FLUDARABIN EBEWE - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabin Ebewe 25 mg/ml koncentrát pro injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční nebo infuzní roztok

Čirý, bezbarvý až téměř bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba přípravkem Fludarabin Ebewe v první linii má být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

• Dospělí
• Pacienti s poruchou funkce jater
• Pacienti s poruchou funkce ledvin
• Pediatrická populace
• Starší pacienti

Vzhledem k omezeným údajům o použití fludarabin-fosfátu u starších pacientů (> 75 let) je nutná opatrnost při podávání fludarabin-fosfátu těmto pacientům.

Způsob podání

Přípravek Fludarabine Ebewe má být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s protinádorovou léčbou.

Důrazně se doporučuje podávat přípravek Fludarabin Ebewe pouze intravenózně. Nebyly hlášeny případy, kdy by došlo k závažným lokálním nežádoucím účinkům po paravenózním podání. Nicméně je třeba se vyhnout nechtěnému paravenóznímu podání přípravku Fludarabin Ebewe.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku

• – Porucha funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min

• – Dekompenzovaná hemolytická anémie

• – Kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neurotoxicita

Ve studiích zaměřených na stanovení dávek bylo u pacientů s akutní leukemií podávání vysokých dávek intravenózního fludarabin-fosfátu spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Symptomy se objevily po 21 až 60 dnech po poslední dávce. K tomuto silnému toxickému účinku na centrální nervový systém došlo u 36 % nemocných léčených intravenózně s dávkami přibližně 4× vyššími (96 mg/m²/den po dobu 5 – 7 dnů), než jsou dávky doporučené pro léčbu chronické lymfatické leukémie (CLL). U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost) (viz bod 4.8). Pacienti musí být pečlivě pozorováni z hlediska možných známek neurologických nežádoucích účinků.

Vliv dlouhodobého podávání fludarabin-fosfátu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky, v několika studiích dokonce relativně dlouhou dobu (až 26 léčebných cyklů). Po uvedení na trh byl hlášen výskyt neurotoxicity dříve nebo později než v klinických studiích.

Podávání fludarabin-fosfátu může být spojeno s leukoencefa­lopatií (LE), akutní toxickou leukoencefalopatií (ATL) nebo s reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS).

Tyto účinky se mohou objevit:

• – při podávání doporučených dávek

• pokud je fludarabin-fosfát podáván po léčbě nebo současně s léčbou přípravky, o nichž je známo, že LE, ATL či RPLS zapříčiňují,
• pokud je fludarabin-fosfát podáván pacientům s jinými rizikovými faktory, jako je ozáření v oblasti hlavy nebo celotělová radiační terapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk, reakce štěpu proti hostiteli, porucha funkce ledvin nebo hepatální encefalopatie.

• – při podávání vyšších než doporučených dávek.

Příznaky LE, ATL či RPLS mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy zraku jako je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost, paraparézu/kva­druparézu, svalové spasmy a inkontinenci.

LE, ATL či RPLS mohou být ireverzibilní, život ohrožující nebo fatální.

Při jakémkoli podezření na LE, ATL nebo RPLS je třeba léčbu fludarabinem přerušit. Pacienti mají být monitorováni, vyšetřeni zobrazovacími metodami, především pomocí MRI. Pokud se diagnóza potvrdí, má být léčba fludarabinem ukončena trvale.

Špatný zdravotní stav

Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat fludarabin-fosfát s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zejména pacientů se závažným poškozením funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů s poruchou imunity nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Porucha funkce ledvin

Celková tělesná clearance hlavního plazmatického metabolitu 2-F-ara-A vykazuje korelaci s clearance kreatininu, což ukazuje na důležitost renální exkrece při eliminaci sloučeniny. Pacienti s poruchou funkce ledvin vykazovali zvýšenou celkovou tělesnou expozici (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). Fludarabin-fosfát se pacientům s poruchou funkce ledvin musí podávat s opatrností. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) je nutno dávku snížit až o 50 % a pacienta je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2). Léčba fludarabin-fosfátem je kontraindikována, pokud je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).

Myelosuprese

U pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. V nitrožilní studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba do výskytu nejnižšího počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3 – 25 dnů) a trombocytů 16 dní (rozmezí 2 – 32 dní). Většina pacientů však měla hematologickou poruchu přítomnu již na začátku, buď v důsledku choroby nebo předchozí myelosupresivní léčby. Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reverzibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabin-fosfát je silná protinádorová látka s potenciálně významnými nežádoucími toxickými účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, mají být pečlivě pozorováni z hlediska hematologické i nehematologické toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byl včas zachycen rozvoj anémie, neutropenie a trombocytopenie.

U dospělých pacientů bylo hlášeno několik případů trilineární hypoplázie kostní dřeně nebo aplázie vyvolávající pancytopenii, někdy vedoucí k úmrtí. Délka trvání klinicky signifikantní cytopenie v popsaných případech se pohybovala od 2 měsíců do přibližně 1 roku. Tyto epizody se vyskytly u již léčených i dříve neléčených pacientů.

Stejně jako u jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk.

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabin-fosfátem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. K minimalizaci rizika s transfuzí související reakcí štěpu proti hostiteli, je proto nutné, aby pacienti, u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabin-fosfátem, a kteří potřebují krevní transfuzi, dostali pouze ozářenou krev.

Karcinom kůže

U některých pacientů bylo během nebo po léčbě fludarabin-fosfátem hlášeno zhoršení nebo recidiva již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo vznik karcinomu kůže.

Syndrom nádorového rozpadu

Syndrom nádorového rozpadu byl hlášen u pacientů s CLL s velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabin-fosfátem může nastat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost, případně je možné doporučit těmto pacientům při prvním léčebném cyklu hospitalizaci.

Autoimunitní poruchy

Během léčby nebo po léčbě fludarabin-fosfátem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunní projevy (např. autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenie, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansův syndrom), a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabin-fosfátem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti, kteří jsou léčeni fludarabin-fosfátem, mají být pečlivě monitorováni z hlediska projevů hemolýzy.

Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se léčbu fludarabin-fosfátem přerušit. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortiko­idní léčba.

Starší pacienti

Jelikož ohledně používání fludarabin-fosfátu u starších pacientů (> 75 let) jsou k dispozici omezené údaje, je nutná při podávání fludarabin-fosfátu těmto pacientům opatrnost (viz také bod 4.2).

U pacientů ve věku 65 let a starších je nutno před zahájením léčby změřit clearance kreatininu, viz „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.2.

Těhotenství

Fludarabin se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná). Přípravek má potenciál způsobit poškození plodu (viz bod 4.6 a 5.3). Předepisující lékař smí použít přípravek Fludarabin Ebewe pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod.

Je třeba, aby se ženy, které jsou léčeny přípravkem Fludarabin Ebewe, vyvarovaly otěhotnění.

Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Antikoncepce

Ženy i muži ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepční metodu během léčby a ještě nejméně 6 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6).

Vakcinace

Během léčby a po léčbě fludarabin-fosfátem je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou.

Možnost následné léčby po iniciální léčbě fludarabinem

Přechod z úvodní léčby fludarabin-fosfátem na chlorambucil, u pacientů neodpovídajících na fludarabin-fosfát, se nedoporučuje, protože u většiny pacientů rezistentních na fludarabin-fosfát byla prokázána i rezistence na chlorambucil.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při klinickém hodnocení intravenózní kombinace fludarabin-fosfátu s pentostatinem (deoxykoformycinem) v léčbě refrakterní chronické lymfatické leukemie (CLL) byl pozorován nepřijatelně vysoký výskyt fatální pulmonální toxicity. Proto se nedoporučuje kombinovat fludarabin-fosfát s pentostatinem. Dipyridamol a jiné inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost fludarabin-fosfátu.

Klinické studie a experimenty in vitro prokázaly, že během podávání fludarabin-fosfátu v kombinaci s cytarabinem se v leukemických buňkách zvýšily maximální koncentrace a intracelulární expozice Ara-CTP (aktivní metabolit cytarabinu). Plazmatické koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Jak sexuálně aktivní muži, tak ženy ve fertilním věku musí během léčby a alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Těhotenství

Předklinické údaje získané u potkanů prokázaly přechod fludarabinu a/anebo jeho metabolitů placentou. Výsledky studií embryonální toxicity po intravenózním podávání fludarabinu u potkanů a králíků ukázaly na letální a teratogenní potenciál na plod již při terapeutických dávkách (viz bod 5.3).

O používání fludarabinu u těhotných žen v prvním trimestru existují pouze velmi omezené údaje.

Fludarabin se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná) Fludarabin má potenciál způsobit poškození plodu. Předepisující lékař smí použít fludarabin pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda se fludarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Z předklinických údajů jsou však důkazy, že fludarabin-fosfát anebo jeho metabolity mohou přestupovat z krve matek do mléka.

Vzhledem k potenciálu pro vznik závažných nežádoucích účinků na Fludarabin Ebewe u kojených dětí je Fludarabin Ebewe u kojících matek kontraindikován (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fludarabin-fosfát může snižovat schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože byla pozorována např. únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitovanost a záchvaty křečí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Na základě zkušeností s použitím fludarabinu mezi nejčastější nežádoucí účinky patří myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. Mezi další často hlášené účinky patří zimnice, otok, malátnost, periferní neuropatie, poruchy zraku, anorexie, mukositida, stomatitida a kožní vyrážky.

U pacientů léčených fludarabinem se vyskytly závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (MedDRA). Uváděné četnosti výskytu jsou založeny na údajích z klinických studií bez ohledu na příčinnou souvislost s fludarabinem. Vzácné nežádoucí účinky byly většinou hlášeny po uvedení na trh.

Uveden je nejvhodnější termín MedDRA k popisu určitého nežádoucího účinku. Symptomy či související stavy nejsou uvedeny, ale je též nutné vzít je v úvahu. Terminologie nežádoucích účinků je založena na klasifikaci MedDRA verze 12.0.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti.

Postmarketingové zkušenosti s četností není známo

• Poruchy nervové soustavy o Cerebrální hemoragie
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
• Poruchy ledvin a močových cest

4.9 Předávkování

Podávání vysokých dávek fludarabin-fosfátu bylo spojeno s leukoencefa­lopatií, akutní toxickou leukoencefalopatií či reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS). Příznaky mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy zraku jako je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost, paraparézu/kva­druparézu, svalové spasmy a inkontinenci, ireverzibilní toxicitu centrálního nervového systému, pro kterou je charakteristické pozdní oslepnutí, kóma a smrt.

Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií v důsledku útlumu kostní dřeně.

Specifické antidotum při předávkování fludarabin-fosfátem není známo. Léčba spočívá ve vysazení přípravku a v podpůrné terapii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika

ATC kód: L01BB05

Mechanismus účinku

Fludarabin Ebewe obsahuje fludarabin-fosfát (2F-Ara-AMP), ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirové látky vidarabinu (Ara-A, 9-P-D-arabinofurano­syladenin), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidre­duktázu, DNA polymerázu a/5 a a, DNA primázu a DNA ligázu, a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vlivy na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívají k inhibici buněčného růstu, dominantním faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává apoptózu s rozsáhlou fragmentací DNA.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinické studii fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií bylo 195 pacientů léčeno fludarabinem a 199 pacientů chlorambucilem (40 mg/m² každé 4 týdny).

Byla zaznamenána statisticky významně vyšší celková četnost remisí (61,1 % versus 37,6 %) a četnost kompletních odpovědí (19 % versus 3,4 %) po léčbě fludarabin-fosfátem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem. Doba trvání remise (19 měsíců versus 12,2 měsíců) a doba do progrese choroby (17 versus 13,2 měsíců) byla statisticky významně delší u léčby fludarabinem ve srovnání s chlorambucilem. Medián přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabin-fosfátem a 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem, nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Výskyt toxických účinků byl srovnatelný (89,7 % u fludarabin-fosfátu a 89,9 % u chlorambucilu). Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Výskyt nauzey, zvracení a průjmu byl významně nižší u pacientů s fludarabin-fosfátem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489) než u pacientů léčených chlorambucilem.

Také jaterní toxicita byla zaznamenána u významně nižšího počtu (p = 0,0487) pacientů ve skupině léčené fludarabin-fosfátem než ve skupině léčené chlorambucilem.

Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na fludarabin-fosfát, mají naději, že budou na monoterapii fludarabin-fosfátem znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabin-fosfátem s kombinací cyklofosfamid, adriamycin a prednisolon (CAP) u 208 pacientů s CLL (ve stádiu Binet B nebo C) přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabin-fosfátem ve srovnání s CAP (45 % oproti 26 % a 13 % oproti 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u léčby fludarabin-fosfátem i CAP. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin-fosfát) oproti 4 (CAP).

Zpětné analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin-fosfát a CAP ve prospěch CAP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči

Farmakokinetické vlastnosti fludarabin-fosfátu byly studovány po intravenózním podání rychlé bolusové injekce a po rychlé a krátkodobé infuzi fludarabin-fosfátu (2F-ara-AMP) u pacientů s maligním onemocněním.

Distribuce a biotransformace

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo, které se rychle a kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m² tělesného povrchu onkologickým pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plazmě 3,5–3,7 |aM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 – 4,8 p.M na konci infuze. Během 5-denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A po několika léčebných cyklech lze vyloučit. Post-maximální hladiny klesají ve třech fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1–2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoezu způsobem závislým na dávce.

Eliminace

2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40–60 % intravenózně podané dávky. Studie s vyvažováním přídavnou hmotností s ³H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. Jelikož u jedinců s poruchou funkce ledvin je snížena celková tělesná clearance, je nutno snížit u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Fludarabin-trifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány přibližně za 4 hodiny po aplikaci a vykazovaly značné rozdíly s mediánem nejvyšší koncentrace přibližně 20 |1M. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových buňkách. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (produkt koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk vykazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

Nebyla nalezena jednoznačná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u onkologických pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní toxicity a studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že primárními cílovými orgány pro toxické účinky jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské pohlavní orgány. Ve vysokých dávkách byla pozorována neurotoxicita.

Fludarabin-fosfát byl teratogenní u zvířat a vyvolával malformace skeletu a externí deformity v dávkách podobných či nižších než terapeutické dávky.

Studie genotoxicity prokázaly, že fludarabin-fosfát byl negativní v testech mutace genů a testu dominantní letality u samců myší, ale vyvolával klastogenní účinky v testu neaktivovaných chromozomálních aberací na buňkách vaječníků čínského křečka a v in vivo mikronukleárním testu u myší.

Vzhledem k mechanismu účinku a výsledků testů mutagenity se však u fludarabin-fosfátu předpokládá tumorigenní potenciál.

Studie karcinogenity nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosfo­rečnanu sodného

Hydroxid sodný

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Léčivý přípravek se nesmí míchat s dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Přípravek v původním obalu před otevřením

3 roky

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána nejméně na dobu 28 dní při uchovávání v chladničce (2 – 8 °C), je-li chráněn před světlem, a při pokojové teplotě (20 – 25 °C) s ochranou před světlem i bez ní.

Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Původní obal před otevřením

Uchovávejte v chladničce (2 – 8 °C).

Uchovávání po naředění – viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I) s chlorobutylovou pryžovou zátkou pokrytou šedivým fluoropolymerem a s ochranným plastovým krytem (ONCO-SAFE) nebo bez něho.

Velikosti balení: 1 × 2ml, 5 × 2ml, 10 × 2ml injekční lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Ředění

Potřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky.

Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podat infuzí během asi 30 minut.

Kontrola před použitím

Použít se smí pouze čiré a bezbarvé roztoky prosté jakýchkoliv částic. Pokud má přípravek porušený vnitřní obal, nesmí se použít.

Zacházení s přípravkem a jeho likvidace

S fludarabin-fosfátem nesmějí pracovat těhotné ženy. Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem je nutné dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látkami. Veškerý potřísněný nebo nespotřebovaný materiál musí být spálen.

Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabin-fosfátem je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu roztoku s pokožkou nebo sliznicemi, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach am Attersee

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/441/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 9. 2008

Datum prodloužení registrace: 22. 12. 2017

Další informace o léčivu FLUDARABIN EBEWE

Jak se FLUDARABIN EBEWE podává: intravenózní podání - koncentrát pro injekční/infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 10X2ML II

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG, Unterach
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611