na kardiovaskulární systém jsou spojené s podáním formoterolu a zahrnují hyperémii, tachykardii, arytmie a myokardiální léze. Po podání kombinace nebyla pozorována zvýšená toxicita ani výskyt neočekávaných nálezů.

Reprodukční studie s flutikason-propionátu a formoterol-fumarátem u potkanů a králíků potvrdily známé embryofetální účinky jeho dvou jednotlivých složek, včetně zpomalení fetálního růstu, neúplné osifikace, embryonální letality, rozštěpu patra, edému a kosterních změn. Tyto účinky byly pozorovány při nižších expozicích než těch, které se očekávají při použití maximální klinické doporučené dávky. Při velmi vysoké systémové expozici formoterolu byla u samců potkanů pozorována poněkud snížená fertilita.

Ve standardních in vitro a in vivo samostatných testech nebyla zjištěna genotoxicita formoterol-fumarátu ani flutikason-proprionátu. Studie karcinogenity u kombinace nebyly provedeny. U flutikason-propionátu nebyl zjištěn karcinogenní potenciál. Po podání formoterolu byl v reprodukčním traktu samic myší a potkanů pozorován mírně zvýšený výskyt benigních nádorů. Tento účinek je chápán jako skupinový účinek u hlodavců po dlouhodobém vystavení vysokým dávkám P2 agonistů a nenaznačuje žádné potenciální riziko karcinogenity u člověka.

Předklinické studie s HFA 227 neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě studií toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

dinatrium-chromoglykát

bezvodý ethanol apafluran HFA 227

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Doba použitelnosti: 3 měsíce po prvním otevření sáčku z folie

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem. Je-li inhalátor vystaven mrazu, musí být pacient poučen nechat inhalátor po dobu 30 minut zahřívat při pokojové teplotě a potom ho znovu připravit k použití (viz bod 4.2).

Nádobka obsahuje kapalinu pod tlakem. Nádobku nevystavujte teplotám nad 50 °C, nepropichujte, nerozbíjejte ani nespalujte, i když se zdá prázdná.

6.5 Druh obalu a obsah balení

120 inhalačních dávek v inhalátoru

Dechem aktivovaný dávkovač (inhalátor) je světle šedý s integrovaným ukazatelem dávek a oranžovým krytem náustku. Suspenze je obsažena v hliníkové tlakové nádobce uzavřená standardním dávkovacím ventilem. Tato nádobka je uzavřena v dechem aktivovaném dávkovači opatřeným krytem náustku (oba z polypropylenu) a integrovaným ukazatelem dávek, který udává počet zbývajících inhalačních vstřiků.

Každá nádobka obsahuje 120 inhalačních vstřiků. Sestavený inhalátor je zabalen do sáčku z hliníkové laminátové folie a vložen do papírové krabičky.

Velikosti balení:

1 inhalátor (120 vstřiků)

Vícečetné balení 3×1 inhalátor (3 × 120 vstřiků)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Detailní instrukce k použití přípravku viz bod 4.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.

Apollogasse 16–18

A-1070 Vídeň

Rakousko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Flutiform K-haler 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce: 14/808/15-C

Flutiform K-haler 125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce: 14/809/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28. 3. 2018

Další informace o léčivu FLUTIFORM K-HALER

Jak se FLUTIFORM K-HALER podává: inhalační podání - suspenze k inhalaci v tlakovém obalu
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Tlakový obal
Velikost balení: 3X120DÁV

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Vídeň
E-mail: office@mundipharma.cz
Telefon: 222 318 221